약학회지 제42권 제 4 호 364니 69(1998^
Y a k h a k H oeji Vol. 42. No. 4
3-[(4-카 르 복 시-3-허 드 록 시 이 소 티 아 즐-5-일)티 오 메 털]
세 파 로 스 포 린 유 도 체 들 의 함성 및 항균 력
이 영 행* • 박 규 종 • 김 하 정* • 최 원 식*
원 광 대 학 교 자 연 과 학 대 학 화 학 과 , • 순 천 향 대 학 교 자 연 과 학 대 학 생 명 과 학 부
(Received March 20. 1998)
S y n t h e s i s a n d A n t i b a c t e r i a l A c t i v i t i e s o f 3 - [ ( 4 - C a r b o x y - 3 - h y d r o x y i s o t h i a z o l - 5 - y l ) t h i o m e t h y l )
c e p h a l o s p o r i n D e r i v a t i v e s
Y ou ng- H ae ng Lee*, K y u - Jo n g P ark , H a - Ju n g K im * a n d W o n- S ik Choi*
Department of Chemistry, Wonkwang University, Iksan 570-479, Korea
*Department of Life Science, Soonchunhyang University, Asan Chungnam 337-880, Korea
Abstract— N ew c e p h a lo s p o rin antibio tics. 7-[ (lH-tetrazolyl)acetamido]-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5- y 1) thiom ethyl]-3-cephem-4-carboxylie a c id tr is o d iu m sa lt 2. 1~[ (5-ethylthio~3-hydroxyisothiazol-4-yl)carbox- amido]-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic a c id 3. 7-[(2-aminothiaz- 01-4-yl)acetamido]-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazoI-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic a c id 4, 7-[(Z)- 2- (2- am inothiazol-4-yl)-2-(alkoxyim ino)acetam ido]-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5^yl)thiom ethyl]-3- cephem -4-carboxylic a c id 5-9 were sy n th e size d . A n tibacterial activities o f these n e w c e p h a lo sp o rin d e ri
vatives a n d th e r e la tio n s h ip b e tw e e n th e ir stru c tu re s a n d activities were e x a m in e d . A m o n g th e m . 7-[(Z)-2- (2-am inothiazol-4-yl)-2-(cait)oxym ethoxyim ino)acetam ido]-3-[(4-carboxy-3-hyclroxyisothiazol-5-yl)thiom e- thyl]-3-cephem-4-carboxylic a c id 8 a n d 7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-( l- cait)o x y- l- m eth y leth o xy im ino) acetam ido]-3- [(4 - carboxy - 3- h y droxy iso th iazol- 5- y l)th io m eth y I]- 3 - cep h em - 4 - carb o xy lic a c id 9 e x h ib ite d good antib ac te rial activities c o m p a re d w ith th o se o f cefotaxim e a n d ceftriaxone.
Keywords O C e p h a lo sp o rin . 7-ACA. a m in o th ia zo le , M IC. cefotaxim e, ceftriaxone.
최근에 cephalosporin계 항생물질들외 연구는 7- aminocephalosporanic acid (7-ACA) 외 3-위 처와 7- 위치를 변화시킴으로서 항균 범위롤 넓힐 수 있으며 P- lactamase에도 안정하다는 사실이 밝혀지고 있다/*
현재 개발되어 시판되기 시작한 4세대 cephalospo
rin 항생제들은 여러 세균에 대한 항균 스펙트럼이 강 화되었으며 톡히 녹농균에 까지 그 사용 범위가 확대되 었으나 상대적으로 Gram ( + )균과 변형균에 대한 항균 력이 약화되어 이러한 세균에 더 강력한 항균력을 갖는 새로운 반함성 cephalosporin 유도체들의 개발이 필요 하게 되었다.
