Áߵ ¿ë·®ÀÇ Ara-C °ø°í¿ä¹ýÀ» Æ÷ÇÔÇÑ ¼ºÀÎ ±Þ¼º°ñ¼ö±¸¼º¹éÇ÷º´ÀÇ Ä¡·á ÈÄ Àå±âÃßÀû ¼ºÀû

1)

본 연구는 1993년 서울대학교병원 연구비의 지원으로 이루어졌음.

접수 : 2002년 4월 19일, 수정 : 2002년 5월 9일, 승인 : 2002년 5월 20일 책임저자 : 김병국, 서울대학교병원 혈액종양내과

Te l : 02)760- 2252, Fax : 02)762- 9662, E- ma il : bkkim@s nu.ac.kr

중등도 용량의 Ar a - C 공고요법을 포함한 성인 급성골수구성백혈병의 치료 후 장기추적 성적

서울대학교 의과대학 내과학교실¹, 임상병리학교실²

이대호¹・방수미¹・정주영¹・안진석¹・정철원¹・정경해¹・윤성수¹ 오명돈¹・박선양¹・김병국¹・최강원¹・조한익²・김노경¹

The Treatment of Adult Acute Myelogenous Leukemia with AD Induction Therapy Followed by Consolidation Therapy with

Intermediate Dose Ara-C; Long Term Follow-up Results

Da e Ho Le e , M.D.¹, Soo- Me e Ba ng , M.D.¹, J oo Young J ung , M.D.¹, J in Se ok Ahn , M.D.¹ Chul Won J ung , M. D.¹, Kyung Ha e J ung , M. D.¹, S ung Soo Yoon , M.D.¹

Myung Don Oh , M. D.¹, Se onya ng Pa rk, M.D.¹, Byoung Kook Kim, M.D.¹ Ka ng Won Choe , M. D.¹, Ha n Ik Cho , M. D.² a nd Noe Kye ong Kim, M.D.¹

D ep artm ents of I nt ernal m ed icin e1 and Clin ical p atholog y², S eoul N at ional Un iv ers ity Colleg e of M ed icin e, S eoul, K or ea

B ac k g roun ds : This st udy was to eva luate the t he ra pe utic effic acy of c onso lidation the ra- py ba se d o n inte rmed iate dos e Ara- C in pa- tie nts with newly d iag nos ed ac ute mye loge n- o us le uke mia (AML) in Seo ul Nationa l Unive rs ity Hos pita l. And a ls o , this study was to as se ss the toxic ities of the tre atme nt .

Me th ods : We have reviewe d retros pe ctive ly o ur expe rie nce of pat ie nts with newly diag- nos ed no n- M3 AML betwe e n J a nua ry 1993 a nd J uly 1997. They we re treated with induction c he mothe ra py with Ara- C 200mg/ m²/ d ove r 24 h fo r 7 days a nd da unorubic in 45mg/ m²/ d da ily fo r 3 days . The patie nts ac hieving c omplete re- mis s io n (CR) a re to rec e ive the 3 c ours es of c ons olidat io n c he mothe ra py base d on inte rme- d iate dos e of Ara- C 1,000mg/ m² give n ove r 2h eve ry 12 h for a tota l of e ight to te n dos es . Patie nts having HLA- matc hed s ibling dono rs with informed c onse nt co uld rec e ive a lloge ne ic bone ma rrow t ra ns pla ntatio n (BMT).

Re s ult s : One hund red a nd fifte e n pat ie nts

we re reviewe d . The med ia n age was 4 1 yea rs (ra nge , 16- 69) a nd me dia n follow- up was 75 mo nt hs . The CR rate was 72 .2%. The me dia n dise ase - free s urviva l (DFS) of patie nts rec e iv- ing c ons olidat io n the ra py a nd a lloge ne ic BMT wa s 2 1 mo nt hs a nd 26.5 months , res pe ctive ly.

The ove ra ll s urviva l (OS) was 13 mo nt hs for patie nts not- re ce iving co ns o lidation the ra py, 2 1 months for co ns o lidation the ra py, a nd 3 1 mo nt hs for a lloge ne ic BMT, res pe ctive ly. The rate of t re atme nt- re lated mo rta lity of co nso li- dation the ra py was 14% a nd c a us e of a ll deaths was infectio n. But in a lloge ne ic BMT, that morta lity rate wa s 42%; 2 infect io ns , 2 ve no- occ lus ive d is eas es a nd 1 cyc lophos pha- mide - ind uce d ca rd io myo pathy.

