2016-13
박정규 외
EU REACH 시험자료 분석을 통한
화평법 지원방안 연구
참여연구원 간순영 (한국환경정책·평가연구원 연구원) 배희경 ((주)TO21 소장) ❚연구자문위원 두용균 (국립환경과학원 위해성평가연구과 사무관) 배현주 (한국환경정책·평가연구원 연구위원) 서양원 (한국환경정책·평가연구원 부연구위원) 조규영 ((주)JIL 대표이사) ⓒ 2016 한국환경정책·평가연구원 발행인 박 광 국 발행처 한국환경정책·평가연구원 (30147) 세종특별자치시 시청대로 370 세종국책연구단지 과학·인프라동 전화 044-415-7777 팩스 044-415-7799 http://www.kei.re.kr 인 쇄 2016년 11월 25일 발 행 2016년 11월 30일 등 록 제17-254호 (1998년 1월 30일) ISBN 979-11-5980-065-8 93530 이 보고서를 인용 및 활용 시 아래와 같이 출처를 표시해 주십시오. 박정규 외(2016), ｢EU REACH 시험자료 분석을 통한 화평법 지원방안 연구｣, 한국환경정책·평가연구원. 값 7,000원
2015년은 화학물질 관리 분야에서 매우 획기적인 해였습니다. 1990년 8월 1일 국내 화학물질 관리를 위해 처음 제정된 ｢유해화학물질관리법｣이 25년이 지난 2015년에 이르러 ｢화학물질의 등록 및 평가 등에 관한 법률｣(이하 ｢화평법｣)의 제정과 ｢화학물질관리법｣(이하 ｢화관법｣)의 전면 개정으로 이어졌기 때문입니다. 특히 ｢화평법｣은 EU REACH와 같이 화학물질이 시장에 진입하기 전에 미리 그 안전성을 확인하는 제도를 이행하기 위한 법으로, 국민건강에 위협이 되는 요소를 사전에 차단할 수 있는 매우 선진적인 법입니다. ｢화평법｣의 기본 요소인 화학물질의 등록과 평가의 주체는 각각 산업체와 정부입니다. 즉, 화학물질을 제조 또는 수입하는 자는 해당 화학물질의 등록 의무 주체로서 등록서류를 준비하여 제출하여야 하며, 환경부는 이를 평가하여 안전성을 확인하는 의무가 있습니다. 등록 주체로서의 산업체가 가장 어려워하는 것은 시험자료 생산인데, 이는 비용과 시간이 많이 소요되기 때문입니다. 이와 같은 문제점을 이미 경험한 EU에서는 고비용 시험을 대체할 수 있도록 비시험법 자료의 활용을 지원한 바 있습니다. 이에 우리도 산업체의 애로사항을 해결하기 위한 하나의 방편으로, EU REACH의 시험자료 분석을 통해 비시험법 활용방안을 제시하는 것이 필요하다 하겠습니다. 본 연구는 기존 화학물질 510종에 대한 1차 등록이 2018년 6월까지 완료되어야 하는 현 시점에서, 산업체의 등록 준비를 지원할 수 있는 중요한 연구자료가 될 것으로 기대합니다. 끝으로 본 연구를 수행한 한국환경정책·평가연구원 미래환경연구본부 환경보건연구실의 박정규 박사, 간순영 연구원과 ㈜TO21 배희경 소장님께 감사를 표합니다. 바쁘신 와중에도 자문을 통해 연구에 도움을 주신 국립환경과학원 위해성평가연구과 두용균 사무관, ㈜JIL 조규영 대표이사께 깊은 감사를 드립니다. 또한 우리 원의 배현주 박사, 서양원 박사의 자문 에도 감사를 표합니다. 2016년 11월 한국환경정책·평가연구원 원 장
박 광 국
본 연구는 지난 8년간 이루어진 EU REACH의 등록 경험을 살펴보고, 이를 통해 ｢화평법｣의 등록 시 가장 큰 장애요인인 고비용 시험자료 생산의 어려움을 해소하여, 국내 ｢화평법｣이 원활히 이행될 수 있도록 하는 정책적 제언을 다음과 같이 도출하였다. ◦ 대체시험법에 대한 전문성/경험 확보 국내에서 예상했던 것과는 달리, EU의 1차 등록과 2차 등록 시 모든 시험항목에서 대체 시험법 자료가 많이 제출되었다. 특히 반복독성과 생식독성 등 시험비용이 높은 항목에서 그 절반 정도가 대체시험자료로가 제출되었을 정도로 그 활용도가 높았다. 국내 등록자들은 주로 QSAR에만 관심을 두지만, EU에서는 Read-Across와 증거 가중치를 통한 자료 생산이 많이 이루어졌다. 국내 등록자와 평가자 모두 이들 대체시험법에 대한 전문성이나 경험이 전무한 실정이라 ｢화평법｣ 1차 등록에 EU와 같이 활발한 대체시험법이 활용되기 위해서는, 우선 대체시험법에 대한 법적 근거의 확충과 함께 사례집 배포 등을 통해 하루 빨리 전문성을 확보하고 충분한 경험을 쌓을 수 있도록 해야 한다. ◦ 증거 가중치에 대한 명확한 개념 설정 유전독성 등 일부 항목에서 증거 가중치 활용비율이 20%를 초과하는 등 EU에서 활발히 사용되고 있는 증거 가중치에 대한 국내 법적 근거가 명확하지 않다. EU는 REACH 법령 부속서 Ⅺ에 증거 가중치의 개념이 규정되어 있다. 이에 ｢화평법｣ 제13조(화학물질의 등록 신청 시 제출자료의 생략)에 QSAR, 비시험법 시험, Read-Across 조건에 제출자료를 생략할 수 있는 조건으로서의 증거 가중치 개념을 추가하여 활용에 대한 법적 근거를 마련할 것을 제안하였다. ◦ 시험면제(생략)와 시험대체에 대한 법적 구분 ｢화평법｣ 시행령 제13조는 화학물질의 등록신청 시 제출자료의 생략에 관련된 조항인데, 시험의 면제(또는 생략)와 대체자료의 제출조건 등이 혼재되어 있어, 산업체들의 혼란을 야기하고 있다. 이에 관련 지침 등에 면제(또는 생략)조건·대체조건 및 그 방법에 대해서
◦ 매뉴얼·지침 및 작성 사례집 발간
EU의 REACH 법령 부속서 Ⅺ에는 QSAR를 평가하기 위한 적절한 지침서와 예시물을 제공해야 한다고 규정되어 있어, 다양한 실용지침서와 사례집을 발간하여 등록자들을 지원 하고 있다. 그러나 국내에서는 단 한 권의 지침서만 발간되어 있어, 등록자가 참조할 만한 정보가 매우 부족한 실정이다. 특히 EU에서도 기본적인 지침 이외에 다양한 물질별 시나리오를 포함한 예시집을 발간하여 등록자가 여러 가지 사례에 대한 경험을 쌓게 하고 있으므로, 국내에서도 우선 대체시험법별 매뉴얼·지침 발간과 함께 ｢화평법｣ 1차 등록대상물질을 중심으로 여러 사례를 발굴하여 예시집으로 제공하는 노력이 필요하다. ◦ QSAR 자료의 추가 제출추이 확인 REACH 등록서류에서 QSAR의 활용도는 다른 대체시험법에 비해 매우 낮았다. 그 이유는 1, 2차 등록 때 주로 제조 또는 수입되는 양이 많은 물질이 대상이라 발생한 현상일 수 있으므로, REACH 3차 등록 결과를 추후 확인해 볼 필요가 있다. ｢화평법｣에서 QSAR 활용은 10톤 미만일 경우에 사용 가능하므로, EU에서의 소량 등록물질의 등록서류 제출 현황을 확인·분석하여야만 그 경향을 통해 국내 QSAR 활용도에 대한 정책을 추후 도출할 수 있을 것이다. ◦ 등록서류의 확보 및 체계적 분석절차 마련 ｢화평법｣ 등록서류 및 각 시험항목별 자료제출 경향을 특성별로 구분하고 정기적으로 분석하여, 그 결과를 DB화/IT화할 것을 제안하였다. 특히 향후 평가대상이 크게 늘어날 것에 대비하여 대체시험자료로 제출되어 수용되는 경우와 거절되는 경우를 분석하고, 이를 공개하여 불확실성에서 오는 산업체의 불안감을 최소화해야 할 것이다. 아울러, 선진국에서 수용된 사례 외에도 거절되거나 보완절차를 거쳐 수용되는 사례를 평가하여 산업체와 공유할 필요가 있다. 주제어 : 화학물질의 등록 및 평가 등에 관한 법률(화평법), REACH, 등록서류, 대체시험법