* 본 논문에 관한 문의는 이 저자에게로
( 전화) 0653-850-6226 ( 팩스) 0653-841-4893
7-ACA외 3-위처의 acetoxymethyl기의 acetoxy 기 대신 heterocyclic thiol, heterocyclic quaternary am- m onium salt나 heterocyclic cathec이들을 처환 시켜 강력한 항균력을 지니는 화합물의 개발이 진행되 고 있으며 이중 acetoxy기 대신 thiol기가 치환된 화합 물들은 일반적으로 G ra m (-)균 및 일부 변형균에 대해 좋은 항균력을 나타내고 있으며 , heterocyclic quater
nary am m onium salt가 치환된 화합물들은 Gram(-) 균과 Pseudomonas균에 대해서는 좋은 항균력을 나타 내지만, Staphylococci균을 비롯한 Gram( + ) 균에 대 해서는 항균력이 감소되고, heterocyclic cathec이기가 치환된 유도체들은 G ram (-)균인 Psewrfomomzs균과 Gram ( + )균주인 Staphylococci에 대해서도 강한 활성 을 보여주며, p-lactamase에 대해서도 안정한 것으로
364
3-[(4-카르복시-3-히드록시이소티아졸-5-일)티오메털]세파로스포린 유도체둘의 합성 및 항균력 365
알려졌다."
한편, 7-ACA외 7-위치는 acylamido기의 acyl위처 에 tetrazole기, thiazole기 또는 am inothiazole기를 가지는 화합물둘이 비교적 좋은 항균력을 갖는다는 사 실이 밝혀져 있다.^ ^^^
따라서 본 연구에서는 7-ACA의 3-위치에 trisodi
um 4-carboxy-3-hydroxy-mercaptoisothiazole(a) 을
" " t O0 [ CH2OCCH향 3
COOH (리
H jB O j. NaHSOp
Step ： ID
CjJ
0=CjJ
R
f Pivaloyl
♦ chloride
RCOCC(Me)3? V
Mixed anhydrtde
~HO0T~
DCC ~1 Benzothiazyl
i disumde. TPP
COOR*
{2)
(41
(«)
(7)
N—01
(5)
(S)
HO 그 r
SC,H,
C HiCOC{Mb),
U c j o c . . .
：h J c
(8) ——OCHjCOM (®) ~OC(CH,),COH Scheme I
B F3 • 0 (C2H5)2존재하에서 반응시켜 화합물 1 을 합성하 여 최종 화함물을 합성하는 중간물질로 이용하였으며.
7-위치에는 현재까지 생리활성 및 항균력이 비교적 크다 고 알려진 화합물 중 l-(lH)-tetrazolylacetic acid(b), 4-carboxy-5-ethylthio-3*hydroxyisothiazole, 2-(2~
aminothiazoM -yl) acetic acid(c), 2- (2-amino-thi a - zol-4-yl)acetic acid(d). (Z)-2-(2-aminothiazole-4- yl)-2~methoxyiminoacetic acid(e), (Z)-2-(2-amin- othiazol-4-yl)-2-(t-butoxycarbonylmethoxyimino) acetic acid(f), (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(t-bu- toxycarbonyhl-methylethoxyimino)acetic acid(g).
(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxy- imino)acetic acid 및 (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (1-carboxy-l-methylethoxyimino) acetic acid 동을 도입하여 새로운 cephalosporin 유도체 2-9을 합성하 였으며 이들외 반응식은 Scheme I과 같다. 또한 새로 이 합성된 이들 화합물들에 대한 항균력을 알아보기 위 하여 M IC (M inim um Inhibitory Concentration) 를 측정하여 각 화합물의 구조 번화에 따른 항균 활성을 측 정하였다.
실험방법
시약및기기
합성물질을 확인하기 위하여 적외선 스펙트럼은 Perkin-Elmer 1130 G rating Diffraction IR-Spec- tro-photometer를 . 핵자기 공명 스펙트럼은 Bruker 200 N M R Spectrometer를 사용하여 얻었다. 합성에 사용한 시 약으로 7-aminocephalosporanic acid는 제 일제 당 제 품을 i-hydroxybenzotriazole(H OBT).
dicyclohex-ylcarbodiimide(DCC)는 Merck 회사 제 품을. l-(lH-tetrazolyl) acetic acid, triphenylpho- sphine(T PP)는 Aldrich 회사 제품을, am inothia- zol 유도체들은 중국 Y oung ling사외 제품을 사용하였 으며. trisodium 4-carboxy-3-hydroxy-5-^mercap- toisothiazole은 Iw anam i 등의 ^^^ 방법에 외하여 액체 암모니 아에 서 4-carboxy-5-ethylthio-3-hyciroxyiso- thiazole과 sodium을 반응시켜 제조하였다.
