Quetiapine 사용과 관련하여 발생한 당뇨병성 케톤산증 1예
이수형 김용기내과의원
Received: 11 May 2010, Accepted: 27 June 2010 Corresponding author: Soo Hyoung Lee
Kim Yong Ki Internal Medical Center, 4-5 Chunhmu-dong 1ga, Seo-gu, Busan 602-011, Korea
Tel: +82-51-245-7100, Fax: +82-51-247-2907, E-mail: [email protected]
New Onset Diabetic Ketoacidosis Associated with Quetiapine
Soo Hyoung Lee
Kim Yong Ki Internal Medical Center, Busan, Korea
New onset diabetes and diabetic ketoacidosis have been reported with administering atypical antipsychotics. Whereas clozapine and olanzapine are associated with a relatively high incidence of new onset diabetes and diabetic ketoacidosis, there are few case reports that have has been documented implicating quetiapine as the contributor to causing diabetes and diabetic ketoacidosis. I report here on a case of diabetic ketoacidosis that developed in a patient who was associated with quetiapine therapy. A 32-year-old woman with schizophrenia was transferred to the emergency room with diabetic ketoacidosis and vaginal bleeding. Seventeen months before this episode, she was hospitalized in an inpatient psychiatric institution and treated with quetiapine 1200mg, halo- peridol 3mg, diazepam 5mg and benztropine 3mg with normal blood glucose levels. She had no personal and familial history of di- abetes mellitus. She had no risk factors for diabetes mellitus and she also had no precipitating factor for diabetic ketoacidosis except for taking the atypical antipsychotic quetiapine. I believe that this case is the first case report of quetiapine associated diabetic keto- acidosis in Korea. Considering the unpredictability of hyperglycemia associated with quetiapine, monitoring the blood glucose should be part of the routine care when administering quetiapine. (Endocrinol Metab 25:231-235, 2010)
Key Words: Diabetic Ketoacidosis, Quetiapine
서 론
당뇨병성케톤산증은주로제1형당뇨병을가진환자에서 급성 합병증으로발생하지만제2형당뇨병환자에서도당뇨병성케톤산 증이발생하며, 주로감염이나외상, 심근경색같은심한스트레스 와코카인이나항정신병약물등에의해생긴다[1]. 당뇨병성케톤산 증을잘일으키는항정신병 약물은주로비정형항정신병약물로 기존의항정신병약물에비해추체외로증상과지연성운동장애같 은부작용이적으면서음성증상과인지장애에도효과를보여현재
많이사용되고있다[2]. 그러나약물투약후혈당상승, 체중증가,
고지질혈증등의대사이상이보고되었으며, 특히당뇨병이없던환 자에서당뇨병성케톤산증을보이며당뇨병이진단되는증례가있
어이러한약물의사용시주의깊은관찰이요구된다[2]. 비정형항
정신병약물의사용과관련된당뇨병성케톤산증의경우주로 clo- zapine과 olanzapine에서많이보고되고있으며국내에서도 clozap-
ine과 olanzapine에관련하여발생하는당뇨병성케톤산증은드물
지않게보고되고있으며 risperidone의경우에는 국내에서 1예가
보고되었으며[3] quetiapine의경우에는아직국내에서보고된적이 없다.
Clozapine 및 olanzapine과구조적으로 유사한 dibenzothiaze- pine계열의약물인 quetiapine은 1997년미국식품의약국에서공인 되었으며 clozapine과 olanzapine에비해서는약한중등도의체중 증가를보이며또한당뇨병과 지질대사의이상을일으킬위험도도 clozapine과 olanzapine에비해매우낮거나거의영향이없는것으 로알려져있다[2]. 또한 quetiapine과관련된당뇨병성케톤산증증 례는매우드물며국내에서는 quetiapine 투약후발생한당뇨병과 당뇨병성케톤산증에대한증례보고가아직없다. 이에 저자들은
quetiapine을 17개월복용하고있던환자에서당뇨병과거력이없이
발생한당뇨병성케톤산증을경험하였기에문헌고찰과함께보고하 고자한다.