제1장 서 론 ···1 1. 연구의 필요성 및 목적 ···1 2. 연구의 내용 및 수행체계 ···4 제2장 EU REACH에서의 대체시험법 활용 현황 ···6 1. ｢화평법｣ 등록현황과 문제점 ···6 2. 시험항목별 시험비용 ···0 3. 가능한 대체시험법 ···15 4. EU REACH 등록 시의 대체시험법 활용 현황 ···20 제3장 대체시험법 활성화를 위한 ｢화평법｣ 지원방안 ···33 1. 대체시험법에 대한 전문성/경험 확보 ···34 2. 증거 가중치에 대한 명확한 개념 설정 ···36 3. 시험면제와 시험대체에 대한 법적 구분 ···37 4. 매뉴얼·지침 및 작성 사례집 발간 ···38 5. QSAR 자료의 추가 제출추이 확인 ···40 6. 등록서류의 확보 및 체계적 분석 절차 마련 ···41 제4장 결론 및 요약 ···43 참고문헌 ···45 부 록 ···49 Ⅰ. EU REACH 시험항목별 등록서류 분석 ···51 Ⅱ. 시험항목별 적용 가능한 QSAR 모델 ···77 Abstract ···83
<표 2-1> ｢화평법｣상 인체건강 유해성 시험항목 ···8
<표 2-2> ｢화평법｣상 환경 유해성(생태영향) 평가항목 ···9
<표 2-3> 인체건강 유해성 시험항목별 시험비용 평균 가격(2007년 자료) ···12
<표 2-4> 환경 유해성 시험항목별 시험비용 평균 가격(2007년 자료) ···14
<그림 1-1> EU REACH 등록 일정 ···4 <그림 1-2> 연구수행 체계도 ···5 <그림 2-1> 인체건강 유해성 시험항목 시험가격 비교(2007년 자료) ···11 <그림 2-2> 환경 유해성 시험항목 시험가격 비교(2007년 자료) ···13 <그림 2-3> Read-Across 방법론 ···17 <그림 2-4> QSAR 개념도 ···19 <그림 2-5> EU REACH 등록서류의 인체건강 유해성 정보구성 ···23 <그림 2-6> EU REACH 등록서류의 환경 유해성 정보구성 ···25 <그림 2-7> Read-Across(카테고리 접근법 제외) 자료를 제출한 물질 수 ···27 <그림 2-8> Read-Across(카테고리 접근법) 자료를 제출한 물질 수 ···28 <그림 2-9> QSAR 자료를 제출한 물질 수 ···30 <그림 2-10> “연구결과 유형”으로 적어도 하나의 증거 가중치를 포함한 연구의 분포 ···32 <그림 3-1> 대체시험법 활성화를 위한 ｢화평법｣ 지원방안 ···33
제1장
서 론
1. 연구의 필요성 및 목적
화학물질의 안전관리를 위한 ｢화학물질의 등록 및 평가 등에 관한 법률｣(이하 ｢화평법｣)이 2015년 1월 1일 시행되었다.1) 동법 1조에 따르면 “화학물질의 등록, 화학물질 및 유해화학 물질 함유제품의 유해성·위해성에 관한 심사·평가, 유해화학물질 지정에 관한 사항을 규정 하고 화학물질에 대한 정보를 생산·활용하도록 함으로써, 국민건강 및 환경을 보호”하는 것을 목적으로 하고 있다.2) ｢화평법｣에 의한 화학물질 등록은 동법 제10조에 따라 모든 신규 화학물질과 연간 1톤 등록대상 기존 화학물질로 그 대상을 정하고 있다.3) 기존 화학 물질이란, “1991년 2월 2일 전에 국내에서 상업용으로 유통되었거나, 1991년 2월 2일 이후 ｢유해화학물질관리법｣에 따라 유해성 심사를 받은 화학물질”로 동법 2조에 정의되어 있으며, 동법 제9조에 따라 기존 화학물질 중에서 국내 유통량과 유해성·위해성을 고려하여 등록대상 기존 화학물질을 정하고 있다.4) 2016년 9월 현재 1차 등록대상 기존 화학물질 510종이 환경부 고시 제2015-92호로 발표되어 있고5) 고시 시행 후 3년 이내, 즉 2018년 6월 30일까지 등록을 완료하여야 한다.6) 1) 법제처, ｢화학물질 등록 및 평가 등에 관한 법률｣을 참조하여 작성, http://www.law.go.kr, 검색일: 2016.9.12. 2) 법제처, ｢화학물질 등록 및 평가 등에 관한 법률｣을 참조하여 작성, http://www.law.go.kr, 검색일: 2016.9.12. 3) 법제처, ｢화학물질 등록 및 평가 등에 관한 법률｣을 참조하여 작성, http://www.law.go.kr, 검색일: 2016.9.12. 4) 법제처, ｢화학물질 등록 및 평가 등에 관한 법률｣을 참조하여 작성, http://www.law.go.kr, 검색일: 2016.9.12. 5) 2015년 7월 1일 발표.2015년 6월 대한상공회의소에서 ｢화평법｣ 대상기업을 대상으로 ‘화평법 시행에 따른 기업 애로사항 조사’를 수행하였고 302개사의 응답결과7)에 따르면, 기업들은 물질의 등록 의무를 가장 큰 부담으로 느끼고 있었다. 또한 중소기업중앙회가 중소기업 614개를 대상으로 ‘화평법·화관법 중소기업 이행 실태조사’를 실시한 결과, ‘화학물질 등록자료 작성(55.3%)’과 ‘화학물질 제조 등의 보고제도(40.5%)’를 ｢화평법｣에 따른 이행이 어려운 제도로 꼽았고, 그 이유는 서류절차가 복잡하고 비용이 많이 들어서라고 답변했다.8) 특히 등록과 자료작성 비용 및 컨설팅 비용 등 경제적 비용 등을 애로사항으로 꼽은 비율이 전체 답변의 과반수 (52.6%)를 넘었다.9) 즉, ｢화평법｣ 제15조(등록대상 기존 화학물질의 등록신청 시 자료제출 방법)에 의해 등록 신청자료는 대표자를 통한 공동등록을 해야 하며, 등록 시 시험자료를 포함한 자료를 작성 하여 제출해야 하는데, 이때 발생하는 공동등록과 자료작성 비용 때문에 업체가 겪는 어려움이 증가하는 것이다. 공동등록제도는 ｢화평법｣에서 새롭게 도입된 제도이므로, 과거에는 공동 등록과 협의체 구성·운영에 대한 업체의 경제적 부담이 없던 사항이었다. 또한 기존의 ｢유 해화학물질관리법｣(이하 ｢유해법｣)상의 유해성 심사제도에 비해 ｢화평법｣에서의 등록서류 작성에 필요한 시험항목이 추가되었는데, 이로 인해 비용 역시 추가되었다.10) 일부 시험 항목의 경우에는 단순히 고비용뿐만 아니라 시험결과를 확보하기 위해 장기간의 시간이 소요되기도 하여, 등록서류 제출마감 시간을 준수하기 위해서는 시험자료 확보를 위한 전략이 필요하기도 하다.
｢화평법｣과 유사한 제도인 REACH11)제도를 먼저 도입한 EU는 역시, 과거 EU의 화학물질
관리정책에 비해 공동등록 절차나 협의체 구성과 함께 한층 강화된 시험자료제출로 인해 6) 법제처, ｢화학물질 등록 및 평가 등에 관한 법률｣ 제9조에 따른 ｢등록대상 기존 화학물질 고시｣를 참조하여 작성, http://www.law.go.kr, 검색일: 2016.9.12. 7) 뉴스와이어(2015.8.27), http://www.newswire.co.kr/newsRead.php?no=801625 참조하여 작성, 검색일: 2016.9.12. 8) 이데일리(2015.8.11), http://www.edaily.co.kr/news/NewsRead.edy?SCD=JC61&newsid=02574806 609466336&DCD=A00306&OutLnkChk=Y 참조하여 작성, 검색일: 2016.9.12. 9) 이데일리, http://www.edaily.co.kr/news/NewsRead.edy?SCD=JC61&newsid=02574806609466336 &DCD=A00306&OutLnkChk=Y 참조하여 작성, 검색일: 2016.9.12. 10) 뉴스와이어, http://www.newswire.co.kr/newsRead.php?no=801625 참조하여 작성, 검색일: 2016.9.12. 11) Registration, Evaluation, Authorization of CHemicals로, 2007년 6월부터 시행.