Con c lu s ion : Patie nts re ce iving co ns o lida- tio n t he ra py with inte rmed iate dos e Ara- C had longe r DFS a nd OS. But the ir DFS a nd OS wa s not s upe rio r to that of patie nts re ce iving a lloge ne ic BMT. In addition, that re s ult was infe rior to that of patie nts rece iving hig h dos e

97

서 론

급성골수구성백혈병은 성인 급성백혈병의 약 80%를 차 지하고 있으며, 치료는 관해유도요법 및 관해후치료로 이 루어진다. 대부분의 연구에서 관해유도요법을 통하여 약 60～85%의 완전관해를 얻을 수 있으며, 특히 60세 이하의 환자에서 이전에 이차백혈병 또는 전백혈병이 없는 경우 보다 높은 완전관해를 얻는 것으로 알려져 있다.¹⁾ 완전관 해후 약 10⁸～10⁹의 백혈병세포가 잔존하며, 잔존백혈병의 제거 및 완치를 얻기 위하여 관해후치료가 필요하다. 그러 나, 이러한 관해후치료가 반드시 필요함에도 불구하고 가 장 효과적인 방법에 대해서는 아직 많은 논란이 있다. 특 히, 골수구성백혈병에서 화학요법의 근간이 되는 Ara- C는 용량증가에 따라 치료반응의 증가를 보이므로, 고용량의 강화된 공고요법을 시도하게 되었으며, Mayer 등은 고용 량의 Ara- C군에서 무병생존율 및 전체생존율의 향상을 보 고하였다.²⁾ 그러나, 이러한 고용량의 강화된 공고요법에서 증가된 독성에 대하여 부정적인 견해도 있으며, Mayer 등 의 연구 역시 60세 이상의 환자에서는 이러한 고용량의 강 화요법을 통한 생존율의 증가를 확인하지 못하였다. 동종 골수이식은 여러 연구에서 화학요법보다 우수한 성적을 보 고하고 있어,^{3 , 4)} 비록 여러 제한점을 가지고 있음에도 불 구하고 현재 가장 좋은 치료법으로 생각되어지고 있다. 그 러나, 이러한 동종 골수이식을 선호하는 경향을 보임에도 불구하고 환자선택에서의 바이어스 또는 최근의 보다 강화 된 화학요법을 반영하지 못하고 있다는 비판 또한 있는 것 이 사실이다.⁵⁾

본 연구는 서울대학교병원에 입원하여 급성골수구성백 혈병으로 진단받은 환자에서 Ara- C와 daunorubicin의 7＋3 관해유도요법과 완전관해에 도달한 환자에서 관해후 치료로 중등도 용량의 Ara- C를 바탕으로 시행된 공고요법 의 치료효과 및 독성을 확인하고자 하였다. 또한, 같은 기 간 시행된 동종 골수이식 치료성적을 포함함으로서 비록 후향적 연구로서 관해후치료의 상대적 효과를 평가하기에 는 그 제한점이 있으나, 향후 관해후치료에 대한 전향적 연 구의 방향을 함께 제시하고자 하였다.

대상 및 방법

1 . 대 상

1993년 1월 1일부터 1997년 7월 31일까지 서울대학교병 원에서 급성골수구성백혈병으로 처음 진단을 받은 16세 이 상의 환자를 대상으로 하였다. 급성골수구성백혈병의 진단 은 골수검사를 통한 형태학적 진단을 통하여 이루어졌으 며, French-American- British의 분류에 따라 그 아형을 구 분하였다. 이번 연구에서 M3으로 진단된 경우 다른 아형 과 달리 all-trans retinoic acid를 통한 관해유도와 좋은 예 후를 고려하여 이번 연구에서 제외하였다.

2 . 관해유도요법 및 관해후치료 (Table 1)

관해유도요법은 Ara- C 100mg/ m²를 1일 2회 (200mg/

m²/ d) 로 제1일부터 제7일까지 24시간 지속 정주하였고, daunorubicin은 제1일부터 제3일까지 45mg/ m²를 1시간 동안 1일 1회 정주하였다. 이들 중 1차 치료로 완전관해를 얻지 못한 환자는 첫 관해유도요법과 동일한 용량으로 Ara- C는 5일, daunorubicin은 2일간 투여하여 재유도요법 을 시행하였다. 2차 관해유도요법에서 실패한 환자는 관해 실패로 간주하였으며, 구제 항암화학요법을 시행하였다.

공고요법은 완전관해로 진단 받은 환자를 대상으로 중등 도 용량의 Ara- C 1, 000mg/ m²를 1일 2회 (2, 000mg/ m²/ d) 2시간 지속정주로 제 1일부터 제 5일까지 시행하는 것 을 바탕으로 1차 공고요법은 mitoxantrone 12mg/ m², 2차 공고요법은 idarubicin 12mg/ m²를 제1일부터 제3일까지 1 시간에 걸쳐 정주하였다. 3차 공고요법은 관해유도요법과 같은 용량으로 Ara- C 5일, daunorubicin 2일의 투여를 하 였다. 공고요법은 골수가 회복된 후 4주 간격으로 시작하 였다. 인체 백혈구 항원이 적합한 형제자매가 있는 45세 이 하의 환자에서 동종 골수이식에 동의하는 경우 동종 골수 이식을 시행하였다. 동종 골수이식은 전처치로 busulfan 16mg/ kg을 이식전 제 7일부터 제 4일까지 16회로 나누어 경구 투여하였으며 cyclophosphamide 120mg/ kg을 이식 전 제 3일부터 제 2일까지 2일에 나누어 정주 투여하였다.