증 례
환 자: 32세, 여자
주 소:오심, 구토, 어지러움, 질출혈
현병력:본환자는 17개월전정신분열증진단을받아정신과외 래치료를받고있었으며내원전특별히당뇨병을의심할만한증 상은관찰되지않았고정신분열증의경한음성증상이남아있어주 로집에서생활하였으며전반적으로활동량이둔화되어있었다. 내 원 3일전에경한질출혈이있어 2차병원에서치료하던중내원 하루전부터오심, 구토, 어지러움이있으면서질출혈이더심해져 응급실로내원하였다.
과거력:내원 8년전정신병증이있어정신과치료를간헐적으로 받았으나정신분열증은내원 17개월전에입원하여진단받았다. 그 당시키는 160 cm, 체중 52 kg, 체질량지수는 20.3 kg/m2으로정상 체중이었으며혈압, 지질도정상범위에있었다. 무작위혈청포도당
에서 183 mg/dL로측정되었으나그당시 5% 포도당수액을정맥으
로투여받고있었고이후혈당기로공복시측정한모세혈관포도당
은 100 mg/dL 이하를유지하여당뇨병에대한추가적인검사를시
행하지는않았다. 퇴원시 quetiapine 1,200 mg, haloperidol 3 mg, diazepam 5 mg, benztropine 3 mg을처방받았으며이후약제용량 이나구성, 복용방법의변화가없었으며한약을포함하여다른약
제를복용한적은없었다. Quetiapine을복용하기전에정신과적인
문제를제외하고당뇨병, 고혈압등을비롯하여다른병력은없었다. 사회력:결혼은하지않았으며특별히직장생활을비롯하여사회 생활은거의이루어지지않았으며주로집에서생활하였다. 그리고 흡연력이나음주력은없었다.
가족력:가족중에서당뇨병이나정신과적인치료를받은적은없 었다.
신체검사 소견:급성병색소견을보였으나의식은명료하였다. 내 원시혈압은 100/60 mmHg, 맥박 116회/분, 호흡수 30회/분, 체온
36.6℃이었다. 구강내혀는탈수되어있었으며양측동공크기, 모
양과대광반사는정상이었으나안검에빈혈소견이관찰되었다. 흉 부청진에서심장박동이빠르고규칙적이었으며심잡음은들리지 않았고폐청진소견은정상이었다. 복부장음은 떨어져있었으나 압통이나반동압통은관찰되지않았다. 시진에서질출혈이관찰되 었으나산부인과골반내진은미혼인관계로시행하지못하였다. 내 원 5일후측정한키는 160 cm, 체중 52 kg, 체질량지수는 20.3 kg/
m2으로내원 17개월전과비교하여동일하였다.
검사소견: 말초혈액검사에서혈색소는 6.5 g/dL, 적혈구 용적 19.6%, 백혈구 11,700/mm3, 혈소판 146,000/mm3이었으며혈청생화 학검사에서무작위혈당은 388 mg/dL로상승되어있었으며나트 륨/칼슘/염소는 각각 131/4.3/95 mEq/L이었으며 BUN/Creatinine 21.9/1.4 mg/dL, AST/ALT 62/53 U/L, 총빌리루빈 0.9 mg/dL, alka-
line phosphatase 218 IU/L, 총단백 5.6 g/dL, 알부민 2.5 g/dL이었 다. 내원당시 시행한 동맥혈가스검사에서 pH 7.30, PaCO2 21.7 mEq/L, PaO2 134 mmHg, HCO3- 14.9 mEq/L, SaO2 98.1%으로대사 성산증과호흡성알카리증이혼합되어있는소견을보였고음이온 차는 21이었다. 소변검사에서당(4+), 케톤(3+)이었으며측정한혈청 삼투압은 295 mOsm/kg이었으며당화혈색소는 6.1%을보였다.
심전도 소견: 동성빈맥이외에는특이소견은없었다.