세파로스포런유도체들의합성
7-Amino-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thio- methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid(l)의 함성 - 증 류
수에 붕산과 아황산나트륨을 가하여 완전히 용해시킨
이영행• 박규종■김하정■최원식
다 . 이 용액에 화합물 a(0.50g, 2.06 m m o le)를 넣어 용해시킨 후 7-ACA(0.50g, 1.84 m m ole)를 넣어 완 전히 용 해시 키 다 , 6 N-염산으로 p H 를 6.0으로 조절 한 후 60°C로 온도를 올려 2시 간 30분 동안 반응시 킨 다 . 반응이 끝나면 반응액의 온도를 40°C로 내리고 6 N-염산으로 반응액의 p H 를 2.5로 조절하면 침전이 생성된다. 생성된 침전을 여과하고 중류수와 아세론으 로 세척한 후 건조하여 화합물 1 0.50 g(6 9.3% )을 얻 었다.
IR (K B r disk) cm ' ： 3450-3150, 1800, 1610.
'H-NMRCDMSOde) 5 ：3.6-3.9{dd, 2H, -CH2S-), 4 .l~ 4A (dd , 2H, -CH^, 2-H), 5.0(d, IH , 6-H), 5.
2{d. IH . 7-H).
7-[(lH-Tetrazolyl)acetamido]-3-[(4-carboxy-3-hydro- xyisothiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephein-4-carboxylic acid trisodium salt(2)의 합성 - 디메털포름아미드 5 m /와 화합물 1(0.50 g. 1.28 m m ole)에 트리에털아민 (0.54 m /, 3.87 m m ole)을 가하여 완전히 용해시킨 다 . 한편 염화메털렌 5 m / 와 디메틸포름아미드 Im / 에 화합물 b(0.21g, 1.67 m m ole)를 가한 후 트리에 털아민(0,28 m/, 2.00 m m ole)을 넣고 -40°C로 온도 를 조 절한다. 이 용액에 pivaloyl chloride(0.25 m l.
1.97 m m ole)를 가하여 -25°C에서 1시간 반응시킨다.
반옹이 끝나면 -40°C로 온도를 내리고 위에서 제조한 용액을 천천히 가하여 -35°C에서 2시간 반응시킨다.
반응액에 증류수 10 m /를 가하고 20분간 교반한 후 물 층을 분리한다. 물층에 sodium 2-ethylhexanoate (0.85 g, 5 .15 m m ole)률 넣고 완전히 용해시킨 후 아 세톤 30 m /를 가하면 침전이 생성된다. 생성된 침전을 여과하고 아세론으로 세척한 후 감압 건조하여 화합물 2 0.42g(58.0% )을 얻었다.
IR (K B r disk) cm ' ： 3600-3000, 1750, 1680.
'H -N M R(D2 0) 5 ： 3.4~3.8(dd, 2H. -CH2S-), 3.9
~4A(dd. 2H, -CH2-, 2-H), 5.2{d. IH , 6-H), 5.6(s, 2H, -CH2CONH-). 5.7(d, IH , 7-H), 9.2(s. IH , te- trazole).
7-[(5-Ethylthio-3-hydroxyisothiazol-4-yl)ca-rboxami- do]-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]- 3-cephem-4-carboxylic add(3)의 합성 - 디메털아세트 아미드 20 m /에 화합물 c(0.23g, 1.15 mmole)를 가하 여 완전히 용해시킨 후 l-hydroxybenzotriazole(0.15 g, 1.15 mmole) 과 N,N-dicyclohexyicarbodiimide
(0.23 g, 1.15 mmole)를 가하여 상온에서 3시간 반웅시 키고 생성된 첨전을 여과하여 제거한다. 여액에 H2O
1 0 0 m /를 가하면 침전이 생성되고 이틀 여과하여 건조
시킨다. 디메털포룸아미드 5 m /에 화합물 1(0.30g, 0.77 mmole)과 N,0-bis(trirnethylsilyl)acetamide (0.39m ；, 2.31 mmole)를 가하여 완전히 용해시킨다.