산업체의 부담이 당연히 늘어났다. 기존 화학물질의 1차와 2차 등록을 완료하였으며 현재 3차 등록12)을 진행하고 있는 EU에서는, 이미 우리나라가 현재 직면하고 있는 여러 문제점을 경험하였고 이를 해소하기 위한 여러 노력을 기울여 왔다. 특히 산업계의 가장 큰 어려움인 시험비용에 대한 지원을 위해 비용이 많이 드는 동물시험을 대체할 수 있는 여러 대체시험법을 제공하고 있다. 또한 1차 및 2차 등록서류 분석을 통해 각 시험항목별 대체시험법 제출현황 등을 산업체에 제공하여, 향후 등록예정인 산업체가 이를 활용하여 적절한 대체시험을 할 수 있도록 유도하고 있다. 따라서 이와 같은 EU의 노력은 ｢화평법｣ 1차 등록을 진행 중인 국내 산업계와 정부기관에서 적극 참고할 필요가 있다. 등록업체는 해당 물질에 대한 시험 자료를 대체할 수 있는 방법을 알 수 있고, 특히 등록서류를 평가하는 기관에서는 시험항목별 활용 가능한 대체시험이 무엇인지 사전에 인지하는 것이 추후 불필요한 시험을 추가요구하지 않는 데 무엇보다도 중요하다 할 것이다. 이에 본 과제에서는 지난 8년간 이루어진 EU REACH의 등록 경험 중 대체시험법 사용 현황을 살펴보고, 이를 통해 ｢화평법｣의 등록 시 가장 큰 장애요인인 높은 시험비용 문제를 해소하여 국내 ｢화평법｣이 원활히 이행될 수 있도록 지원방안을 제안하고자 한다. 12) 연간 1톤 이상 EU 내에서 제조 및 수입되는 기존 화학물질의 등록으로, 2018년 5월 31일까지 완료 예정.
자료: 환경부 REACH 도움센터, http://reach.me.go.kr/reach/manual_02.asp, 검색일: 2016.10.24. <그림 1-1> EU REACH 등록 일정
2. 연구의 내용 및 수행체계
본 연구는 산업체의 ｢화평법｣ 이행 시 가장 큰 어려움으로 지적되어 온 높은 시험비용에 대한 대체 방안을 강구하고자 수행되었다. 이에 제2장에서는 대체시험법 종류와 현황을 알아보고자 하였으며, 제2장의 구성은 다음과 같이 2가지로 구분할 수 있다. 첫째, ｢화평법｣ 1차 등록 진행상황과 등록자가 가장 어려워하는 문제점을 확인하였다. ｢화평법｣상 필수항목과 시험계획서 제출항목의 시험비용을 살펴보고, 동물시험을 대체할 수 있는 방법론을 알아보았다.둘째, EU REACH의 1차와 2차 등록 시 제출된 등록서류 중에서 ESR(Endpoint Study Records)를 분석한 ‘The Use of Alternatives to Testing on Animals for REACH Regulation(2014년)’을 기초로, 각 시험항목별 제출된 정보의 구성과 대체시험법별로의 정보구성을 살펴보았다. 각 시험항목별 세부적인 정보는 <부록 Ⅰ>에 상세히 기술하였다.
이를 통해 제3장에서는 시험비용 절감을 위한 대체시험법 활용을 활성화시키고자 정책 방안을 제시하였다. ｢화평법｣ 개정사항과 함께 산업체가 등록 시 충분히 대체시험법을 활용할 수 있는 방안을 제시하였다. 이와 같은 연구의 전체 수행체계는 <그림 1-2>와 같다.
자료: 저자 작성.
제2장
EU REACH에서의 대체시험법 활용
현황
등록 시 요구되는 시험비용을 절감할 수 있는 가장 좋은 방법은 고비용의 동물시험을 좀 더 간단하고 비용이 낮은 다른 접근법으로 대체하는 것이다. 이에 본 장에서는 현재 ｢화평법｣의 1차 등록 진행현황을 살펴보고, 각 시험항목별 비용을 확인하였다. 현재 활용 가능한 동물시험을 대체할 수 있는 방법론과 함께, EU REACH의 1차와 2차 등록 시 제출된 등록서류의 분석을 통해 EU에서의 대체시험법 활용 현황을 분석하였다.1. ｢화평법｣ 등록현황과 문제점
｢화평법｣에서 등록의 주체는 제조자 또는 수입자이며, 등록대상 기존 화학물질은 고시에 정해진 등록유예기간 내에 등록하여야 하는데, 가장 우선적인 등록절차는 해당 물질과 동일한 제조 또는 수입자를 찾아 공동등록을 위한 협의체를 구성하는 것이다. 협의체의 대표자를 통해 공동으로 등록서류를 제출해야 하며, 이때 필요한 서류로는 시험자료(인체 건강 및 환경 유해성), 화학물질 위해성에 관한 자료(｢화평법｣ 제24조에 따라 필요한 경우), 화학물질 공급망 내 정보제공을 위한 MSDS 등이다.13) 서류가 준비되면 대표등록자가 선도하여 해당 화학물질을 공동으로 등록하여야 한다.14) 2015년 1월 1일부터 2018년 6월 30일까지 510종의 등록대상 기존 화학물질을 등록해야 하나, 2016년 9월 현재 대부분의 등록대상 업체들이 협의체 구성을 완료하였거나 구성 중에 있다.15) 남은 등록유예기간 동안에는 협의체 내 회원사들이 보유하고 있는 자료의 13) 법제처, ｢화학물질 등록 및 평가 등에 관한 법률｣을 참조하여 작성, http://www.law.go.kr, 검색일: 2016.9.12. 14) 법제처, ｢화학물질 등록 및 평가 등에 관한 법률｣을 참조하여 작성, http://www.law.go.kr, 검색일: 2016.9.12.분석을 통한 Data Gap16)을 실시하고, 필요한 시험자료를 생산 또는 구매할지를 판단하여야 한다. 이상에서 살펴본 바와 같이, ｢화평법｣상에서 등록절차에서 가장 중요한 2가지 절차는 협의체 구성과 자료생산인데, 1차 등록대상 기존 화학물질에 대한 협의체 구성은 어느 정도 진행되고 있으나, 시험자료 확보는 이제 시작단계에 불과하다. 전체 등록기간 3.5년에서 1.5년 이상을 협의체 구성에 할애하여, 실제 시험자료를 생산·구매하고 자료를 활용하여 등록서류를 작성할 시간은 이제 2년도 채 남지 않았다. 시험자료를 생산하게 될 경우, 가장 큰 애로사항은 높은 시험비용, 기술적으로 어려운 시험과 적절한 시험기관의 선택, 긴 시험기간 등일 것이다. 다음 <표 2-1>과 <표 2-2>에서와 같이 ｢화평법｣에서는 인체건강 유해성 15항목, 환경 유해성 11항목이 시험항목으로 지정되어 있다. 이는 EU REACH의 인체건강 유해성 20항목, 환경 유해성 25항목에 비해 적은 수준 이나, 과거 ｢유해법｣의 유해성 심사를 위한 제출자료 항목에 비하면 크게 증가한 것이기 때문에 산업체의 부담은 클 것으로 예상된다(표 2-1, 표 2-2 참조). 물론 낮은 톤수(1~10톤)는 인체건강 유해성 4개 항목, 환경 유해성 2개 항목 등 총 6개 항목에 대한 시험자료만 제출해도 되며, 이는 기존 ｢유해법｣상의 유해성 심사수준과는 거의 유사하다. 그러나 10톤 이상 제조 또는 수입하는 물질에 대한 추가된 시험항목 중 눈 자극성/부식성, 포유류 배양세포를 이용하는 염색체 이상 시험, 28일 반복투여 독성, 담수조류 생장저해 등은 필수 시험항목으로 지정되어 모든 등록자는 반드시 시험자료를 생산해야 한다. 이는 1~10톤 사이에서 요구하는 필수항목에 비해 시험비용이나 기간이 길긴 하나, 해당 물질의 유해성을 확인하기 위해서는 반드시 확인해야 하는 항목이므로 필수항목으로 지정되었다. 그 외 꼭 필요하지만 고비용 또는 장기간의 시험기간이 요구되는 항목은 시험계획서를 우선 제출하고, 추후 시험결과를 제시하도록 규정되어 있다. 시험계획서 제출항목 역시 ｢화평법｣ 시행 이후에 추가된 항목이므로, ｢유해법｣상에서는 산업체가 부담하지 않았던 시험항목이다. 15) 화평법·화관법 산업계 도움센터에 따르면, 화평법 공동등록 협의체 대표자가 선정된 물질 수는 260종 (2016.9.30 기준)임(자료: 화평법·화관법 산업계 도움센터, http://www.chemnavi.or.kr/main.do 참조하 여 작성, 검색일: 2016.10.17). 16) 공동등록을 위한 협의체에 참가한 등록자가 필요한 자료와 보유하고 있는(또는 확보 가능한) 자료를 분석하여, 향후 자료 생산 또는 구매(혹은 거래, LoA)할 자료를 선정하는 과정임.