방사선 소견:흉부 X-선검사에서특이소견은관찰되지않았고직 장초음파에서자궁경부에저음영의경계가명확한약 4.5 cm 크기 의종괴가관찰되었으며자기공명영상에서 T1 영상에서등신호강도 를보이며 T2 영상에서는비균질한신호강도를보이는종괴가자궁 경부에서관찰되며종괴의일부분에서신호증강이보이지않아경 색으로판단되며종괴는경색을동반한자궁경부근종이의심되었다. 치료 및 경과:적극적인수액공급과인슐린치료후산혈증과고혈 당은교정되었으며빈혈을교정하기위해농축적혈구 4 pint를수혈
받은후혈색소도 9.8 g/dL으로올랐다. 질출혈의원인인자궁경부
근종을 치료하기 위해 4주마다 생식샘자극호르몬분비호르몬
(GnRH) 작용제를투여하기로하였으며내원후추가적인질출혈은
관찰되지않았다. 내원 3일째경구섭취를시작하면서정신과와상 의하였으며정신과에서음성증상에 효과적인비정형항정신병약 물을계속처방하도록권유하여이전에처방받았던정신과약물투 여를시작하였다. 내원 5일째측정한 총콜레스테롤은 136 mg/dL, 저밀도지단백콜레스테롤은 61 mg/dL, 중성지방은 170 mg/dL, 그 리고고밀도지단백 콜레스테롤은 23 mg/dL을보였으며공복 C-
peptide는 2.3 ng/mL, 인슐린분비능을 간접적으로알 수있는
HOMA-β는 34.0, 인슐린저항성을간접적으로알수있는 HOMA-
IR은 1.39이었으며 anti-islet cell antibody, anti-GAD antibody, insu- lin antibody는모두음성이었다. 입원기간인슐린 glargine 20단위 이하에서혈당이양호하게조절되었으며인슐린분비능이남아있어 경구혈당강하제인 glimepiride 2 mg qd와 metformin 850 mg bid 으로교체하여퇴원하였다. 퇴원 6개월후 glimepiride 1 mg qd와
metformin 500 mg bid으로혈당을조절하고있으며당화혈색소는
6.4%이었다.
고 찰
당뇨병성케톤산증은제1형당뇨병에서나타나는특징적인급성 합병증으로생각되어왔으며당뇨병성케톤산증은인슐린분비부 족과길항호르몬인글루카곤, 카테콜라민, 코르티솔과성장호르몬 분비증가로생긴다. 인슐린의부족과카테콜라민의증가는지방분 해를증가시키고이로인해간으로유리지방산(free fatty acid)의유 입이증가하게된다. 정상적인상태에서는증가된유리지방산은중 성지방으로전환되지만글루카곤은이러한과정을 방해하게되어
케톤산증을야기하게된다. 그러나최근에는제1형당뇨병에서뿐만 아니라제2형당뇨병환자에서도케톤산증의많은증례가보고되고 있다[1].
당뇨병성케톤산증의유발인자로는감염이나심근경색, 뇌경색증 같은 심한스트레스 상황이나 약물 등이 있다. 관련된약물로는 corticosteroid, thiazide, 교감신경유사작용제(sympathomimetics),
pentamidine 등과같이탄수화물대사에영향을주는약물이있으
며최근에는비정형항정신병약물에의해서도당뇨병성케톤산증 이보고되고있다[1].
본환자의경우내원당시혈당은 388 mg/dL이었으며측정한동
맥혈가스검사에서 pH가 7.30, HCO3가 14.9 mEq/L이었으며소변에 서케톤(3+), 유효혈청삼투압은 284 mEq/L, 음이온차는 21로미국 당뇨병학회에서 정한당뇨병성케톤산증진단기준에부합된다[1].
그러나 HCO3에비해 pH가높은데이것은환자가불안하고초조해 하여과호흡을하였기때문으로생각된다.
