제 7 주차: 16장 계속
16.3 글루코스는 비탄수화물 전구체들로부터 합성될수있다
*비탄수화물 전구체들 (젖산, 아미노산들, 글리세롤 등)로부터 glucose가 생합성되는 과정을
‘포도당 신생합성 (gluconeogenesis)’ 과정이라 한다. 이들 화합물들은 적절한 변환반응을 통해 서 해당과정 중간물질들의 하나로 변하여 해당과정을 거꾸로 올라가서 결국 포도당까지 이르게 된다. 즉 젖산은 젖산 탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LDH)에 의해 pyruvate로 변한후에, 글리세롤은 글리세롤 키나아제와 글리세롤 인산 탈수소효소에 의한 연속반응으로 DHAP로 변 한후 TPI 반응으로 GAP로 변한후에, 그리고 단백질 가수분해에서 유래한 일부 아미노산들은 피 루브산 이나 옥살아세트산등으로 변한후에 포도당 신생과정에 투입된다. 그러나 지질은 포도당 으로 변환할수없다 (acetyl CoA→pyruvate의 변환이 안되는 것이 주원인)
*간과 신장에서 포도당 신생합성과정이 일어남으로써 뇌와 근육, 적혈구 세포등은 혈액에서 충분한 포도당을 공급받아 연료로 사용할수있다
●포도당 신생합성과정은 해당의 완전한 역과정은 아니다
*나머지 반응들은 해당의 동일한 효소들에 의한 역반응들로 이루어져있지만 큰 자유에너지의 감소와 함께 진행되는 3곳의 해당과정에서는 역반응들이 열역학적으로 불가하기 때문에 (큰 양 수의 ΔGo’) 해당의 역반응들이 아닌 (다른효소들에 의해 매개되는) 다른 반응들로 이루어진다:
1. Pyruvate →PEP로의 전환은 다음의 두 반응들로 이루어짐:
Pyruvate + CO2 + ATP + H2O→oxaloacetate(OAA) + ADP + Pi + 2 H+ (by pyruvate carboxylase)
OAA + GTP → PEP + GDP + CO2 (by PEP carboxykinase)
2. F-1,6-BP + H2O → F-6-P + Pi (by fructose-1,6-bisphosphatase, F-1,6-BPase, FBPase)
3. G-6-P + H2O → Glucose + Pi (by glucose-6-phosphatase, G-6-Pase)
●피루브산을 PEP으로 전환하는 반응은 옥살아세트산 (OAA)의 형성으로 시작된다
*두개의 연속된 반응으로 pyruvate→PEP가 되는데 이때 첫번째 반응을 촉매하는 pyruvate carboxylase는 다른 carboxylase와 마찬가지로 biotin을 조효소로 사용한다. ATP에 의해 활성화 된 CO2 는 (효소의 lysine잔기에 공유결합적으로 연결된) 조효소 biotin에 carboxyl group으로 붙게되고 이 활성화된 carboxyl group (CO2)이 pyruvate에 이동하여 OAA가 생성된다. 이 반응 은 acetyl CoA에 의해 allosterically activation된다.
●OAA는 왕복수송장치를 통해서 세포질안으로 들어가서 PEP로 전환된다
*Pyruvate carboxylase는 미토콘드리아에 있기 때문에 OAA는 미토콘드리아에 생성되지만 다 음 반응들이 모두 세포질에서 일어나기 때문에 OAA는 malate (말산)로 변한후 미토콘드리아막 에 존재하는 수송체를 통하여 세포질로 나온후 다시 역반응으로 OAA가 된다. 그후 PEP carboxykinase의 작용으로 탈탄산이 되면서 PEP로 변환된다. 결국 CO2는 첫번째 반응에서 ATP 를 소모하면서 붙었다가 두번째 반응에서 떨어져나가면서 두번째 반응을 열역학적으로 호의적 으로 만든다. 대사에서는 이처럼 carboxylation 반응때 에너지를 투입해 활성화된 carboxylated compound를 만들고 뒤이어 decarboxylation 반응을 통해서 뒷반응을 열역학적으로 호의적인 반응으로 만드는경우가 종종있다 (지방산 생합성 등)
●F-1,6-BP을 F-6-P과 무기인산으로 전환하는 반응은 비가역적인 단계이다
*해당에서 이 단계가 중요 조절포인트였던 것 과 같이 포도당 신생합성과정에서도 이 단계 는 가장 중요한 조절단계이다. 조절자들이 양쪽 경로들을 완전히 반대로 조절함으로써 두 경로 가 모두 동시에 활성화되는 것을 막고있다.