Ara- C bas ed co ns olidatio n the ra py, c ompa re d with othe r previo us studies . Howeve r, this study was retros pective a nd so furthe r pros pective study will be req uired for co mpa ring diffe re nt dos es of Ara - C c ons olidatio n t he ra py ve rs us BMT.

(Korean J He matol 2002 ;37 :97 ～105)

K e y W ords : Adult ac ute mye loge no us le u- ke mia , Inte rmed iate dos e of Ara- C, Conso l- idat io n the ra py

골수공여자는 인체백혈구 항원 (HLA-A, B, C 및 DR)이 일치하는 형제자매로 제한하였으며, 조혈모세포의 T -세포 제거 등은 시행하지는 않았다. 완전관해에 도달한 환자에 서 1회 또는 2회의 공고요법을 시행 후 동종 골수이식을 시 행하였다.

모든 환자는 항암화학요법 또는 동종 골수이식 이전 서 면으로 치료동의를 받았다.

3 . 완전관해의 기준 및 관해기간

완전관해는 1990년 NCI-Sponsored Workshop의 기준 에 따라 관해유도 후 ① 말초혈액소견에서 호중구 1, 500/

mm³, 혈소판 100, 000/ mm³이고 leukemic blast가 관찰되 지 않으며, ② 골수소견에서 세포충실도 20% 이상 및 blast 5% 이하로 모든 세포주가 성숙되고 Auer r od가 관찰 되지 않으며, ③ 중추신경계 또는 연부조직에 골수외 백혈 병세포의 증거가 존재하지 않는 경우로, ④ 이러한 기준이 4주 이상 지속될 때로 정의하였다. 관해유도 실패는 2차 관 해유도요법에도 실패하거나, 골수저형성기간 중 사망 또는 관해유도 치료 후 7일 이내에 사망하는 조기사망을 모두 포 함하였다. 관해유지기간은 완전관해를 판정 받은 날로부터 재발이 확인되거나 사망한 날로 정하였다. 재발의 기준은 말초혈액에서 골수아구가 관찰되거나 골수검사에서 골수아 구가 5% 이상 관찰될 때로 정의하였다. 생존기간은 관해 유도요법을 시행한 날부터 조사일 현재 생존 혹은 사망한 날로 정하였다

4 . 보조요법

관해유도요법 및 공고요법동안 무과립구증인 경우 익히 거나 끓인 음식만을 허용하였으나, 예방적으로 장내 무균 화를 위하여 경구용 항생제나 진균제를 투여하지 않았다.

조혈촉진제는 호중구감소기간 중 심한 감염증이 있는 경우 에 G- CSF를 300μg을 호중구가 1, 000/ mm³이 될 때까지 1일 1회 피하 주사하였다. 경험적 항생제 및 예방적 수혈은 본원의 protocol에 따라 시행하였다.

동종 골수이식을 시행한 경우 이식편대숙주질환 예방을 위하여 cyclosporin을 이식 전 제 1일에 5mg/ kg/ day로 시 작을 하였으며, methotrexate를 제1일 15mg/ m², 제 3, 6, 11일에 10mg/ m²를 정주하였다. 간정맥폐쇄성질환을 예방하기 위하여 저용량의 heparin을 이식 전 제7일부터 이식 후 제30일까지 연속 정주하였으며, 제1일부터 G- CSF 300μg을 절대호중구가 3일 연속 1, 000/ mm³이상 되 는 날까지 1일 1회 피하 주사하였다. 예방적으로 장내 무균 화를 위하여 ciprofloxacin 및 fluconazole을 사용하였으며, 주폐포자충폐렴 및 거대세포바이러스를 예방하기 위하여 sulfameth oxazole/ trimeth oprim 및 면역글로불린을 사용 하였다. 경험적 항생제 및 예방적 수혈은 역시 본원의 pr otocol에 따라 시행하였다.⁶⁾

5 . 통계분석 및 방법

예후에 관련된 인자로서 성별, 연령, 아형, 진단당시 감 염유무, 골수외 질환의 유무, 전백혈병의 유무 등의 임상 적 소견과 일반혈액검사, 면역표지자 검사, 세포유전학검 사를 포함하였다. 관해유지기간 및 전체생존기간은 Ka- plan- Meier 생존곡선을 이용하였으며 각 군과의 비교는 Log-rank 검정을 시행하였다. 이미 알려진 예후인자에 포 함하여 Cox proportional hazard model을 이용한 다변량 분석을 시행하였다. 통계처리는 SAS 8. 01 통계프로그램을 사용하였다.