본환자에서당뇨병성케톤산증의유발인자로생각해볼수있는
것은비정형항정신병약물인 quetiapine과질출혈이다. 본환자는
급성질출혈으로인해심한빈혈과빈맥이발생하였는데이것으로
저혈량(hypovolemia)을예상할수있으며저혈량은콩팥기능을저
하시키며저하된콩팥기능은소변으로포도당을배출하는능력을
떨어뜨려당뇨(glycosuria)를통해고혈당을줄이는효과가저하되
고적절한수분공급이없으면고삼투몰농도를 유발하게된다[1].
또한저혈량자체가스트레스로작용하여인슐린에길항하는호르 몬을증가시킬 수는있지만저혈량으로고혈당이나당뇨병성케톤 산증이생긴증례가없으며본환자의경우에는경한콩팥기능부 전과정상적인혈장삼투압농도를보이고있어질출혈에의한저혈 량이당뇨병성케톤산증의유발인자로보기에는한계가있다.
다른유발인자로생각할수있는것으로는비정형항정신병약물
인 quetiapine이있다. 비정형항정신병약물은기존의항정신병약
물에비해추체외로증상과지연성운동장애와같은부작용이없어 정신분열증을비롯하여다른정신증장애및행동장애를치료하기 위해널리사용되고있다. 그러나비정형항정신병약물은체중증 가와지질대사의이상을초래하며당대사를변화시켜당뇨병의위 험을증가시키고치명적인당뇨병성케톤산증을일으킨다고보고되
고있다[2]. 현재널리사용되고있는비정형항정신병약물에는 clo-
zapine, olanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole, ziprasi- done 등이있다. 이중에서 clozapine와 olanzapine은심한체중증
가와당뇨병과지질대사이상을더많이 일으키며, aripiprazole과
ziprasidone은거의대사이상을보이지않고 risperidone과 que-
tiapine은중등도의체중증가를보이며당뇨병과지질대사이상을
일으킬위험도는낮거나거의영향이 없는것으로알려져있다[2].
그러나미국식품의약국의 MedWatch 프로그램과 MEDLINE을이용
한연구에따르면 quetiapine을복용하는경우 45세미만에서당뇨
병이생길위험도가 2.5배증가한다고보고하였다[4].
비정형항정신병약물복용시생기는체중증가는여러가지기
전에의해발생한다. 동물실험에서 5-HT 2c 수용체가결핍되면섭
식행동이조절되지않고체중이증가하는것으로보아[5] 5-HT 2c
수용체에대해길항작용을하는 clozapine, olanzapine과 quetiap-
ine에서섭식행동이잘조절되지않고체중이증가할것으로생각
되며이외에도 dopamine과 serotonin의작용이체중증가와관련
이있는것으로알려져있다[6].
여러기전으로체중과복부지방이증가하면인슐린저항성이증 가하게되어제2형당뇨병을잘일으키게된다. 이것은체중증가가 심한 clozapine과 olanzapine에서당뇨병이잘생기는것과관련이 있을것이다. 그러나비정형항정신병약물에의해발생한당뇨병환 자의약 50%에서체중증가가없었다는보고가있어[7] 당뇨병의발 생원인으로비정형항정신병약물의부작용인체중증가이외의다
른기전이작용할것으로생각되며본환자도 quetiapine 복용전과
복용후의체중에는거의변화가없었다. 또한동물과사람을대상 으로비정형 항정신병약물을투여하는실험에서서로약물간의 차이를보이면서체중증가와이상지질혈증과무관하게간에서포 도당생성을증가시키고말초에서포도당이용을감소시키며, 췌장 베타세포의인슐린분비장애를초래하였다[8-10]. 이것으로보아체 중증가와함께비정형항정신병약물자체가당뇨병을유발하는것 으로생각할수있다.
원래정신분열증을가진환자는일반적인인구집단에비해당뇨
병이 2배이상많이발병한다[11]. 이러한원인으로비정형항정신병
약물이외에도높은흡연율, 나쁜식사습관, 적은활동량과주로집
안에서의생활등이있으며[2,12] 급성정신병증자체가스트레스로
작용하여코티솔을올리게되며이것은인슐린저항성을악화시킬
수있다[13]. 따라서정신분열증을가진환자에서비정형항정신병
약물을처방할때당뇨병에대해주의를기울여야한다.