따라서 결국 산업체가 가장 부담스러워하는 시험비용은 추가된 시험항목으로 인해 발생 하는 것이며, 이 비용을 어떻게 효과적으로 절감하느냐가 가장 큰 관심사일 것이다. 물론 필수항목 또는 시험계획서 제출항목(추후 시험 필요)이라 해도 등록업체가 반드시 실험을 해야 하는 것은 아니다. 이미 시험자료가 있으면 자료 보유자에게 비용을 지불하고 LoA (Letter of Access)를 확보하거나, 적절한 대체시험법으로 대체하는 방법이 있다. LoA는 자료 보유자와 구매자(또는 공유자)와의 가격협상에 의한 것이므로, 굳이 본 연구에서 다룰 필요는 없다. 본 연구에서는 각 시험항목별로, 특히 고비용 또는 시험이 어렵거나 기간이 오래 걸리는 시험의 경우 활용 가능한(또는 제출 가능한) 대체시험법(연구면제 포함)을 제시 하고자 하며, 이는 산업계의 시험비용 절감과 함께 불필요한 시험이 수행되지 않는 데 도움이 될 것으로 사료된다. 대그룹 중그룹 1~10톤 10~100톤 100~1,000톤 1,000톤 이상 급성독성 급성 경구독성 ○ ○ ○ ○ 급성 경피독성 ○ ○ ○ 급성 흡입독성 ● ● ● 자극성 및 부식성 피부 자극성/부식성 ○ ○ ○ ○ 눈 자극성/부식성 ○ ○ ○ 과민성 피부 과민성 ○ ○ ○ ○ 유전독성 복귀돌연변이 ○ ○ ○ ○ 포유류 배양세포를 이용하는 염색체 이상 ○ ○ ○ 시험동물을 이용하는 유전독성 ○ ○ ○ 추가 유전독성 /생식세포 ● ● 반복투여 독성 반복투여 독성 (28일) ○ ○ ○ 반복투여 독성 (90일) ● 발암성 발암성 ● 생식/ 발달 독성 생식 및 발달독성 스크리닝 ● ● ● 최기형성 ● 2세대 생식독성 ● 주: ○: 필수 시험항목, ●: 시험계획서 제출항목(향후 시험자료제출 필요). 자료: 국립환경과학원(2015a), p.81 참조하여 재구성. <표 2-1> ｢화평법｣상 인체건강 유해성 시험항목
대그룹 중그룹 1~10톤 10~100톤 100~1,000톤 1,000톤이상 수생 생물 독성 어류 급성독성 ○ ○ ○ ○ 물벼룩 급성독성 ○ ○ ○ ○ 담수조류 생장저해 ○ ○ ○ 어류 만성독성 ● ● 물벼룩 만성독성 ● ● 침전물 독성 활성슬러지 호흡저해 ● ● 저서생물 만성독성 ● 육상 생물 독성 육생식물 급성독성 ● ● 육생무척추동물 급성독성 ● ● 육생식물 만성독성 ● 육생무척추동물 만성독성 ● 주: ○: 필수 시험항목, ●: 시험계획서 제출항목(향후 시험자료제출 필요). 자료: 국립환경과학원(2015a), p.66 참조하여 재구성. <표 2-2> ｢화평법｣상 환경 유해성(생태영향) 평가항목
2. 시험항목별 시험비용
시험항목별 시험비용을 확인하는 것은 쉽지 않다. 시험방법은 국제적으로 표준화되어 있지만, 시험비용은 GLP 여부나 시장원리에 의해 달라질 수 있고, 또한 외부에 공개하지 않기 때문에 추정할 수밖에 없다. 현재 시험비용에 대한 유일한 논문은 2007년 9월 M. Fleischer가 J. of Business Chemistry에 발표한 ‘Testing Costs and Testing Capacity According to the REACH Requirements: Results of a Survey of Independent and Corporate GLP Laboratories in the EU and Switzerland’이다(Fleischer, 2007). 물론 10여 년 전의 논문이라, 현재는 Fleischer가 조사한 금액(이하 Fleischer Value)보다 2~3배 높다17)는 게 정설이긴 하나, 현재까지의 유일한 참조자료라 본 장에서는 이를 인용하여 고비용의 시험항목을 확인하고자 한다. 또한 한국화학물질관리협회에서 2010년 수행 한 국립환경과학원 연구과제 보고서인 “중복시험 방지를 위한 시험자료 공유 및 거래방안
연구보고서”18)에서 ｢화평법｣ 도입 시의 시험비용을 산정하는 과정에서 Fleischer (2007)19)의 연구논문을 활용하기도 하였다. 조삼래 외(2010)와 Fleischer(2007)에서 언급된 Fleischer value는 EU REACH 시행에 앞서 독일, 영국 등 EU 국가와 스위스의 시험기관 28곳의 시험항목 별 비용을 조사한 결과 값이다. <표 2-3>과 <표 2-4>는 논문에 제시된 Fleischer Value 중에서 ｢화평법｣ 시험항목만 선별하여 정리한 것으로, 두 표에서의 가역은 모든 실험실과 대규모 실험실에서의 각각의 시험비용 평균 가격이다. 인체건강 유해성에 관련된 필수항목 중에서 가장 고비용의 시험항목은 28일 반복투여 독성이다. 그다음으로는 시험동물을 이용하는 유전독성과 포유류 배양세포를 이용하는 염색체 이상시험 비용도 매우 높은 것으로 확인되었다(그림 2-1, 표 2-3 참조). 10~100톤 사이 에서는 나머지 모든 시험비용을 합친 값보다(시험계획서 제외) 28일 반복투여독성의 단일 시험비용이 더 큰 것으로 확인되었다. 이 구간에서 시험계획서 제출항목인 급성흡입독성과 생식·발달독성 스크리닝 항목 중 생식·발달독성 스크리닝은 28일 반복투여독성과 거의 비슷한 수준의 고비용인 것으로 확인되었다. 앞서 고비용 또는 시험기간이 오래 걸리는 시험항목의 경우, ｢화평법｣에서는 시험계획서 자료를 우선 제출하고, 시험결과는 추후 제출 하도록 규정하고 있음을 언급한 바 있다. 인체건강에 대한 급성독성 중 흡입독성은 경구나 경피시험보다 5배 이상 비싸기 때문에 앞의 <표 2-1>에서와 같이 10톤 이상 제조 또는 수입되는 물질에서 시험계획서를 요구하고 있고, 그 외 생식독성과 발달독성도 ｢화평법｣상 시험계획서 항목으로 지정되었다. 인체건강 유해성 중 가장 시험비용이 비싼 항목은 발암성이다. 시험비용이 높다는 것은 정교한 기술을 요하거나, 어렵거나, 시험기관이 많지 않거나, 혹은 시험기간이 오래 걸린다는 것을 의미한다. 발암성은 시험도 어렵지만, 1~3개월의 예비시험과 함께 동물의 전 생애에 걸쳐 물질을 투여하므로 가장 시험기간이 길기도 하다. 2세대 생식독성 역시 F1세대 뿐 아니라 F2 세대의 성장, 발달 및 생식장애까지 관찰하기 때문에 고비용의 시험으로 확인 되었다. 최기형성 시험도 기관 형성기에 있는 임신동물에 약량을 투여하여 태자 발생에 미치는 악영향을 확인하는 시험이므로, 오랜 시험기간과 비용이 소요된다. 이와 같이 시험기간이 18) 조삼래 외(2010) 참조하여 작성. 19) Fleischer(2007) 참조하여 작성.
길고 고비용 시험은 ｢화평법｣상 1,000톤 이상 제조 또는 수입되는 물질에 한해서만 요구하며, 등록 시에는 시험계획서만 제출하고 추후 시험계획에 따라 시험을 수행하여 자료를 제출하면 된다.
주: 반복투여독성(28일)의 경우 래트에 대한 값임.
자료: Fleischer(2007), pp.109-110; 조삼래 외(2010), pp.204-205의 내용을 참조하여 재구성.