T a b le 1 . T h e d o s a g e a n d s c h e d u le s o f in d u c t io n a n d c o ns o lid a t io n t he ra py

Cycle Drug Dose Method Day

Induction

Reinduction

Consolidation 1st

2nd

3rd

Cytarabine Daunorubicin Cytarabine Daunorubicin

Cytarabine Mitoxantrone Cytarabine Idarubicin Cytarabine Daunorubicin

100mg/m² 45mg/m² 100mg/m² 45mg/m²

1,000mg/m² 12mg/m² 1,000mg/m² 12mg/m² 100mg/m² 45mg/m²

Twice a day iv over 24hr Once a day iv over 1hr Twice a day iv over 24hr Once a day iv over 1hr

Twice a day iv over 2hr Once a day iv over 1hr Twice a day iv over 2hr Once a day iv over 1hr Twice a day iv over 24hr Once a day iv over 1hr

1～7 1～3 1～5 1～2

1～5 (4) 1～3 (2) 1～5 (4) 1～3 (2) 1～5 1～2

결 과

1 . 환자의 특성

1993년 1월 1일부터 1997년 7월 31일까지 서울대학교병 원에서 급성골수구성백혈병으로 처음 진단을 받은 환자는 165명이었으며, 이들 중 FAB M3로 진단 받은 30명의 환 자와 활동도가 나쁘거나 치료를 거부한 20명의 환자를 제 외한 115명이 관해유도요법을 시행하였다. 본 연구는 관해 유도요법을 시행한 환자를 대상으로 조사가 이루어졌다.

관해유도요법을 시행한 환자의 중앙연령은 41세 (16～69 세)이고 남녀 비는 각각 66명과 49명이었다. 이들의 특성 은 다음과 같다 (Table 2) .

2 . 치료성적 (Table 3)

115명 환자의 중앙관찰기간은 75개월 (49～103개월)이 었고, 전체생존기간은 중앙생존 14개월 (95% 신뢰구간 ; 11～16개월) 로 1년, 2년, 5년 생존율은 각각 53%, 31%, 18%이었다 (Fig. 1) . 50개월 이상 생존한 환자는 이후 모 두 재발 없이 생존하였다.

1 ) 관해유도요법

관해유도요법 후 115명의 환자 중 83명 (관해율 ; 72. 2

%) 의 완전관해를 보였으며, 이들 중 61명은 1회의 관해유 도요법으로 완전관해를 보였으나, 다른 22명은 재관해유도 요법이 필요하였다. 관해율과 관련된 예후인자는 전백혈병 의 유무 및 용량 감소만이 유의한 차이를 보였다 (P=0. 032, P=0. 007) . 그러나, 전백혈병의 경우 그 수가 적어 통계학 적 의미를 판단할 수 없었다. 완전관해를 보였으나 더 이상 의 공고요법을 시행하지 않은 경우 전체생존 기간의 중앙 값은 13개월 (95% 신뢰구간; 8～19개월)이었으며, 1년 생 존율 52%이었으나, 2년 생존율 17%로 급격한 생존율의 저하를 보였다 (Fig. 2) . 반면, 완전관해에 이르지 못한 환 자는 전체생존기간 4개월 (95% 신뢰구간 ; 3～8개월)이었 으며, 1년 생존율은 9%에 불과하였다 (Fig. 1) .

2 ) 관해후치료

완전관해에 도달한 83명의 환자의 중앙연령은 40세 (14～67세) 이고, 남, 여 각각 50명과 33명이었으며, 이들 의 중앙관찰기간은 74개월 (50～103개월)이었다. 이 중에 서 54명만이 관해후치료를 시행하였으며, 이중 42명이 중 등도 용량의 공고요법을, 12명이 골수이식을 시행하였다.

42명의 공고요법을 시행한 환자에서 예정된 3주기의 화학 요법을 시행한 환자는 7명 (17%)에 불과하였으며 2주기의

화학요법은 21명 (50%) , 1주기의 화학요법은 14명 (33%) 이었다.

관해유지기간에 대하여 더 이상의 치료를 시행하지 못한 29명의 그 중앙값은 5개월 (95% 신뢰구간 ; 3～12개월) 이 었으며, 1년, 2년, 5년 관해유지율이 각각 24%, 12%,

5%에 불과하였으나, 중등도 용량의 공고요법을 시행한 경 우 관해유지기간 중앙값 13개월 (95% 신뢰구간 9～26개 월)과 1년, 2년, 5년 관해유지율 51%, 35%, 20%로 의미 있는 관해유지의 연장을 보였다 (P=0. 0002) . 같은 기간 동 종 골수이식을 시행한 환자의 관해유지기간 중앙값은 26. 5 개월 (95% 신뢰구간; 11개월 이상)로 치료를 시행하지 않 은 환자에 비하여 역시 관해유지기간의 증가가 있었다 (P=

0. 0001) . 동종 골수이식을 시행한 환자의 관해유지율은 각 각 1년 67%, 2년 50%, 5년 33%이었다 (Fig. 2) . 관해유 도요법에서 시행한 예후인자와 관해유지기간에 대한 다변 량 분석에서도 의미있는 인자는 공고요법의 시행여부 또는