●Free glucose의 생성단계는 중요한 조절점이다
*주요 조직중 간과 신장만이 포도당신생합성을 할 수 있는 것은 마지막 반응을 촉매하여 유 리 포도당을 생성시키는 반응을 촉매하는 G-6-Pase (G6P 가수분해효소)가 뇌나 근육조직에는 없기때문이다
●피루브산으로부터 글루코스를 합성하는데 여섯개의 높은 인산기이동 포텐셜 (high phophoryl- transfer potential)들이 사용된다
*글루코스 신생합성 과정의 알짜반응 (화학양론)은:
2 pyruvate + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 6 H2O→glucose + 4ADP + 2GDP + 6 Pi + 2 NAD+ + 2 H+ (ΔGo’ = -11 kcal mol-1)
만약 포도당 신생합성과정이 몽땅 해당의 역반응들로 이루어진다면:
2pyruvate + 2ATP + 2NADH + 2H2O + 2H→glucose + 2ADP + 2Pi + 2NAD (ΔGo’=+20 kcal mol-
1)
즉, 해당과정의 단순한 거꾸로는 열역학적으로 비호의적인 과정이므로 6개의 고에너지 인산화합 물을 사용하는 몇 개의 다른 반응들을 섞어 사용함으로써 전체과정이 호의적으로 됨
16.4 글루코스 신생합성과 해당은 서로 상반되게 조절된다
●세포의 에너지부하 (에너지상태)가 해당과 신생합성중 어느것이 더 활발할지를 결정한다
*에너지상태에 따른 두 과정간의 조절은 주로 F-6-P ↔ F-1,6-BP와 PEP ↔ pyruvate 사이를 촉매하는 효소들의 조절이다. 세포의 에너지 상태가 높을때는 높은 농도로 존재하는 ATP와 시트 르산 (citrate)이 해당의 PFK를 억제하여 해당을 억압하고 에너지상태가 낮을때는 F-2,6-BP와 AMP 가 이 효소를 촉진하여 해당과정이 활성화된다. 반면에 이들 allosteric regulator들은 동일장소의 신생합성 방향을 책임지고있는 효소인 F-1,6-BPase (FBPase, F1,6BP 가수분해효소)에 대해서는 정 반대로 작용함으로서 한쪽 경로가 활성일때는 반대편 경로가 막히도록, 즉 두 경로가 동시에 활 성화되거나 억압되지 않게 조절한다. 한마디로 해당은 세포의 에너지상태가 낮고 생합성 전구체 들이 부족할때, 그리고 포도당 신생합성은 에너지상태가 높고 전구체들이 풍부할 때 활성화된다
●간에서 해당과 포도당 신생합성 사이의 균형은 혈당농도에 민감하다
*간에서 두 과정의 조절은 간세포내에서의 에너지상태뿐아니라 혈당의 농도에 의하여도 민감 하게 조절되는데 이는 간의 주요 기능중 하나가 혈당농도를 일정수준으로 유지하는것이기 때문이 다. 혈당이 낮아지면 췌장의 α 세포에서 글루카곤 (glucagon)이 분비되어 간세포막의 수용체에 결합→간세포내에 2차전령 cAMP 생성→protein kinase A (PKA) 활성화→bifunctional enzyme인 PFK2/FBPase2를 인산화→FBPase2 활성화→F2,6BP를 F6P로 가수분해→F2,6BP 농도 저하→PFK 활 성저하 및 FBPase 활성화→간에서의 해당과정은 억압되는 반면 포도당 신생합성의 활성화로 아껴 둔 포도당과 신생합성된 포도당을 함께 혈액으로 내보내 혈당을 높임.
*식사후 혈당이 높을때는 췌장의 β 세포에서 분비되는 insulin에 의한 신호전달의 결과 정반 대의 결과, 즉 간에서의 해당이 촉진되고 여기서 생성된 피루브산은 acetyl CoA로 변하여 지방산 생합성, 즉 지질 (중성지방) 생합성이 촉진되어 에너지를 저장한다
*Insulin과 glucagon은 효소들의 활성도조절 뿐만 아니라 이들 효소들의 유전자 발현 (전사속 도)도 변화시켜 이들 효소단백질들의 양의 조절에도 관여하는데 그 근거는 이들 유전자들이 이들 호르몬들에 감응하는 조절부위 ((regulatory sequence, 예를들면 insulin-response element (IRE) 등))를 지니고있기 때문이다
●기질회로들 (substrate cycles)은 대사신호들을 증폭하며 열을 발생한다
*다른 효소들에 의해 매개되는 서로 반대되는 두반응이 알짜 변환은 없으면서 ATP가수분해로 인하여 에너지만 낭비하게되는 것을 substrate cycle 또는 futile cycle (무익한 회로)라 한다. 예 를들면 해당반응인 F-6-P → F-1,6-BP 와 그 반대 경로의 F-1,6-BP → F-6-P의 두반응이 동시에 활발하게 일어나는 경우가 여기에 해당된다. 앞에서 본것처럼 여러 조절인자들에 의한 상반된 조절로 대부분의 세포에서는 두 반응이 동시에 활성화되지 않으나 악성 고체온증의 환자들과 일부세포에서는 substrate cycling이 일어난다는 것이 동위원소 표지 실험의 결과 밝혀졌다. 에 너지만 낭비하는 무익한 회로로 여겨지던 substrate cycling도 1. 대사신호의 증폭과 2. ATP
가수분해의 결과 열을 발생하여 호박벌들의 날개비행에 유익
●수축하는 근육에 의해서 생성되는 젖산과 알라닌은 다른 기관들에서 사용된다
*골격근육들의 운동 (수축)시 생성되는 젖산은 혈액을 통해 간으로 이송되어 간에서 젖산 탈 수소효소 (LDH)에 의해 pyruvate로 변한후 포도당 신생합성 경로에 투입되어 포도당으로 변하 여 다시 혈액으로 들어간후 다시 근육으로 들어가 근육운동에 사용된다. 이 경로를 Cori cycle이 라한다. LDH도 조직에 따라서 각각 다른 isozyme 형태로 존재한다
*근육의 단백질들도 필요시 땔감으로 이용되는데 이때 proteases들이 단백질을 가수분해하 면 아미노산들이 생성되고 이들은 아미노기 전이반응등을 통해서 탈아미노화된후 탄소골격만을 가진 분자들은 acetyl CoA나 다른 TCA cycle 중간회로물질들로 변하여 TCA cycle로 들어간다.
그런데 이때 아미노기들은 많은 경우 pyruvate에 결합하여 alanine이 생성되기 때문에 이런 경 우 근육에는 많은양의 alanine이 생기는데 이것이 혈액으로 나가면 간이 받아서 역반응으로 pyruvate가 생기고 간은 이 피루브산을 포도당 신생합성 과정에 투입하여 포도당을 합성하며 과잉의 아미노기는 urea cycle을 통하여 배출한다