미국당뇨병학회에서는비정형항정신병약물을처방받는환자에 게처음처방시, 12주후, 그리고매년한번씩공복혈당을측정할것 으로권유하고있으며공복혈당이외에도정기적으로체중이나체 지방지수, 허리둘레, 혈압, 공복혈당과공복지질을측정할것을권 유하고있다. 그리고다음, 다뇨, 체중감소등과같은당뇨병을의심 할수있는증상이나오심, 구토, 탈수, 빈호흡, 의식의변화등과같 은당뇨병성케톤산증이의심되는증상이관찰될때에도즉각적인
평가와치료가필요하다[2]. 그러나실제로임상에서정기적인검사
를시행하는비율이매우낮다. 2005년영국에서조사한결과를보
면혈압을정기적으로측정하는경우는전체환자의 26%이며, 체지 방지수나허리둘레를측정하는경우는 17%, 혈당이나당화혈색소
를측정하는경우는 28%, 지질에대해측정하는경우는 22%이다. 4
가지모두를측정하는경우는전체환자의 11%에지나지않았으며
[14] 우리나라도비슷할것으로판단된다. 본환자에서도이러한정기
적인검사가시행되지않아언제당뇨병이진행되었는지알수없었 다. 당뇨병성케톤산혈증으로 입원할당시에당화혈색소가 6.1%로
낮았지만내원 3일전부터시작된질출혈으로인해혈색소가 6.5 g/
dL로매우낮아조혈작용이매우활발했을것으로생각되며이로
인해실제혈당에비해당화혈색소가낮게측정되었을것이기때문 에당뇨병이빨리진행되었는지서서히진행되었는지알수없었다.
Quetiapine을복용한후발생하는고혈당은처방받은지 6개월
이내에약 75%가발생하지만이전에당뇨병력이없었던경우에는 6 개월이후에고혈당이발생하는경우가많으며본증례와같이 1년 이후에발생하는경우도약 8%정도되었다. 또한다른비정형항정
신병약물과달리 quetiapine에서는용량과당뇨병의발생과의상관
관계가명확하지않으며연령과도상관관계가없었으며[4] quetiap-
ine 사용과관련하여밝혀진당뇨병발생예측인자는아직없는실
정이다.
Henderson 등[11]은정신분열증을가진환자에서당뇨병성케톤
산증이생길위험은 10,000명당약 15명으로정신분열증이없는경
우에비해 10배정도더높았다고보고하였다. 그리고비정형항정신 병약물에따라케톤산증을보인환자의빈도는다양하였으며 clo- zapine은 1,000명당 22명, olanzapine은 8명, risperidone은 2명으로 비정형항정신병약물을복용하지않는정신분열증을가진환자보
다높은발생빈도를보였으나 quetiapine의경우에는증례가없었
다고보고하였다. 그러나미국식품의약국의 MedWatch 프로그램과
MEDLINE에서검색자료를이용한연구에서 quetiapine과관련하
여 46예에서고혈당이관찰되었으며이들의평균연령은 35 ± 16세 이며 9예에서산증이나타났으며 8명의사망한환자중 7명에서산
증을보였다[4]. 그리고현재까지문헌으로보고된증례는전세계적
으로 3건이있으며[15-17] 고혈당과대사산증을보여당뇨병으로진
단된경우도 1예가있으나[18] 국내증례보고는아직없다.