T a b le 2 . C lin ic a l c h a ra c t e r is t ic s o f t h e p a t ie nt s Patient number 115 patients Demographic findings

Sex

Age (years)

FAB type

Clinical findings De Novo

Extramedullary disease Fever at diagnosis Laboratory findings

WBC (/mm³)

Hemoglobin (g/dL)

Platelet (/mm³)

BM blast (%)

Cytogenetics

Immunological marker

Male Female Median Range M1 M2 M4 M5 M6 M7

Median Range Median Range Median Range Median Range Good Normal Abnormal Not available Normal Ectopic marker Not available

66 49 41 16～69 8 33 49 14 8 3

111 20 33

11,850 600～998,000

8 4～12 38,000 2,000～208,000

67 5～99

11 28 33 43 44 38 33

동종 골수이식의 시행여부임을 확인할 수 있었으며 (P=

0. 0001, 0. 0002) , 재발의 위험도를 각각 0. 397 (95% 신 뢰구간 ; 0. 230～0. 68) , 0. 281 (95% 신뢰구간; 0. 125～

0. 633) 로 감소시킬 수 있었다. 다변량 분석에서 연령은 60 세 이하인 경우 관해유지기간을 증가시키는 경향이 있었으 나 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다 (P=0. 055) . 공고요법의 횟수에 따라 관해유지기간이 증가하는 소견을 보이고 있으나 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다

(P=0. 325) .

전체생존기간은 공고요법을 시행하지 못한 군은 13개월 (95% 신뢰구간 ; 8～19개월) 이었으며 5년 생존율은 10%

이었다. 공고요법을 시행한 경우 전체생존기간은 중앙생존 값 21개월 (95% 신뢰구간 ; 14～35개월)과 1년, 2년 및 5 년 생존율이 74%, 45%, 29%로 증가하는 소견을 보였다 (Fig. 1) . 반면 동종 골수이식을 시행한 경우 전체생존기 간의 중앙값은 31개월 (95% 신뢰구간 ; 17개월 이상)이며 1년 생존율 91%, 2년 생존율 50%를 보였으며 이후에는 고평부를 이루어 5년 생존율 41%에 달하였다. 이는 대부 분의 환자에서 관해유도 및 1차 또는 2차 공고요법을 시행 후 시행한 골수이식 초기의 사망률을 반영하는 결과로 보 였다. 중등도 용량의 공고요법을 시행하는 경우 또는 동종 골수이식을 시행하는 경우 시행하지 않은 환자에 비하여 전체생존기간은 유의하게 증가하였다 (P=0. 0096, P=

0. 0048) .

전체생존기간에 대한 예후인자를 분석하기 위하여 다변 T a b le 3 . T he o ut c o me s o f t re a t me nt

No case

Disease free survival (%) Overall survival (%)

1yr 2yr 3yr 4yr 5yr 1yr 2yr 3yr 4yr 5yr

Newly diagnosed (N=165)

French- American- British M3 (N=30)

Declined the treatment or had poor performance (N=22)

Induction chemotherapy (N=115) Median survival=14months

53 31 25 21 18

Not achieved complete remission (N=32) Median survival=4moths

9 1 0 0 0

Achieved complete remission (N=83) Median survival=16months

[(reinduction to achieve complete remission (N=22)] 67 36 29 24 24

Postremission therapy

No further postremission therapy (N=29) Median survival=13months

29 12 9 5 5 52 17 10 10 10

Consolidation chemotherapy (N=42) Median survival=21months

1 course only (N=14) 43 28 21 21 21 70 28 28 21 21

2 courses (N=21) 52 36 32 32 24 71 47 27 27 27

3 courses (N=7) 67 50 50 50 50 85 57 50 42 42

Allogeneic bone marrow transplantation (N=12) Median survival=31months

67 50 33 33 33 91 50 41 41 41

Fig . 1. (A) Ove ra ll s urviva l of 115 patie nts with newly di- a gnos ed a cute mye loge nous le uke mia . (B) Ove ra ll s urviva l a ccording to a chieving complete re mis s ion (CR) afte r in- duction che mothe ra py.

량 분석을 시행한 결과 의미있는 변수로 중등도 용량의 공 고요법 (P=0. 0068)과 동종 골수이식 (P=0. 0057)의 시행여 부 즉, 관해후치료만이 의미있는 인자임을 확인할 수 있었 으며, 사망의 상대위험도를 각각 0. 478 (95% 신뢰구간 ; 0. 280～0. 816) , 0. 301 (95% 신뢰구간 ; 0. 129～0. 705) 로 감소시킬 수 있었다. 공고요법의 회수에 따른 전체생존기 간은 중앙값이 각각 1회, 2회, 3회 각각 14. 5개월, 23개 월, 39개월로 증가하는 경향을 보였으나, 통계학적으로 유 의성을 관찰할 수 없었다 (Fig. 2) .