구분 생태독성 시험법 모든 실험실
대규모 실험실 1 급성 경구독성 Acute tox.: oral (rats) 1,474 1,639 2 급성 경피독성 Acute tox.: dermal (rats) 2,011 2,470 3 급성 흡입독성 Acute tox.: inhalation (rats) 11,734 11,151 4 피부 자극성/부식성
(in vitro) In vitro skin irritation/corrosion 1,645 1,893 5 피부 자극성/부식성
(in vivo) In vivo skin irritation/corrosion 1,194 1,494 6 눈 자극성/부식성
(in Vitro) In vitro eye irritation/corrosion 1,615 1,615 7 눈 자극성/부식성
(in vivo) In vivo eye irritation/corrosion 1,343 1,650 8 피부 과민성 Skin sensitisation 3,959 4,668 9 복귀돌연변이 In vivo gene mutation study
(Ames test) 3,174 3,204 10
포유류 배양세포를 이용하는 염색체
이상(CA)
In vitro cytogenicity study in
Mammalian Cells(CA) 19,161 19,217 11
포유류 배양세포를 이용하는 염색체
이상(MNT)
In vitro cytogenicity study in
mammalian cells(MNT) 11,000 6,000 12 시험동물을 이용하는
유전독성(MLA)
In vitro gene mut. study in
mammalian cells(MLA) 16,603 15,644 13 시험동물을 이용하는
유전독성(HPRT)
In vitro gene mut. study in
mammalian cells(HPRT) 17,283 17,933 14 추가 유전독성/생식세포 Further in vivo mutagen study:
micronucleus or UDS test 18,898 21,864 15 반복투여 독성(28일) Short-term repeated dose tox.: 28
days, oral(rats) 49,390 55,360 16 반복투여 독성(90일) Sub-chronic repeated dose tox. study:
90 days, oral(rats) 115,656 119,450 17 발암성 Carcinogenicity study(rats) 780,357 787,083 18 생식 및 발달독성 스크리닝 Screening for reproduction/development tox.(rats) 54,597 54,129 19 최기형성 Development toxicity study(rats) 63,100 76,550 20 2세대 생식독성 Two-generation reproduction tox.
study, oral average 327,975 313,967
<표 2-3> 인체건강 유해성 시험항목별 시험비용 평균 가격(2007년 자료)
(단위: 유로)
환경 유해성의 필수 시험항목인 3종 시험(어류 급성독성, 물벼룩급성독성, 담수조류생장 저해)은 모두 급성독성이므로 다음 <그림 2-2>와 <표 2-4>에서와 같이 큰 비용이 드는 시험법은 아니다. 환경 유해성 중 만성독성인 저서생물과 물벼룩에 대한 만성독성이 가장 고비용이었으며, 어류 만성독성과 육생식물 급성독성이 그다음으로 비용이 많이 드는 것으로 확인되었다. 이들 고비용 시험들은 모두 100톤 이상 제조 또는 수입되는 물질에서만 시험 계획서가 요구되므로, 당장 등록할 때는 큰 문제는 없을 것으로 사료된다. 하지만 시험계획서는 시험을 면제해 준 것이 아니라 일정기간 유예해 준 것이므로, 결국 등록할 때 향후 시험을 어떻게 할지에 대한 계획을 수립하고 그 계획서를 제출해야 한다는 점에서는 등록 시에 다른 시험제출항목과 마찬가지로 고민해야 할 것이다. 자료: Fleischer(2007), pp.110-111; 조삼래 외(2010), pp.205-206의 내용을 참조하여 재구성. <그림 2-2> 환경 유해성 시험항목 시험가격 비교(2007년 자료)
구분 생태독성 시험법 모든 실험실
대규모 실험실 1 어류 급성독성 Short-term acute toxicity study on
fish 4,193 6,203 2 물벼룩 급성독성 Short-term acute toxicity study on
daphnia 3,742 4,900 3 담수조류 생장저해 Growth inhibition study on algae 4,510 5,841 4 어류 만성독성 Long-term acute toxicity study on fish 9,319 12,018 5 물벼룩 만성독성 Long-term acute toxicity study on
daphnia 13,426 18,092 6 활성슬러지 호흡저해 Activated sludge respiration
inhibition testing 2,215 3,087 7 저서생물 만성독성 Long-term toxicity testing on
sediment organisms 14,966 17,776 8 육생식물 급성독성 Short-term toxicity testing on plant 7,565 10,988 9 육생무척추동물
급성독성
Short-term toxicity testing on
earthworms 4,160 4,491 10 육생식물 만성독성 Long-term toxicity testing on plant - -11 육생무척추동물
만성독성
Long-term toxicity testing on
earthworms 8,580 6,289
<표 2-4> 환경 유해성 시험항목별 시험비용 평균 가격(2007년 자료)
(단위: 유로)
3. 가능한 대체시험법
｢화평법 시행령｣ 제13조(화학물질의 등록신청 시 제출자료의 생략)에는 다음에 해당하는 물질은 등록 시 시험자료의 제출을 하지 않아도 된다고 규정하고 있다.
‣ 3호. 제조·수입하려는 화학물질의 양이 연간 10톤 미만으로서 국제적으로 인정된 구조 활성관계 예측 프로그램(QSAR: Qualitative or Quantitative Structure Activity Relationship Models)으로부터 얻어진 결과를 통하여 사람의 건강이나 환경에 대한 유해성을 판단할 수 있는 화학물질 ‣ 4호. 국제적으로 인정된 시험관 내 시험방법으로 얻은 결과를 통하여 사람의 건강이나 환경에 대한 유해성을 판단할 수 있는 화학물질 ‣ 5호. 구조가 유사한 화학물질로부터 얻어진 결과를 통하여 사람의 건강이나 환경에 대한 유해성을 판단할 수 있는 화학물질 ‣ 6호. 국제적으로 인정된 시험방법과 동등한 수준의 신뢰성이 있는 결과를 통하여 사람의 건강이나 환경에 대한 유해성을 판단할 수 있는 화학물질 ‣ 7호. 기술적으로 시험이 불가능한 화학물질 ‣ 8호. 법 제14조제1항제7호 또는 제9호에 따른 등록신청자료를 통하여 사람이나 환경에 노출되지 아니할 것으로 판단할 수 있는 화학물질 자료: 법제처, “화학물질 등록 및 평가 등에 관한 법률 시행령 제13조” 인용, http://www.law.go.kr, 검색일: 2016.10.7. 위의 규정에 의거하면 동물시험을 대신하여 시험관내 시험법(4호)의 시험값이나, QSAR (3호) 또는 Read-Across 접근법(5호)으로 유사한 다른 물질의 정보로부터 얻은 독성예측값을 시험자료 대신 제출할 수 있다. 또한 기술적으로 시험이 불가능하거나(7호), 다른 신뢰성 있는 결과(6호)를 통해 시험자료제출을 면제받거나 다른 독성/면제신청에 대한 증거로 제출할 수도 있다.20) 이상을 시험자료에 대한 대체시험법(또는 대체방법)이라 하는데, 이를 좀 더 상세히 살펴보면 다음과 같다. 20) 법제처, ｢화학물질 등록 및 평가 등에 관한 법률 시행령｣ 제13조를 참조하여 작성, http://www.law.go.kr, 검색일: 2016.10.7.
가. 시험관 내 시험법(in vitro test)
생체내 시험(in vivo)이 아닌 시험관 내 시험법(in vitro)은 동물시험을 하지 않는 대표적인 대체시험법이다. 국제적으로 인증된 시험방법(예, ECVAM21) 등에 의해 승인된 방법)에 의해 수행되어야 하며, REACH 시험항목 중에서 급성독성(모든 경로), 피부 자극성/부식성, 심한 눈 손상/눈 자극성, 유전독성 등은 공인된 in vitro 시험법이 개발되어 있어 물질 등록 시 시험자료로 제출할 수 있다.22) 그 외 피부 과민성에 대한 in vitro 시험법은 현재 검증 중이며, 어류독성에 대한 어류배아독성시험(OECD 236) 시험법은 승인되었으나 REACH 등록 시 자료로의 제출 여부가 아직 결정되지는 않았다.23) 등록 톤수별로 요구되는 시험항목에 in vitro 자료를 제출할 경우 추가 확인과정이 필요 한데, 다음 조건일 경우에는 확인과정이 필요하지 않다. ‣ 국제적으로 검증된 in vitro 시험방법으로부터 시혐결과가 도출된 경우. ‣ 분류·표지 및/또는 위해성 평가를 수행하기에 적절한 결과가 도출된 경우. ‣ 시험방법에 대한 적절한/신뢰할 만한 문서가 제출된 경우. 자료: EEA(2006), p.203; 환경부, 국립환경과학원 REACH 대응추진기획단(2007), p.116에서 재인용. 나. Read-Across/그룹핑/카테고리 접근법 물리화학적·독성학적·생태독성학적 특성이 유사하거나 또는 구조적 유사성(Similarity)의 결과로 일정한 패턴을 나타내는 물질은 그룹 또는 범주(Category)로 구분한다.24) 같은 그룹 또는 범주에 속하는 물질은 물리화학적 특성, 인체 건강 및 생태계에 미치는 영향, 환경거동 등이 비슷할 것이란 가정하에 물질의 영향을 예측하는 것을 Read-Across 접근법이라 한다.25) 이때 유사성은 공통된 작용기, 공통된 전구체 및/또는 공통된 분해산물(물리적·생물학적
21) European Center for the Validation of Alternative Methods(유럽대체시험법검증센터). 22) ECHA(2014), pp.76-109 및 본 보고서 <부록 Ⅰ> 참조하여 작성.
