성조숙증 환자에서 생식샘자극호르몬 방출 호르몬 검사에 대한 고찰

성조숙증 환자에서 생식샘자극호르몬 방출 호르몬 검사에 대한 고찰

국민건강보험 일산병원 소아청소년과

윤봉식, 김기혁

Gonadotropin-Releasing Hormone Stimulation Test in Patients with Precocious Puberty

Bong Sic Yun, Kee Hyuck Kim

Department of Pediatrics, National Health Insurance Service Ilsan Hospital, Goyang, Korea

Background: Gonadotropin releasing hormone (GnRH) stimulation test is widely used as a test to distinguish between central precocious puberty and precocious pseudopuberty. However, there is inconvenience to patients due to long examination time and repeated blood sampling. Recent studies have shown that only one to two times of blood hormone test can distinguish these pubertal conditions.

Methods: We retrospectively reviewed the medical records of patients who had GnRH stimulation test at NHIS Ilsan Hospital bet- ween Jan. 2008 and Dec. 2013.

Results: During the study period, total 69 girls were tested for the evaluation of precocious puberty. 65 patients were acceptable for diagnostic criteria for central precocious puberty (CPP Group), and 4 patients had premature thelarche but did not meet the precocious puberty diagnostic criteria (PT Group). Although not statistically significant, peak luteinizing hormone (LH) was higher in the CPP group (12.81±10.53 vs. 3.68±0.37, p<0.09). In the CPP group, 54 (83.1%) and 9 (13.8%) of the 65 patients reached the peak LH level at 30 and 60 minutes after GnRH administration respectively, accounting for 96.9% of the all CPP patients. In addition, peak LH 5 IU/L or more, which is a diagnostic criterion for CPP, was satisfactory in all patients in the CPP group at 30 minutes.

Conclusion: Measuring LH from 30 minutes to 60 minutes is useful for the diagnosis of central precocious puberty.

Key Words: Gonadotropin-Releasing hormone, Precocious puberty, luteinizing hormone (LH)

책임저자 : 김기혁

10444 경기도 고양시 일산동구 일산로 100 국민건강보험 일산병원 소아청소년과 전화 : (031)900-0520, 팩스 : (031)900-0343 E-mail : [email protected]

*본 연구는 국민건강보험 일산병원의 연구비 지원으로 이루어 졌음 (NHIMC 2013CR042).

서 론

성조숙증이란 사춘기 이차 성징의 출현이 여아에서 8세 이전, 남아에서는 9세 이전에 나타나는 경우로 여아에서 훨씬 흔하다. 시상하부-뇌하수체-성선 축이 빨리 성숙되어 오는 경 우를 진성(또는 생식샘 자극 호르몬 의존성) 성조숙증, 그렇 지 않은 경우를 가성(또는 생식샘 자극 호르몬 비의존성) 성조

숙증이라고 한다.^1,2

성조숙증이 의심되는 경우 병력청취와 진찰, 골연령 검사 및 성호르몬 검사를 시행한다. 성호르몬의 측정은 생식샘자 극호르몬인 황체화호르몬(luteinizing hormone, LH)과 여포 자극호르몬(follicle-stimulating hormone, FSH), 에스트라디 올 또는 테스토스테론을 측정한다. LH와 FSH는 하루에도 혈중 농도의 변화가 크고 에스트라디올은 측정값의 변이가 심하여 이들의 기저 농도 측정만으로는 성조숙증의 진단이 어렵다. 또한 진성과 가성 성조숙증의 감별이 필요한데, 진성 성조숙증 환자에서는 정상적인 사춘기에서와 같이 시상하부- 뇌하수체-성선 축의 활성화가 시작되어 인공적 LH-releasing hormone (LHRH)을 주사하게 되면 혈중 LH, FSH 농도의 증 가가 나타나게 되는데, 이를 이용한 생식샘자극호르몬 방출 호르몬(gonadotropin releasing hormone, GnRH) 자극검사가

Table 1. Clinical and laboratory data in girls with CPP and PT groups

CPP (n=65) PT (n=4) p-value

Age (year) basal LH (IU/L) basal FSH (IU/L) basal LH/FSH ratio peak LH (IU/L) peak FSH (IU/L) peak LH/FSH ratio