다른 용기에 디메틸포름아미드 5 m /와 위에서 제조한 침전을 넣어 완전히 용해시킨 후 0~5°C로 온도를 조절 하고, 위에서 제조한 용액을 천천히 가한 후 2시간 반응 시킨다. 반응액에 H2O 5 m /와 염화메틸렌 1 0m /를 넣 고 30분간 교반한 후 물층을 분리한다. 이 용액외 pH 롤 2.5로 조절하면 침전이 생성된다. 생성된 침전을 여과하 고 중류수와 아세론으로 세척한 후 건조하여 화함물 3 0.28g(60.0% )을 얻었다.
IR(KBr disk) cm 1 ： 3650-3000, 1780, 1700, 1650.
'H-NMR(DMSO-de) 5 ： 1.4(f, 3H, -SCH2C H3), 3.007, 2H, -SCH2C H3), 3.6- 3.9(m, 2H, -CH2S-),
4.0~4.4(m, 2H, - C H r, 2-H), 5.2(d, IH . 6-H), 6.0 (m. IH , 7-H).
7-[(2-Aminothiazol-4-yl)acetainido]-3-[(4-ca-rboxy- 3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephein-4-car- boxylic acid trisodium salt(4)의합성 - 화합물 1(0.50 g, 1.28 mm ole)과 화합물 d(0.24g, 1.54mmole)를 사용하여 화합물 2와 같은 방법으로 실험하여 화합물 4 0.53 g 69.2% )을 얻었다.
IR (K B r disk) cm ' ： 3650-2250, 1770, 1650.
■H-NMRXDMSO-de) 6 ： 3.7~3.9(m. 2H, -CH^S-), 4,l~4.4(m , 2H, -CHr, 2-H), 5.1W, IH , 6-H), 5.3(s, 2H, -CH2CONH-), 5.8(m, IH , 7-H), 6.5(s, IH , thi- azole), 7.2(s, 2H, N H r).
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxy-imino)a- cetamido]-3-[(4-carboxy-3-hydroxyisot-hiazol-5-yl) thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid trisodium salt (5)의 합 성 -염화메털렌 13 m /에 화합물 e(0.26g.
0.99 mmole)를 넣은 후 benzothiazyl disulfide(0.33 g, 0.99 mmole)와 tri-phenylphosphine(0.26 g, 0.99 mmole)을 상온에서 첨가한 후 같은 온도에서 2시간 30분간 교반한다. 반응액을 농측시키고 에탄올:이소프 로관을(1：1) 1 0m /롤 적가하면 침전이 생성된다. 생성 된 침전을 여과하고 건조시킨다. 한편. 염화메털렌 3 m ； 에 화합물 1(0.30g. 0.77mmole). 메탄올 1.5m/, 트러 에털아민(0.22 ml, 1.58 mmole) 및 H2O 0.8 m /를 가하
Pharm. Soc. Korea
3-((4-카르복시-3-히드록시이소티아품5-일)티오메털]세파로스포린 유도체둘의 합성 및 항균력 367
여상온에서 1시간반응시킨다. 그 후위에서 제조한침 전을넣고 완전히 용해시킨 후 15°C에서 1시간 30분교 반한다. 반응액에 H2O 8 m/를 넣고 30분간 교반한 후 물층을분리한다. 다른용기에 아세론 1 0 m/와메탄울2
mZ틀 넣고 sodium 2-ethylhexanoate(0,38 g, 2.32 mmole)를가하여 완전히 용해시킨후위에서 분리한물 층을천천히 가하면 침전이 생성된다. 생성된 침전을여 과하고 아세톤으로 세척한후 감압 건조하여 화합물 5 0.36g(72.8%)을얻었다.
IR (K B rd isk ) cm ' ： 3700-3000, 1780, 1630.