3 . 합병증

치료와 관련된 사망률은 관해요법 중 15명 (13%)이었으 며, 이들의 사망원인은 각각 뇌출혈 4명, 감염에 의한 패혈 증 10명, 종양융해증후군 1명이었다. 반면 42명의 관해후 치료 중 사망한 환자는 77회의 공고요법 중 6명 (14%)이었 으며 이들 모두 감염에 의한 패혈증으로 사망하였다. 반면 동종 골수이식을 시행한 12명의 환자 중 2명이 감염 (세균 감염 1명, 세포거대바이러스 폐렴 1명) , 2명은 veno- occlusive 병, 그리고 1명은 cyclophosphamide에 의한 심 독성에 의한 심근병증으로 사망하였다. 관해유도기간 중

115명의 환자에서 발열은 109회에서 나타났는데 이중 임상 적으로 감염의 징후가 있는 경우 77명의 환자였으며, 이중 폐렴이 25명으로 가장 많았다. 균주가 증명된 경우는 32명 이었다. 공고요법기간 중에는 발열을 보인 환자는 총 77주 기 중 67회로, 감염의 징후가 있는 경우가 50회이었고, 이 중 원발감염부위 찾지 못하고 혈액에서만 균주가 증명된 경우가 20회로 제일 많았다. 그 외에 신경독성을 보인 환자 는 없었다.

고 찰

급성골수구성백혈병의 치료는 Ara- C와 anthracycline을 바탕으로 한 관해유도요법과 골수이식 또는 강화요법 등의 관해후치료로 이루어진다. 본 연구에서는 Ara- C와 dau- norubicin을 이용한 소위 7＋3요법을 관해유도요법으로 시행하였으며 전체 관해율은 72. 2%를 보였다. 이는 이전 의 여러 연구에서 보였던 약 60-85% 정도의 관해율과 큰 차이를 보이지 않았다.⁷⁾ 관해유도요법을 통하여 완전관해 를 얻는 경우 전체생존기간은 의미있는 연장을 보였으며, 질환에 따른 사망위험도를 47%로 감소시킬 수 있었다. 반 면, 관해를 얻지 못하는 경우 1년 생존율이 10% 미만이었 으며, 비록 구제화학요법을 받더라도 2년 4개월 이내 모두 사망하였다. 이는 관해율 향상이 생존기간 연장으로 이어 질 수 있음을 나타내는 것으로 향후 관해율을 높이고자 하 는 시도가 필요할 것으로 보인다.

완전관해를 얻은 경우라도 약 10⁸～10⁹의 잔존백혈병세 포가 잔존함으로 관해후치료가 시행되지 않을 경우 재발이 대부분에서 나타난다.^{8 , 9)} 본 연구에서도 관해후치료를 하 지 않은 대부분의 환자에서 재발이 발생하였으며, 이후 구 제요법으로 화학요법 또는 동종 골수이식을 시행하더라도 5년 생존을 보인 환자는 없었다. 그러므로, 비록 이러한 관 해후치료는 치료를 견딜 수 있는 예후가 좋을 환자에게 이 루어지는 선택바이어스가 있음에도 불구하고, 무병생존기 간을 연장하고 나아가 완치를 위해서는 관해후치료가 필요 함을 알 수 있었다. 관해후치료는 유지요법, 공고요법 또 는 강화요법 등의 화학요법과 동종 또는 자가 골수이식 등 의 방법이 현재 주로 사용되고 있다. 특히, 백혈병세포의 Ara- C에 대한 cytokinetic 모형에 따라 Vaughn 등^{10 )}이 고 용량의 강화요법을 시행한 이후로 Ara- C의 용량을 증가시 킬 경우 생존기간이 증가함을 제시하였다.^{1 1～ 16)} 이러한 고 용량의 공고요법에 대한 uncontrolled 연구에서는 관해유 지기간의 중앙값이 22～43개월이었으며, 2년 이상 관해를 유지하는 환자는 약 40～60%를 보고하였다. 이어 전향적 무작위 연구가 이어졌는데 Cassileth 등은 60세 이하의 환 Fig . 2 . (A) Dis eas e free s urviva l a ccording to the postre-

miss ion treatme nt. (B) Ove ra ll s urviva l according to the postre miss ion treatme nt.

자에서 고용량의 Ara- C를 이용한 1회의 공고요법은 4년 관 해유지율 28%로서 저용량의 유지요법의 15%에 비해 우수 함을 보고하였고,¹⁷⁾ Mayer 등의 연구에서는 첫 관해후 Ara- C의 3가지 용량에 따른 공고요법의 효과를 비교한 결 과 60세 이상의 환자에게는 차이가 없으나, 60세 이하의 환자에서는 용량에 따라 4년 관해유지기간이 각각 44%, 29%, 24%이었고 4년 전체생존기간도 52%, 40%, 35%