23) ECHA(2014), pp.76-109 및 본 보고서 <부록 Ⅰ> 참조하여 작성.
24) EEA(2006), pp.203-204; 환경부, 국립환경과학원 REACH 대응추진기획단(2007), p.116에서 재인용. 25) EEA(2006), pp.203-204; 환경부, 국립환경과학원 REACH 대응추진기획단(2007), pp.116-117에서 재인용.
과정을 통한), 공통의 구성성분 또는 범주 내에서의 잠재적 특성변화의 일정한 패턴 등으로 판단된다.26) 따라서 일부 시험자료가 없는 물질의 경우, 같은 그룹 또는 범주에 속하는 다른 화학물질의 시험자료(동일한 시험항목의 자료)를 내삽하여 영향을 예측함으로서 시험을 대체할 수 있다는 장점이 있다.27) 자료: OECD, http://www.oecd.org/chemicalsafety/risk-assessment/groupingofchemicalschemical categoriesandRead-Across.htm 인용, 검색일: 2016.10.24. <그림 2-3> Read-Across 방법론 Read-Across에는 아날로그 접근법과 카테고리 접근법으로 구분되는데, 아날로그 방식은 소수의 구조적으로 유사한 물질 내에서의 Read-Across가 수행되어 특성 간에 아무런 규칙적 패턴 또는 변화가 없는 것을 말한다.28) 즉 하나의 물질로부터 정보를 얻고자 하는 다른 물질로의 매우 단순한 Read-Across라, 규칙적인 패턴이 발생하지는 않는다. 반면 카테고리 접근법은 구조적으로 유사한 여러 종의 물질 사이에서 수행되는 Read-Across를 말하며, 이때 물질 간의 구조적 유사성 또는 차이점에 기반하여 같은 그룹의 물질로 묶을 수 있으며, 이를 뒷받침할 수 있는 과학적이고 충분히 문서화된 증거가 반드시 수반되어야 한다.29) 26) EEA(2006), pp.203-204; 환경부, 국립환경과학원 REACH 대응추진기획단(2007), pp.116-117에서 재인용. 27) EEA(2006), pp.203-204; 환경부, 국립환경과학원 REACH 대응추진기획단(2007), pp.116-117에서 재인용. 28) ECHA(2015), p.6 참조하여 작성. 29) ECHA(2015), p.6 참조하여 작성.
다. 증거 가중치 증거 가중치(Weight of Evidence)란 어떤 시험항목에 대해 해당 물질의 유해성이 있는지 가정 또는 결론을 내리기 위해 하나의 정보로는 부족하지만, 여러 개의 독립된 정보로부터 이를 충분히 가정 또는 결론을 내릴 수 있다면, 별도의 시험이나 자료가 필요치 않다는 것을 말한다.30) 이때 참조한 여러 독립된 정보를 증거 가중치라 하며, 이를 문서화하여 등록서류에 포함시켜 제출하면 해당 시험항목에 대한 자료로서 인정받게 된다. REACH 법령 제13조제 3항에 언급된 시험방법에 아직 포함되지 않았거나 또는 물질이 유해성을 확인할 수 있는 새로운 시험방법이거나 또는 집행위원회(Commission)/화학물질청(Agency)에 의해 국제적 으로 공인된 시험방법 등을 적용한 결과값도 증거 가중치로 제출될 수 있다.31) 적절한 증거 가중치 자료가 제출되면 척추동물의 추가 시험 또는 그 외 척추동물이 아닌 시험의 추가 시험은 생략될 수 있다.32) 이와 같은 증거 가중치의 접근법은 REACH에는 부속서 Ⅺ의 1.2에 수록되어 있어 그 자료가 인정되나, ｢화평법｣상에는 개념조차 규정되어 있지 않다. 라. QSAR
QSAR[Quantitative(Qualitative) Structure Activity Relationship]이란 물질의 화학 구조 유사성으로 특정 위험성을 예측하는 것으로, 정성적 또는 정량적 구조‐활성관계모델 (예, ECHA에서 제공하는 QSAR Tool Box 등)을 활용하여 예측값을 구할 수 있다.
30) EEA(2006), p.202; 환경부, 국립환경과학원 REACH 대응추진기획단(2007), pp.114-115에서 재인용. 31) EEA(2006), p.202; 환경부, 국립환경과학원 REACH 대응추진기획단(2007), pp.114-115에서 재인용. 32) EEA(2006), p.202; 환경부, 국립환경과학원 REACH 대응추진기획단(2007), pp.114-115에서 재인용.
자료: Bioinformatics and High Performance Computing Research Group, http://bio-hpc.eu/researc h-lines/qsar/ 인용, 검색일: 2016.10.24. <그림 2-4> QSAR 개념도 QSAR 예측값이 다음 조건에 해당되면 시험결과 대신 사용할 수 있다. ‣ 과학적으로 검증된 QSAR 모델로부터 유도된 결과값일 경우. ‣ 물질이 QSAR 모델의 적용 가능한 범위 내에 있는 경우. ‣ QSAR 결과값이 분류·표지 및/또는 위해성 평가를 수행하기에 적절한 결과가 도출된 경우. ‣ 시험방법에 대한 적절한/신뢰할 만한 문서가 제출된 경우. 자료: EEA(2006), p.202; 환경부, 국립환경과학원 REACH 대응추진기획단(2007), p.115에서 재인용. QSAR 모델이 과학적으로 충분히 검증되었는지는 잘 정의된 독성종말점, 알고리즘의 명확성, 정의된 도메인의 적용성, 기술적인 해석력 등으로 판단할 수 있을 것이다.33) 국내에서는 제조 또는 수입량이 10톤 미만인 경우 ｢화평법 시행령｣ 제13조에 따라 QSAR 자료를 제출할 수 있다. 그러나 필수항목이 아닌 경우에는 QSAR 자료의 활용범위는 매우 제한적이며, 필수항목에 대해 제출할 경우에도 추가 자료(예, 시험자료 등 다른 증거자료)를 요청할 수도 있으므로 등록자는 신중히 선택하여 제출하여야 한다. 33) ECHA(2016a), p.28 참조하여 작성.
4. EU REACH 등록 시의 대체시험법 활용 현황
앞서 언급한 바와 같이, 우리나라는 이제 ｢화평법｣상의 1차 등록대상 기존 화학물질의 등록이 진행 중에 있어, 아직 등록이 완료된 물질이 거의 없다. 따라서 각 시험항목의 대체 시험법에 대해 알기 위해서는, ｢화평법｣ 등록절차와 유사하면서 우리보다 먼저 등록절차를 시행한 EU REACH의 경험을 참조할 수밖에 없다. REACH의 1차 등록은 2010년 11월 30일까지 완료되었고, 등록대상은 EU 영내에 제조·수입되는 양이 연간 1,000톤 이상, 연간 1톤 이상 CMR 구분 1,2 물질 및 연간 100톤 이상의 R50-R53에 해당하는 기존 화학물질 이었다. 2차 등록은 2012년 5월 31일에 완료되었고, 이때 연간 100톤 이상의 기존 화학 물질이 등록대상이었다. 모든 1톤 이상 신규 화학물질은 시기에 상관없이 등록대상이다. EU는 1차와 2차 등록 시 제출된 등록서류 중에서, 가장 중요한 시험자료를 중심으로 각 시험항목별 현황을 분석하였으며, 그 결과를 ｢The Use of Alternatives to Testing on Animals for the REACH Regulation, Second Report under Article 117(3) of the REACH Regulation(2014)｣(ECHA, 2014)라는 보고서로 발간하였다. 이에 ECHA에서 분석한 보고서의 내용을 참조하여, 향후 ｢화평법｣에서의 등록서류에서의 구성과 대체시험법 활용을 추정해 볼 수 있을 것이다.EU의 각 시험항목별 분석결과는 본 보고서의 <부록 Ⅰ>에 상세하게 정리되어 있다. 1,000톤 이상 기존 화학물질, 100~1,000톤 사이의 기존 화학물질, 100톤 이상 신규 화학 물질을 대상으로 한 총 3,813건의 등록서류에서, 각 시험항목별 제출자료를 분석하였다.34)
제출자료의 분석은 전체 ESR(Endpoint Study Record)의 수와 함께 IUCLID상에서 선택한 연구결과 유형에 따라 시험연구, 시험계획서, Read-Across, 연구면제, 증거 가중치, QSAR, 기타 등 총 7개로 하였다.35)
34) ECHA(2014). p.37 참조하여 작성. 35) ECHA(2014). p.41 참조하여 작성.