8.35±0.72 1.65±2.07 3.59±1.87 0.42±0.52 12.81±10.53

16.98±7.37 0.79±0.56

8.71±1.83 0.27±0.24 1.77±1.13 1.57±3.02 3.68±0.37 16.28±9.27 0.39±0.41

0.384 0.189 0.058 0.008 0.09 0.856 0.186 LH, luteinizing hormone; FSH, follicle stimulating hormone; CPP, central precocious puberty; PT, premature thelarche 시상하부-뇌하수체-성선 축 활성의 평가와 사춘기 질환의 진

단에 널리 이용되고 있다.³

일반적으로 LH과 FSH의 혈중 농도는 GnRH를 주입한 후 5회 이상의 채혈을 통해 최고 반응 농도를 검사하게 된다.

채혈의 횟수가 많을수록 검사의 신뢰도는 높아지지만, 두 시 간 이상의 긴 검사 시간과 여러 번의 혈액검사로 인해 환자 및 보호자들의 불편감 또한 증가한다. 최근 GnRH를 투여한 후 1-2회 검사 한 LH 농도만으로도 사춘기 유무를 판별할 수 있다는 연구 보고들이 있었지만,^4-8 검사의 진단 신뢰도 및 장단점에 대해서는 아직까지는 더 많은 연구와 검토가 필 요하다.⁹

따라서 본 연구에서는 성조숙증으로 진단받은 환아들에서 GnRH 자극 검사의 결과를 후향적으로 분석하여, 진성 성조 숙증 검사를 더 쉽고 빠르게 시행할 수 있을지 알아보고, 성호 르몬 기저치의 진단 유용성에 대해 알아보고자 한다.

대상 및 방법

2008년 1월부터 2013년 12월까지 일산병원 소아청소년과 에 8세 전 발생한 유방발달을 주소로 내원하여 병력 청취와 진찰, 골연령 검사 및 기저 성호르몬 검사에서 성조숙증이 의심되어 GnRH 자극 검사를 시행한 여아들을 대상으로 하였 다. 진성 성조숙증의 기준은 8세이전의 이차 성징의 출현, 골연령의 증가, GnRH 자극검사에서 LH의 반응이 5 IU/L 이 상인 경우를 대상으로 하였다.^1-3,9

2. 방법

의무 기록을 후향적으로 분석하여 환아들의 임상 자료를 조사하였으며, 골연령은 Greulich-Pyle법을 이용하여 측정하 였다.

GnRH 자극검사는 LHRH (100 μg)을 정주하고, 기저치와 30분 간격으로 120분까지 연속적으로 LH와 FSH를 측정하 였다. LH와 FSH는 immunoradiometric assay를 이용하여 측 정하였다.³

3. 통계 분석

검사와 측정 결과는 평균±표준편차로 나타내었으며, 통계 분석은 SPSS version 18.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois, USA)을 이용하여 그룹간의 비교는 Student's t-test와 Mann-Whitney U-test를, 상관관계의 분석에는 Spearman's correlation을 사용 하였다. p값이 0.05 미만인 경우에 통계학적 의미를 두었다.

결 과

연구 대상 기간 중 69명의 여아에서 GnRH 자극 검사를 시행하였다. 이중 65명이 진성성조숙증의 진단 기준에 합당 하였으며, 4명은 조기 유방 발육은 있었으나 진성 성조숙증의 진단기준에는 합당하지 않았다. 이들을 진성 성조숙증군(CPP group)과 조기 유방발육군(PT group)으로 분류하였다.

LH 기저치는 두군 간의 차이가 없었으며, GnRH 자극검사 결과 LH 최고치는 진성 성조숙증군에서 12.81±10.53 IU/L 로 조기 유방발육군(3.68±0.37 IU/L)에 비하여 높았으나, 조 기 유방발육군의 수가 상대적으로 적어 통계적 차이는 없었 다(Table 1, Fig. 1B). 최고 LH/FSH 비는 두 군간에 차이가 없었다(Table 1).