의 순서로 고용량의 Ara- C가 관해유지기간 및 전체생존기 간을 증가시킴을 보고하였다.²⁾ 그러나, 이러한 고용량의 공고요법의 주된 독성은 골수억제로 Ara- C의 용량과 직접 적인 관련이 있다. Meyer의 보고에서는 고용량의 공고요 법을 시행한 환자의 71%가 감염이나 발열 그리고 호중구 감소증으로 인한 입원이 필요하였음을 보고하였다. 또한 고용량 Ara- C의 중추신경계에 대한 독성은 잘 알려져 있어 최고 14%의 빈도로 간질발작을 비롯하여 대뇌기능의 저하 그리고 급성소뇌증후군으로 나타나며 이 중 30～40%는 비 가역적으로 나타난다.¹⁸⁾ Mayer 등의 연구에서도 고용량의 Ara- C를 쓴 경우에서만 12%의 중추신경계의 독성이 나타 났다. 그러므로 이러한 독성을 고려한다면, 고용량의 Ara- C공고요법의 효과를 다시 한번 검토하여 볼 필요가 있다.

본 연구는 2, 000mg/ m²의 Ara- C를 12시간 간격으로 2시간 이상의 정주로 4내지 5일 (8～10회 투여)하는 투여하는 공 고요법을 시행함으로서, Mayer 등이 보고한 Ara- C 3, 000 mg/ m²의 6회 투여의 고용량의 Ara-C 공고요법과 400 mg/ m²/ d의 5일간 정주의 중등도 용량의 공고요법의 중간 정도의 용량을 사용하였다. 그 결과 중등도 용량의 Ara-C 공고요법은 재발률과 사망률을 각각 40% , 47%로 감소시 킬 수 있었다. 그러나, 기존의 연구결과와 비교하였을 때, 관해유지기간은 13개월로 기존의 고용량의 Ara-C를 사용 한 공고요법에 비하여 그 기간이 짧았고, 5년 관해율 20%

와 5년 생존율 29%로 역시 기존의 고용량의 Ara- C를 이용 한 연구결과보다 적었다. 도리어 표준용량 또는 다른 중등 도 용량의 공고요법의 성적과 비슷하였다. 그러나, 본 연 구에서는 대부분 치료거부로 예정된 3회의 공고요법을 모 두 시행한 경우가 17%에 불과하였으며 공고요법의 횟수가 증가할수록 관해유지기간 및 전체생존기간이 통계학적으로 는 유의한 차이를 보이지 않았지만 증가하는 경향을 보였 다. 특히 3회의 공고요법을 모두 시행한 경우 고용량의 Ara- C 공고요법의 성적과 비슷한 결과를 보였다. 또한 독 성 면에서도 중추신경계의 독성이 나타나지 않았고, 다른 독성 또한 기존의 치료에 비교하여 큰 차이를 보이지 않았 다.

급성골수구성백혈병 환자의 관해후치료의 선호되는 또 다른 방법은 동종 골수이식과 자가 골수이식을 들 수 있다.

그러나 이러한 동종 골수이식은 불충분한 공여자와 초기의 높은 사망률로 그 제한점을 가지며, 자가 골수이식 또한 동 종보다는 적은 부작용을 보이지만 높은 재발률로 역시 제 한점을 가지고 있다. 아직까지 이러한 동종 골수이식과 화 학요법을 비교한 무작위 연구는 없지만 적절한 공여자가 있는 경우 최근의 전향적인 연구 및 meta-analysis 에서는 동종 골수이식을 선호하고 있다.3 , 4 , 19～ 2 3)

그러나, 이러한 연구는 초기의 환자선택에 따른 선택 바이어스나 고용량 또는 중등도 용량의 보다 강화된 공고요법을 반영하고 있 지 않다는 비판의 여지가 있다. 본 연구에서도 같은 기간 시행된 동종 골수이식 환자에서 관해유지기간이나 전체생 존기간이 가장 우수하였으나, 중등도 용량의 공고요법을 시행하는 경우와 비교하여 모두 통계학적으로 유의한 차이 를 보이지 않았다. 그러므로, 향후 중등도 또는 고용량의 공고요법과 동종 골수이식에 대한 보다 전향적인 연구결과 가 필요할 것으로 보인다. 최근의 NCCN에서는 나이와 세 포유전학적 위험군에 따라 공고요법을 계층화하며 60세 이 전에는 고용량의 공고요법 (3g/ m²의 Ara- C 및 4 주기) , 또 는 1회 또는 2회의 공고요법후 자가 골수 이식이나 동종 골 수이식을 시행하며, 60세 이상의 환자에서는 표준용량의 Ara- C와 anthracycline의 2주기 공고요법을 추천하였다.^{2 4)} 이상으로 본 연구를 통하여 관해유지 및 생존기간의 증 가를 위하여 관해유도요법과 관해후치료가 필요함을 다시 확인할 수 있었다. 급성골수구성백혈병의 치료 및 이와 관 련된 예후인자를 본 연구에서는 확인하지는 못하였으나, 연구초기의 환자에서 세포유전학 검사 등 적절한 검사가 이루어지지 않은 점 등을 고려하여 향후 이에 대한 연구 역 시 필요할 것으로 보인다. 본 연구의 중등도 용량의 공고요 법은 다른 연구결과와 비교하여 고용량의 공고요법이나 동 종 골수이식에 비하여 낮은 성적을 보였다. 그러나, 계획 된 용량의 공고요법을 시행하는 경우 통계학적으로 유의하 지는 않았지만 독성의 증가 없이 관해유지기간이나 전체생 존기간이 증가하는 경향을 보였으며. 또한 고용량의 공고 요법이나 동종 골수이식에 근접하는 결과를 보였다. 그러 므로 이러한 결과는 향후 적절한 Ara- C의 용량과 치료주기 에 대하여 보다 전향적인 연구가 필요함을 보여주는 것이 라 할 수 있다.