가. 시험항목별 정보구성36) <부록 Ⅰ>의 전체 분석대상 등록서류 3,813건 중에서 100톤 이상 제조 또는 수입되는 기존 화학물질 등록서류 3,662건에 대해 인체건강 및 생태 유해성에 대한 정보구성 비율을 분석한 결과는 <그림 2-5>와 <그림 2-6>과 같다. 이와 같은 정보구성은 단지 시험연구와 대체시험법(비시험법)과의 상관관계를 보고자 하므로, 시험관 내 시험법으로 제출된 자료도 시험연구에 포함하여 분석된 결과이다.37) 따라서 <그림 2-5>와 <그림 2-6>은 단지 시험항목 내에서의 제출서류 구성의 비율로만 구성된 그림이므로, 이를 통해 시험항목 간 제출 건수의 비교는 무의미하다. 이는 본 장의 ‘나. 대체시험법별 정보구성’을 참조하면 된다. <그림 2-5>에서와 같이 인체건강 유해성의 정보 구성을 보면, 모든 시험항목 중에서 시험 연구결과가 가장 많이 제출된 항목은 급성독성(Acute Toxicity(all routes), 경구, 경피, 흡입38) 포함)으로 거의 70%에 달했으며, 피부 자극성(Skin Irritation)과 눈 자극성(Eye
Irritation)도 이와 비슷한 수준의 시험연구가 제출되었다. 이들 모두 ｢화평법｣에서의 필수 시험항목으로, 다른 시험법에 비해 비용도 낮고 기술적으로도 어려운 시험이 아니기 때문에 대부분의 EU 등록자가 시험을 수행한 것으로 사료된다. 급성독성의 경우 시험연구 이외에 증거 가중치와 관련된 정보를 제공한 건수가 그다음으로 많았는데, 이 역시 증거 가중치로 활용될 만한 추가적인 연구결과가 많음을 의미한다. 피부 자극성과 눈 자극성에서는 증거 가중치보다는 Read-Across를 좀 더 많이 활용하여 정보를 채웠으며, 특히 눈 자극성에서는 연구 자체가 면제되는 경우가 증거 가중치와 유사하게 구성되어 있었다.
유전독성(Genetic Toxicity)은 생체시험(in vivo)와 시험관 내 시험(in vitro)으로 구분 되며, 두 시험법의 제출결과 양상이 조금 다르다. ｢화평법｣의 경우 in Vitro 시험인 복귀돌 연변이 시험이 모든 톤수에서 필수 시험항목이며, 또 다른 in vivo 시험인 포유류 배양세포를 이용한 염색체 이상시험은 10톤 이상 제조 또는 수입되는 화학물질에서 필수항목으로 규정 되어 있다. <그림 2-5>에서와 같이 in vitro 유전독성 시험은 60% 이상이 시험연구로 채워 36) ECHA(2014), pp.54-58 참조하여 작성. 37) <부록 Ⅰ>의 분석에서는 시험관 내 시험법이 있는 급성독성(모든 경로), 피부 자극성/부식성, 심한 눈 손상/눈 자극성, 유전독성의 경우 in vitro와 in vivo 시험자료를 구분하여 분석함. 38) ｢화평법｣에서 급성 흡입독성은 시험계획서 제출항목임.
졌으며, 나머지는 증거 가중치와 Read-Across로 채워져 실제 시험이 면제된 경우는 거의 없는 것으로 나타났다. 반면 시험동물을 이용하는 유전독성(｢화평법｣상에서는 10톤 이상 제조 또는 수입되는 물질에서 필수항목으로 요구)은 in vitro에 비해 시험연구가 현저히 줄어들었는데, 이는 적절한 in vitro 결과가 있으면 in vivo 시험을 할 필요가 없기 때문일 것이다. 그 대신 in vivo 자료제출 구성을 보면, 시험연구가 줄어든 만큼 Read-Across의 활용이 in vitro에 비해 현저히 증가하였고, 증가된 연구면제 비율이 이를 대신 채운 것을 알 수 있다. 유전독성 부분에서는 시험계획서는 in vitro 시험법에서는 거의 없고, 단지 in vivo 시험법에서는 일부 제출된 것을 확인할 수 있었다.
생식독성(Reproduction toxicity)과 발달독성(Developmental toxicity)은 ｢화평법｣상 시험 계획서 제출항목이라, 등록 당시에 바로 제출할 필요가 없지만, 향후 시험자료를 제출해야 한다. <그림 2-5>를 보면 EU에서 100톤 이상의 기존 화학물질에서는 이미 생식독성 자료를 확보하고 있는 경우가 많아, 예상보다 시험연구결과가 많이 제출(약 31%) 되었으며, Read-Across도 시험연구와 유사한 수준(약 29%)으로 제출되었다. 연구면제도 23%나 이루어져, 실제 시험계획서 제출은 오히려 4%에 불과하였다. 향후 ｢화평법｣상에서도 생식 및 발달독성 스크리닝은 시험계획서 제출항목이어도, EU REACH 등록시에 다국적 기업을 중심으로 이미 확보된 시험자료가 많아 LoA를 통해 시험연구결과가 제출될 것으로 예상된다. 2세대 생식독성도 EU에서 시험계획서 제출비율이 4%에 불과하여, 국내 기업들도 연구면제 또는 Read-Across 접근법을 많이 시도할 것으로 사료된다. 태아발달독성(Developmental Toxicity) 또는 최기형성시험은 ｢화평법｣상에서는 1,000톤 이상 제조 또는 수입되는 화학 물질에서 시험계획서로 요구되는 항목인데, REACH의 1, 2차 등록 시에 실제 시험계획서로 제출된 비율은 12%에 불과하였으나, 앞의 생식독성에 비하면 많은 건수가 제출되었다. 이는 생식독성보다는 기확보되어 있는 시험자료가 많지 않음을 의미하며, 시험연구결과와 Read-Across 결과가 비슷한 비율(29%)로 제출되었다.
반복투여독성[RDT(All routes, All durations)]의 경우 ｢화평법｣에서 28일 반복투여 독성은 10톤 이상에서 필수 시험항목이고, 90일 반복투여독성 자료는 1,000톤 이상에서만 시험계획서 제출항목이다. <그림 2-5>에서는 28일과 90일 반복투여독성 모두의 합계이므로, 제출된 자료의 절반 정도가 시험연구결과였으며, 나머지 정보의 과반수(약 25%)를 Read-
Across가 차지하고 있다. 만약 90일 반복투여독성만의 항목 구성비율을 분석한다면 이와는 다른 양상을 보일 것으로 사료되며, 실제 <그림 2-5>에서 제출된 8%에 해당되는 시험계획서는 대부분 90일 반복투여독성일 것으로 예상된다.
주: NR: 기타, FO: 연구면제, TP: 시험계획서, QS: QSAR, RA: Read-Across, WE: 증거 가중치, ES: 시험연구 자료: ECHA(2014), p.56 인용. <그림 2-5> EU REACH 등록서류의 인체건강 유해성 정보구성 ｢화평법｣상에서 어류 생물축적성(Bioaccumulation in fish)은 환경 유해성에 대한 독성 자료로서보다는 잔류성·축적성에 대한 평가를 위해서 요구된다. 축적성을 평가하는 자료는 n-옥탄올/물분배계수와 생물농축성 시험결과이며, n-옥탄올/물분배계수는 1톤 이상의 모든 톤수에서 필수 시험항목으로 요구되나, 생물농축성 자료는 1,000톤 이상에서만 시험계획서가 요구된다. 그 이유는 M. Fleischer가 조사한 바와 같이 1종의 생물(어류)에 대한 시험비용이 4만 330~11만 2,500유로39)40)에 달하는 고가의 시험법이기 때문이다. 그러나 EU REACH 에서는 <그림 2-6>에서는 시험연구가 전체 ESR의 1/4를 차지하고 있고, 증거 가중치와 Read-Across도 시험연구와 비슷한 수준으로 제출되었다. 특이할 만한 점은 QSAR를 활용한 39) Fleischer(2007), p.111; 조삼래 외(2010), p.206에서 재인용. 40) 2007년 자료라 2016년 10월 현재와는 비용의 차이가 있을 것으로 사료됨.
예측값이 다른 환경 유해성에 비해 많이 제출되었다는 점이다.
어류 급성독성(Short-term toxicity to fish)에서는 ｢화평법｣상 모든 톤수에서 필수 시험항목인데 시험비용도 높지 않고, 시험수행 가능기관도 비교적 많아 시험연구 자료가 많이 제출되었다. <그림 2-6>에서와 같이 모든 환경 유해성 시험항목 중에서 가장 시험연구가 많았으며(전체 ESR 중 62% 차지), Read-Across가 그다음으로 많이 차지함을 알 수 있다. 증거 가중치도 사용되었지만, QSAR 자료도 일부 제출되었다.