진성 성조숙증 환자 65명에서 GnRH 자극 후 30, 60, 90, 120분에 LH가 최고치에 도달한 환아는 각각 54명(83.1%), 9명(13.8%), 1명(1.5%), 1명(1.5%)이며, 진성 성조숙증의 진 단기준인 LH 5.0 IU/L를 만족한 것은 30분에 이미 100%에 도달하였다(Fig. 2).

진성 성조숙증군과 조기 유방발육군 모두에서 GnRH 자극

Fig. 1. There was no statistically significant difference between the groups in basal LH (A; 1.65±2.07 IU/L vs. 0.27±0.24 IU/L, p=0.189). Although not statistically significant, the peak LH concentration after LHRH administration was higher in the CPP Group (B; 12.81±10.53 IU/L vs. 3.68±0.37 IU/L, p=0.09). Box-plots show the median, interquartile range, outliers, and extreme cases.

Fig. 2. Comparison of LH and FSH level changes over time in CPP and PT groups after GnRH stimulation test. There was statistically significant difference between groups in the change of LH concentration by time (A; p<0.01), but there was no difference in FSH (B).

Data are presented as median and 95% CI.

후 LH와 FSH 치가 증가하였다. LH의 증가는 진성 성조숙증 군에서 훨씬 급격히 일어나며, FSH는 양 군에서 비슷하게 증가하는 양상을 보였다(Fig. 2, p<0.05).

진성성조숙증 환자들에서 LH 최고치와 LH, FSH, LH/FSH 비 등의 기저치와 비교해 보았을 때 LH 기저치만 유의한 상관 관계를 보였다(Fig. 3).

LH 기저치를 이용하여 성조숙증을 예측하기 위하여 ROC curve를 작성하였으나, 진성 성조숙증군에 비하여 조기 유방 발달군의 숫자가 적어서 의미 있는 cut off value를 구하지는 못하였다(Fig. 4, p=0.143).

고 찰

여아에서 만 8세 이전에 유방발육이 나타나거나, 남아에서 만 9세 이전에 고환의 크기가 증가하는 것을 성조숙이라고 하며, 일반적으로 조기 사춘기는 사춘기가 여자에서 8.0-9.9 세, 남자에서 9.0-10.9세 사이에 시작되는 것을 말한다.^3-6,9,10 성조숙증은 시상하부-뇌하수체-성선 축이 일찍 활성화되면 서 생기는 진성 성조숙증과 활성화없이 2차 성징을 보이는 가성 성조숙증으로 구분한다.

Fig. 3. Correlation between the basal LH and the peak LH levels.

Although statistically significant (p=0.038), there was a low corre- lation with Spearman rho 0.251.

Fig. 4. The ROC curve of basal LH levels in the diagnosis of CPP.

There was no statistical significance because the number of PT groups was small (p=0.143).

환자를 평가하는 첫 단계는 정상 소아에서 단순히 2차 성 징처럼 나타났다가 소실되거나 빠른 변화가 없는 양성(Benign) 인 경우와 실제로 진행하는 심각한 성조숙증을 구분하는 것 이다. 2차 성징이 언제 나타났고, 얼마나 빠르게 진행하는지 알아보고 출생 전후에 문제가 있었는지, 성선스테로이드 노 출 유무, 가족력, 연간 성장속도 등의 병력을 청취하고 키와 체중을 측정하여 Tanner stage로 평가한다. 이후 이른 아침에 혈중 FSH, LH, 에스트라디올, 테스토스테론 농도를 검사사 고 성선종양 등이 의심되면 인간 융모성 생식선 자극호르몬 (human chorionic gonadotropin, hCG), 알파태아단백질(alpha- fetoprotein, αFP) 등도 측정해야 한다. 또한, 골연령을 측정 (Tanner-Whitehouse 3 방법이나 Gleurich-Pyle 방법)하여 실

제 역 연령과 비교한다. 일반적으로 진성 성조숙증 여아에서 기저 에스트라디올 농도는 10 pg/mL 이상이며, 기저 LH 농도 는 0.6 mIU/mL(평균 1.6 mIU/mL) 이상이다.¹¹