'H-NMR (D2O) 5 ：3.3~3.8{dd, 2H, -CH2S-), 3.9 (s, 3H, -OCH3), 4 7-5.0Wd, 2H, -CH r, 2-H), 5.1(rf, IH , 6-H). 5.7W, IH , 7-H), 7,0(s, IH . thiazole).
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(t-butoxy-carbony- lmethoxyiniino)acetainido]-3-[(4-carbo-xy-3-hydroxy- isothiazol-5-yl)thiomethyl]-3-ce-phein-4-carboxylic acid (6)의합성 - 화합물 1(0.50 g, 1.28 mmole)과 (Z)-2-
(2-am inothiazol-4-yl)-2-(t-butoxycarbonylm- ethoxyimino)acetic acid(f)(0.44g, 1.47 mmole)를
사용하여 화합물5와같은방법으로합성하고 p H틀2.5
로조절하여 화합물6 0.48 g(55.8%)을얻었다.
m (KBr disk) cm ' ： 3600-3000, 1770, 1720, 1680.
*H-NMR(DMSCH4) 5 ： 1.4(s, 9H, f-butoxy), 3.6
~3.8(m, 2H, -CH2S-), 4.0~4.3(dd, 2H, -CHr, 2- H), 4.6(s, 2H, -OCH2-), 5.2W, IH , 6-H), 5.8(m.
IH , 7-H), 6.8(s, IH , thiazole). 7.3(s, 2H, NH2-).
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(t-butoxy-carbo- nyl-l-methylethoxyimino)acetamido]-3-[(4-carboxy-3- hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-car- boxylic acid trisodium salt(7)의합성 - 화합물 1(0.50 g. 1.28 mmole) 과 (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (t-butoxycarbonyl-l-methylet-hoxyimino)acetic acid (g)(0.47 g. 1.54 m m ole)를사용하여 화합물5와 같은방법으로실험하여 화합물7 0.52g(54.5% )을얻 었다.
IR (K B r disk) c m '' ： 3400-^3200, 1760, 1730.
'H-NMR{D2 0) 6 ： 1.5(s, 9H, Hbutoxy), 1.6(s,
6H, -OCKCHsV), 3A-3.8(dd, 2H. -CH2S-), 3.9- 4.4(dd, 2H, -CH2-. 2-H), 5.2(d, IH , 6-H), 5.8(d,
IH . 7-H). 7.1(s, IH . thiazole).
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy-metho- xyimino)acetainido]-3-[(4-carboxy-3-hy-droxyisothia-
zol-5-yl)thiomethyl]-3-cephein-4-carboxylic add(8)의합 성 - 포름산(0.20 m/. 5.30 mmole)과 진한 염산(0.15 m l, 4.90 mmole) 흔합액에 화합물 6(0.20 g. 0.30 m m o le )을 가하여 완전히 용해시킨 후 상온에서 4시 간 교 반한다. 이 용액을 아세톤 15 m /에 천천히 적가 하면 침전이 생성된다. 침전을 여과하고 아세론으로 세척한 후 감압 건조하여 화합물 8 0 .1 0 g(5 4 .0 % )을 얻었다.
IR (K B r disk) cm ' ： 3650-2700. 1750, 1680.
'H-NM R(DM SCh4) 5 ：3.6-4.0(dd,2H, -CH2S-).
4.1-4A(dd, 2H. -CH2-. 2-H), 4.8(s, 2H. -OCH2-).
5.3(m, IH , 6-H). 5.9(m, IH . 7-H). 7.0(s, IH , th ia zole) .
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy-l-methy- lethoxyimino)acetamido]-3-[(4-carboxy-3-hydroxy- isothiazol-5-yl)thioinethyI]-3-cephem-4-carboxylic acid (9)의 합성 - 화합물 7(0.20 g, 0.26 m m ole)과 포름산 (0.20 ml, 5.30 mmole) 및 진한 염산(0.15 m/, 4.90 mmole)을 시■용하여화합물 8과같은 방법으로 설험하 여화합물 90 .1 2g(72.6%)을얻었다.
IR (K B r disk) cm ' ： 3650-2400, 1770, 1720, 1640.
'H-NMRCDMSO-fie) 즈 ■ 1.6(s, 6H . - O C (C H3)2-).