비정형항정신병약물에발생한당뇨병성케톤산증의발생시기에
대해서는, Henderson 등[11]은당뇨병성케톤산증으로당뇨병을진
단받은환자 11명의평균당화혈색소가 13.3 ± 1.9%로이전에당뇨 병이있었던환자에서발생한당뇨병성케톤산증을보인경우와당 화혈색소가비슷한점을들어비정형항정신병약물의복용과관련 된당뇨병성케톤산증은주로이전에당뇨병을가진환자에서발생 한다고주장하였다. 그러나비정형항정신병약물에의해발생하는 당뇨병환자의 42%가당뇨병성케톤산증으로당뇨병이진단되는것 으로보아[2] 이전에당뇨병이없었던환자에서도당뇨병성케톤산 증이발현할수있을것으로생각된다.
비정형항정신병약물이당뇨병성케톤산증을일으키는기전에 대해명확하게알려져있는것은없다. 하지만제2형당뇨병환자에 서생기는케톤산증에관한연구에의하면케톤산증이없는제2형 당뇨병을가진환자에비해인슐린분비능이현저하게떨어져있으 나길항호르몬이나유리지방산의농도는유의한차이를보이지않
았다. 또한케톤산증을보인제1형당뇨병환자와비교하여유의하 게성장호르몬과유리지방산의농도가높았으며 글루카곤의농도 가낮은것으로보아제2형당뇨병에생기는케톤산증의발생기전 에서가장중요한것은인슐린의절대적인부족으로생각할수있다
[19]. 따라서인슐린분비능이있음에도불구하고 비정형항정신병
약물에의해당뇨병성케톤산증이발생하는원인으로인슐린의일 시적인절대적감소를생각해볼수있을것이다.
저자는이전에 당뇨병의가족력이없고정신분열증을제외하고 당뇨병, 고혈압같은다른질환의병력이없는정상체질량지수를가
진환자에서 quetiapine과관련하여발생한당뇨병성케톤산증이
발생한 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 결론적으로당뇨병성케톤산증은제1형당뇨병뿐만아니라제2형 당뇨병에서도생길수있으며제2형당뇨병에서는감염, 심근경색과 뇌경색같은심한스트레스상황이나약물에의해유발될수있다. 정신분열증과다른정신증장애치료에널리사용되는비정형항정 신병약물도당뇨병성케톤산증의유발요인이될수있는데 clozap- ine과 olanzapine에서주로발생하지만드물게는 quetiapine에의해
서도발생할수있다. 저자는 quetiapine에의하여발생한당뇨병성
케톤산혈증을경험하기에이를보고하고자한다. 비정형항정신병 약물에의해당뇨병성케톤산증이생기는기전에대해서는아직명 확하게밝혀진것은없으나가역적이고심한인슐린분비저하와관
련이있을것으로추정된다. Quetiapine 사용시당뇨병을예측할
수있는인자는없으므로미국당뇨병학회의권고사항에따라비만, 당뇨, 이상지질혈증, 고혈압과심혈관질환에대한병력과가족력을 조사하여야하고정기적인공복혈당, 정기적인체중이나체질량지 수, 허리둘레, 혈압, 공복지질을검사하여야한다. 또한당뇨병과당 뇨병성케톤산증의증상에대한환자교육을 통해조기에진단과 치료가이루어지도록하여야한다.
요 약
비정형항정신병약물은 새롭게진단되는당뇨병과당뇨병성케 톤산증과관련이있다. Clozapine과 olanzapine에비교적높은빈도 를보이지만 quetiapine의경우에는매우드물다. 저자는 quetiapine 과관련하여발생한당뇨병케톤산증을경험하기에보고하고자한 다. 정신분열증이있는 32세여자환자가당뇨병성케톤산증과질 출혈을 주소로응급실로내원하였다. 본환자는 내원 17개월전
quetiapine 1,200 mg을복용하였으며그당시공복혈당은정상이었
다. 당뇨병의병력과가족력은없으며당뇨병의위험요소도없었다.
그리고 quetiapine의복용이외에는당뇨병성케톤산증을일으킬
만한유발인자는없었다. 저자는이증례가우리나라에서처음으로
보고되는 quetiapine과관련된당뇨병성케톤산증의증례로생각한
다. Quetiapine에서발생할수있는고혈당을고려하면정기적인혈
당감시가필요할것으로사료된다.
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