진성 성조숙증의 확진을 위해서는 GnRH 자극 검사가 필 요하다. GnRH를 투여한 후 시간 별 LH 농도를 검사하여 기저 LH 농도에 비해 2-3배 증가하거나, 최고 LH 농도가 남아에서 9.6 mIU/mL, 여아에서 6.9 mIU/mL 이상이면 진성 성조숙증으로 확진한다.^12,13 현재 우리나라 의료보험에서는 GnRH 자극검사에서 최대 LH 농도가 5.0 IU/L 이상인 경우에 만 성조숙증으로 인정하고 있다.

특히 6세 이전에 이차 성징을 보인 중추성 성조숙증으로 진단된 남아나 여아는 뇌하수체 종양 등을 감별하기 위해 반 드시 뇌 자기공명영상촬영을 추가적으로 진행하여야 한다.¹⁴ 시상하부의 억제가 풀렸더라도 시상하부-뇌하수체-성선 축 이 활성화된 것을 확인하여야 한다. 보통 골연령과, 연간 키 성장 속도를 검사하고, 여아는 유방 발달 상태로 남아는 고환 크기의 증가를 평가지표로 이용한다.

선별 진단검사로 여아는 에스트라디올이, 남아는 테스토 스테론이 이용되기도 하지만, 에스트라디올 검사는 측정값의 변이가 커서 사춘기 유무를 판단하기에는 민감도가 낮다. 테 스토스테론 검사는 이 보다 이용가치가 높다. 최근 3세대 화 학발광면역 측정(Chemiluminescent Immunoassay) 검사에서 기저 LH 농도가 0.3-0.4 IU/L 이상이면 사춘기 가능성이 높지

만,^15,16 농도가 매우 높지 않으면 GnRH 자극검사로 확진 하

는 것이 바람직하다.⁹ 기저 LH가 0.2 IU/L 이상인 경우 시상하 부-뇌하수체-성선축의 성숙을 의심할 수 있지만,¹⁶ Tanner stage II 이상을 보이는 소녀의 53.8%에서 이 보다 낮은 범위를 보이 므로 정확한 진단을 위하여 GnRH 자극검사가 필요하다.¹⁷

현재 시행되는 GnRH 자극검사 방법은 GnRH를 투여한 후 30분 마다 5번 이상의 채혈을 하고 있어 환자 및 보호자에 게도 상당한 시간적, 경제적 부담을 주고 있다. 본 연구에서 진성 성조숙증 환자 65명에서 GnRH 자극 후 30, 60, 90, 120분에 LH가 최고치에 도달한 환아는 각각 54명(83.1%), 9명(13.8%), 1명(1.5%), 1명(1.5%)이어서, 약 97%의 여아들 에서 이미 30분과 60분의 측정에서 최고 LH 반응이 나타나고 있었으며, 진성 성조숙증의 진단기준인 LH 5.0 IU/L 이상을 만족한 것은 30분에 이미 모든 환아에서 100%에 도달하였다.

이 결과로 보아 30분과 60분에 측정한 LH 결과만으로 진성 성조숙증 진단에 충분할 것으로 생각된다.

이전의 연구들에서도 GnRH 검사에서 30분에서 60분 사 이에 LH를 측정하는 것으로도 진성 성조숙증의 진단에 충분 하다는 보고들이 있었다.4,7,8,17-19

결론적으로 성조숙증을 확진하기 위해 시행하는 GnRH 자 극 검사 시 현재 GnRH 투여 후 30분 간격으로 120분까지 4회 혈액을 채취하여 혈중 LH를 측정한다. 본 연구의 결과에서 진성 성조숙증 환자에서 GnRH 자극 후 30분과 60분에 LH가 최고치에 도달한 환아가 96.9%이며, 진성 성조숙증의 진단기 준인 LH 5.0 IU/L 이상을 만족한 것은 30분에 이미 100%

이므로 GnRH 자극 검사 시 혈액 채취를 30분과 60분 2회만 시행하여도 진단에 유용할 것으로 사료된다.

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