4.2-4.4(dd, 2H, -CH2-. 2-H), 5.3W, IH , 6-H).
6.0(m. IH . 7-H), 7.0(s, IH , thiazole).
MIC(Minimum Inhibitory Concentration)의측정 새로 합성한 cephalosporin 화합물돌의 M IC 실험 은 broth dilution 방법과 microtiter broth dilution 방법을 병행한 AVANTAGE microbial center (Abbott Lab.)를 이용하여 실험하였다. 시험균은 Ba- cillus subtilis 등 13증을 사용하였으며, 이둘 균들은 M uellei^H inton Agar (Difco. U SA) 에서 37T), 18 시 간 동안 2희preculture하고 colony를 증류수로 회석 하여 균액의 탁도를 0.5 M cfarland u n it로 조절하였 다. 화함물의 최종농도가 204.9 jxg/m/부터 0.00625 M-g/m/ 되게 2단계로 희석시킨 Mueller-Hinton A gar (Difco. USA) 1.3 m /에위의 균액을 200 |x/ 첨가 하여 35°C Avantage module에서 배양시키고 5분마 다 탁도를 67 0nm 에서 측정하여 생육 곡선을 그리 고.
생육이 저지된 농도를 M I C로 정하였으며 대조물질로
cefotaxime과 ceftria-xone을 사용하여 그 결과를 Table I과II에나타내었다.
Bacillus subtilis M icrococcuss p p . Escherichia coliD C 0 Escherichia coliD C 2 Escherichia coliT E M Escherichia coli1507E Salmonella typhimurium Pseudom om s aeruginosa9027 Pseudomonas aeruginosa1771 Pseudomonas aeruginosa1 7 71 M Enterobacter cloacaeP 9 9 Enterobacter cloacae1321E Klebsiella aerogenes 1522E
Bacillus subtilis M icrococcuss p p . Escherichia coliD C 0 Escherichia coliD C 2 Escherichia coliT E M Escherichia coli1507E Salmonella typhimurium Pseudomonas aeruginosa9027 Pseudomonas aeruginosa 1771 Pseudomonas aeruginosa 17 71 M Enterobacter cloacaeP 9 9 Enterobacter doacae1321E Klebsiella aerogenes 1522E
결과 및고찰
합성
새로운 cephalosporin 유도체들외 함성 방법은 Scheme I과 같다. 즉 7-ACA외 3-위처에 trisodium 4-carboxy-3-hydroxy-5-mercaptoisothiazole'§- 도 하기 위하여 붕산과 아황산 나트륨 존재하에서 반웅시 켜 중간물질을 합성하였다.
화합물 b 및 d 는 pivaloyl chloride을 이용하여 산무 수물로 제조하고, 화합물 C는 1-hydroxybenzotria- zo-le, dicyclohexylcarbodiimide와 반옹시키고. 화 합물 e. f 및 g는 dibenzothiazyl disulfide와 triphe- nylphosphine과 반응시켜 active ester로 번환시킨 후 화합물 1 과 아설화반응시켜 새로운 cephalos
porin 유도체2-7들을 합성하였다. 그리고 화합물 8과 9는 화합물 6과 7의 보호기를 포름산과 진한염산을 이 용하여 제거시켜 합성하였다. 이들 새로운 cephalos
porin 유도체들2-9의 합성여부는 IR 및 "H-NMR 스
펙트럼으로 확인하였으며 각 물질의 순도는 H P L C 에 외해 걸정하였다.
항균성
새로 합성한 cephalosporin 유도체들외 M IC 실험 결과는 Table I 및 II에 나타내었으며, 대조물질로는 cefotaxime과 ceftriaxone을 사용하여 비교하였다. 이 들 유도체둘에 대한 항균력을 실험한 결과 화합물 2- 7은 견반적으로 낮은 항균력을 나타내었으나 화합물 8과 9는 대조물질과 유사하거나 더 높은 항균력을 지니 는 것을 확인하였다. 새로 합성한 이돌 유도체돌의 구조 번화에 따른 항균력을 살펴보면 7-위처가 tetrazole 유 도체로 처환된 화합물보다 aminothiazole 유도체로 처 환된 화합물외 항균력이 높았으며 특히, am inoth
iazole 유도체의 2-위처가 (Z)-carboxymeth-oxyi- m ino기를 지니는 화합물 8파 (Z)-l-carboxy-methy- lethoxyimino기를 지니는 화합물 9가 우수한 항균력을 나타내었다.