요 약

배 경 : 본 연구는 중등도 용량 Ara- C 공고요법을 포함 한 성인 급성골수구성백혈병의 치료효과 및 독성을 조사, 분석하고, 장기추적 성적을 확인함으로서 향후 치료의 전 향적 연구 방향을 제시하고자 하였다.

방 법 : 1993년 1월부터 1997년 7월까지 서울대학교병원 에서 급성골수구성 백혈병 (M3 제외)으로 진단 받은 16세 이상의 환자를 대상으로 하였다. 치료는 관해유도요법 Ara- C (200mg/ m²/ d D1- 7) 와 daunorubicin (45mg/ m²/ d D1- 3) , 완전관해가 유도된 환자는 중등도 용량의 Ara- C

(2, 000mg/ m²/ d D1- 5) 를 바탕으로 3회의 공고요법을 시 행하였다. 적절한 형제자매 공여자 및 환자의 동의가 있는 45세 이하의 환자는 동종 골수이식을 시행하였다. 본 연구 는 대상환자의 병록지를 후향적 분석을 함으로서 치료효과 및 독성을 조사하고, 장기추적 결과를 확인하였다.

결 과 : 본 연구는 전체 대상환자 중 관해유도요법을 시 행한 환자는 115명으로 중앙연령은 41세 (16～69세) , 남녀 비는 각각 66명과 49명이었으며, 중앙관찰기간은 75개월이 었다. 관해유도요법을 통하여 72. 2%의 완전관해율을 얻었 다. 중등도 용량의 Ara- C 공고요법은 완전관해 환자 83명 중 42명 (50. 6%)에서 시행되었으며 예정된 3회의 공고요 법을 모두 시행한 환자는 7명 (16%)에 불과하였다. 동종 골수이식을 시행한 환자는 12명 (14%)이었다. 중등도 용 량의 공고요법을 시행한 경우 관해유지기간 13개월 (95%

신뢰구간 9～26개월) 및 5년 관해유지율 20%로 유의하게 증가하였으며, 재발의 상대위험도를 40%로 낮추었다. 같 은 기간 동종 골수이식을 시행한 환자는 관해유지기간은 26. 5개월 (95% 신뢰구간 ; 11개월 이상) 및 5년 관해유지 율 33%로 중등도 용량의 공고요법과 비교하여 성적의 향 상을 보였으나 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았 다. 전체생존기간은 중등도 용량의 공고요법을 시행한 환 자는 21개월 (95% 신뢰구간 ; 14～35개월)로 유의한 증가 를 보였으며, 동종 골수이식 시행환자의 전체생존기간 31 개월 (95 % 신뢰구간 ; 17개월 이상)에 비해 전체생존기간 은 적었으나 통계학적으로는 유의한 차이를 보이지 않았 다. 치료관련 사망률은 관해요법 중 13% (15명/ 115명; 출 혈 4명, 감염 10명, 종양융해증후군 1명) 및 중등도 용량 의 공고요법 중 14% (6명/ 42명, 77회 주기 ; 감염 6명)이 었으며, Ara- C에 의한 중추신경계 독성은 관찰되지 않았 다. 동종 골수이식을 시행한 경우 42% (5명 감염, 2명 veno- occlusive병, 2명, cycloph osphamide에 의한 심독성 1명)의 치료관련 사망률을 보였다.

결 론 : 성인 급성골수구성백혈병 환자에서 완전관해환 자에서 시행한 중등도 용량의 Ara- C 공고요법은 관해유지 기간과 전체생존율을 증가시켰으며, 심각한 독성을 야기하 지 않았다. 그러나, 기존의 고용량의 Ara- C 공고요법과 비 교하여 낮은 성적을 보였다. 같은 시기에 시행된 동종 골수 이식에 비해서도 낮은 성적을 보였으나 통계학적으로 유의 한 성적의 차이를 보이지 않았다. 본 연구는 충분한 공고요

법을 시행하지 못한 점과 후향적 연구의 제한점을 가지고 있다. 그러므로, 향후 공고요법의 용량 및 횟수와 아울러 동종 골수이식과의 비교를 위한 전향적 연구가 필요할 것 으로 사료된다.

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