Pharm. Soc. Korea Table II ― A n t ib a c t e r ia l a c tiv itie s ( M I C . | ig /m /) o f n e w c e p h a lo s p o r in d e r iv a t iv e s (5-9)
S t r a in s X d e r iv a tiv e s 5 6 7 8 9 C e f o ta x im e C e f tr ia x o n e
368 이영행 • 박규증 • 김하정 • 최원식
Table I~ A n t ib a c t e r ia l a c tiv itie s ( M I C , n g / m ? ) o f n e w c e p h a lo s p o r in d e r iv a t iv e s (2-4)___________________________
S tr a in s X d e r iv a tiv e s 2 3 4 C e f o t a x im e C e ftr ia x o n e
5636331001051
2 - 1 - L -X L L 8 0 0 8 0 9 8
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>50<
3-((4-카르복시-3-히드록시이소티아는5-일)티오메틸]세파로스포린 유도체둘외 합성 및 항균력 369
결 론
일반적으로 새로운 c e p h a l o s p o r i n 유도체돌외 함성
은 7 - A C A외 7-위치와 3-위처를 번화시킴으로서 얻을
수 있다. 본 연구에서는 새로운 c e p h a l o s p o r i n 2-9을 합성하고 항균력을 측정한 결과 7-위처에 a m i n o - t h i a z o l e 유도체를 지니는 화합물둘이 t h i a z o l e 유도체
나 t e t r a z o l e 유도체를 지니는 화합물보다 우수한 항균
력을 나타내었으며, a m i n o t h i a z o l e 유도체의 2-위치
에 ( Z ) - a l k o x y i m i n o기가 도입된 화합물이 우수한 항
균력을 나타내는 것을 확인하였고. ( Z ) - a l k o x y i m i n o
기가 ( Z ) - m e t h o x y i m i n o기인 화합물보다 ( Z ) - c a r - b o x y m e t h o x y i m i n o 기 및 ( Z ) ~ 1 - c a r b o x y - 1 - m e t h y -
l e t h o x y - i m i n o기가 도입된 화합물이 우수한 항균력을
나타내었다. 룩히, a m i n o t h i a z o l e 유도체외 2-위치에
( Z ) - c a r b o x y m e t h o x y기를 지니는 화합물 8은 B. su b tilis, E. coli D C 2 . E. coli T E M 및 Ps. aeruginosa
1771]V[균에. a m i n o t h i a z o l e 유도체의 2-위처에 ( Z ) - 1 - c a r b o x y - l - m e t h y l e t h o x y i m i n o기 를 지니는 화합 물 9는 E. coli D C 2 , E. coli T E M , Ps. aeruginosa 1 7 7 1 , Ps. aeruginosa 9 0 2 7 및 P s. aeruginosa 1 7 7 1 M균 에 대하여 대조물질보다 우수한 항균력을 나타내었다.
감사의 글
본 연구는 1 9 9 7년도 교육부 기초과학육성 연구비
( B S R I - 9 7 - 3 4 3 1 ) 및 한국과학재단 후원 의약자원연구
센터(9 7 - 1 6 - 0 4 - 0 1 - A - 1 )의 지원에 외한 것임으로 관계 당국에 감사드럽니다.
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M i y a u c h i , M . , W a t a n a b e . K . a n d I d e , J . ：
C e p h a l o s p o r i n A n t i b i o t i c s . J. A n tib io t. 44. 8 5 4 (1 9 8 5 ).
13) K i m . W . J . . K o . K . Y . . K i m . H . B . a n d O h . J . H .
： S y n t h e s i s a n d B io lo g ic a l A c t i v i t y o f N o v e l 3-(2- P r o p e n y D - C e p h a l o s p o r i n s . I . J. A n t i b i o t . , 44.
1073 (1 9 9 1 ).