어류 만성독성(Long-term toxicity to fish)은 ｢화평법｣상 100톤 이상에서만 시험계획서로 요구되는 항목으로, EU REACH의 1, 2차 등록에서 대부분의 등록자가 연구 면제를 신청 하였다. 시험계획서를 실제 제출한 비율은 전체 ESR 중 1.1%에 불과하였고, 시험연구 제출도 8.7% 이었으나, 연구면제가 68.8%에 달할 정도로 높았다. ｢화평법｣상에서 요구하는 “어류 만성독성은 어류 초기생장단계 독성시험, 어류 배아 및 난황단계 치어 독성시험, 어류 유생 성장시험으로 구분되며”,41) 이들 모두 시험기간이 길고 고비용(표 2-4 참조)이므로 시험연구 제출에 따른 전체 비용이 다른 시험항목에 비해 매우 높다. 그러나 <그림 2-6>에서와 같이 다른 어류독성과 마찬가지로 QSAR 활용비율이 높고, Read-Across도 사용됨을 확인할 수 있었다.
조류 장기독성(Long-term toxicity to birds)은 ｢화평법｣에서 요구하는 자료가 아니므로, 이에 대한 언급은 생략하고자 한다.
주: NR: 기타, FO: 연구면제, TP: 시험계획서, QS: QSAR, RA: Read-Across, WE: 증거 가중치, ES: 시험연구 자료: ECHA(2014), p.57 인용. <그림 2-6> EU REACH 등록서류의 환경 유해성 정보구성 나. 대체시험법별 정보구성42) 본 장에서는 동일 자료에 대한 대체시험법별 정보구성 양식을 살펴보았으며, 대체시험법은 Read-Across, 증거 가중치, QSAR를 낸 물질 수를 중심으로 정리하였다. 1) Read-Across(카테고리 접근법 제외)
ECHA는 Read-Across로 제출된 자료를 IUCLID상에서의 카테고리 양식을 사용하였는지의 여부에 따라 구분하여 자료를 분석하였는데, 카테고리 양식을 사용한 경우에는 등록자가 그룹핑과 Read-Across 접근법 내에서 고려하도록 하고, 이를 다른 물질로부터의 등록과 함께 연결되도록 하고 있다.43) <그림 2-7>에서는 카테고리 양식이 아닌 IUCLID 표준양식으로 Read-Across 값을 제출한 물질 수가 가장 많은 시험항목은 인체건강 유해성 항목에서 반복독성(2,074종)이었으며, 42) ECHA(2014), pp.110-117 참조하여 작성. 43) ECHA(2014), p.110 참조하여 작성.
생식독성(1,613종), 급성독성(1,577종), 발달독성(1,519종)이 그다음으로 많았다.44) 제출된 자료가 주요 자료 또는 참고자료로 활용되었는지 살펴볼 때, 비록 반복독성이 Read- Across 제출 건수는 많았지만 주요 자료(33%)보다는 참고자료(45%)와 증거 가중치(20%)로 많이 활용됨을 알 수 있었다.45) 오히려 생식독성은 주요 자료로 제출된 Read-Across가 49%에 달해 모든 시험항목 중에서 가장 많이 주요 자료로 제출된 것이 확인되었다.46) 두 번째로 주요 자료로서 Read-Across 자료를 활용한 시험항목은 in vivo 유전독성으로 46%에 달했고, 증거 가중치로 높게 활용한 시험항목은 생식독성(27%)과 피부 민감성(27%)을 차지했다.47) 환경 유해성 시험항목은 <그림 2-7>에서와 같이 어류 급성독성에서 가장 많은 Read- Across를 IUCLID 표준양식으로 제출되었고, 그 외 어류와 조류에 대한 만성독성에서는 적은 수의 물질에서만 자료가 제출되었다. 하지만 주요 자료와 참조자료의 비율로 볼 때는 오히려 어류 급성독성에서의 주요 자료비율은 25%로 낮고, 어류만성독성(44%)과 생물축적성 (42%)에서는 Read-Across가 주요자료로 활용되고 있음을 알 수 있다.48) ｢화평법｣ 시험 항목은 아니지만, EU 등록에서 조류만성독성에서 많은 자료가 증거 가중치(45%)로 활용 되었고, 생물축적성 부분에서도 증거 가중치 정보로 많이 활용되었음을 알 수 있었다.49) 44) ECHA(2014), p.111 참조하여 작성. 45) ECHA(2014), p.112 <표 12.1> 참조하여 작성. 46) ECHA(2014), p.112 <표 12.1> 참조하여 작성. 47) ECHA(2014), p.112 <표 12.1> 참조하여 작성. 48) ECHA(2014), p.112 <표 12.1> 참조하여 작성. 49) ECHA(2014), p.112 <표 12.1> 참조하여 작성 .
자료: ECHA(2014), p.111 인용. <그림 2-7> Read-Across(카테고리 접근법 제외) 자료를 제출한 물질 수 2) Read-Across(카테고리 접근법 포함) 카테고리 접근법을 활용하여 자료를 제출한 물질 수는 비카테고리 접근법보다는 1/4 수준으로 많지 않았다. 하지만 두 접근법에서의 인체건강 유해성 시험항목은 거의 유사한 수치를 나타내는데, 급성독성, 피부 자극성, 눈 자극성, 피부 과민성, 반복독성에서 자료제출 물질 수가 거의 같다(그림 2-8 참조). 이는 앞의 비카테고리 접근법에서는 반복독성에서 Read-Across 자료를 제출한 물질 수가 월등히 많은 것과는 대조적이다. 제출된 물질의 종류를 분석해야 이에 대한 좀 더 상세한 원인을 확인할 수 있을 것이나, 현재는 EU에서 분석된 현황자료만을 볼 수 있어 이를 확인하기는 어려운 실정이다. 환경 유해성 시험항목 에서는 카테고리 접근법과 비카테고리 접근법에서의 Read-Across를 제출한 물질 수가 거의 같은 양상을 보이고 있는데, 어류 급성독성 항목에서 많은 물질군에서 제출되었다.
자료: ECHA(2014), p.113 인용.
<그림 2-8> Read-Across(카테고리 접근법) 자료를 제출한 물질 수 3) QSAR
IUCLID에서 연구결과를 선택할 때 IUCLID에 탑재된 QSAR 모델을 활용한 경우와 등록자가 직접 계산한 예측값을 각각 구분하여 선택하도록 되어 있는데, 본 장에서의 QSAR 제출 물질 수는 이 두 값을 모두 포함하는 것이다.50) <그림 2-9>에서와 같이 QSAR값은 인체건강 유해성 항목보다는 환경 유해성 항목에서 많이 활용되고 있으며, 생물축적성과 급만성 어류독성에서 많이 제출되었다. 그러나 앞서의 Read-Across보다 제출 물질 수는 현저히 낮다. 인체건강 유해성 항목에서 QSAR를 활용한 물질 수는 환경 유해성에 비해 매우 낮으며, 그나마 129종의 물질에서 피부 민감성 QSAR 자료를 제출하였다. 50) ECHA(2014), p.115 참조하여 작성.
QSAR 자료를 제출한 물질이 있다는 것은, 결과값의 불확실성을 떠나 각 시험항목에서 활용 가능한 QSAR 모델이 있다는 것을 의미하며, 이를 <부록 Ⅱ>에 수록하였다. 환경 유해성 시험항목 중에서 생물축적성을 QSAR 자료로 제출한 물질 수가 가장 많았는데, 생물축적성에 대해 현재 활용 가능한 QSAR 소프트웨어로는 EPI Suite(미국 EPA), T.E.S.T.(미국 EPA), VEGA(IREMN), CASE Ultra(MultiCASE), CATALOGIC(LMC) 등 총 5종이 있으며, 이 중에서 EPI Suite, T.E.S.T., VEGA는 무료 소프트웨어라 등록자가 쉽게 사용할 수 있다.51)
어류 급성독성에 대한 무료 QSAR 소프트웨어로 가장 잘 알려진 것은 미국 EPA에서 제공하고 있는 ECOSAR와 T.E.S.T., 덴마크의 Damish QSAR Database(DTU)와 VEGA (IRFMN)이 있으며, 상업적으로 사용되는 소프트웨어로는 ADMET Predictor(Simulations Plus), CASE Ultra(MultiCASE), Discovery Studio(Accelrys)가 있다.52) 이 중에서 어류종
으로 Fathead Minnow LC50값을 활용하여 예측값을 생산하는 소프트웨어는 Damish QSAR Database, T.E.S.T., Discovery Studio이다.53)
어류만성독성도 QSAR로 예측 가능하며, <그림 2-9>에 제시한 바와 같이 292종의 물질이 제출된 것으로 나타났다. 전 세계적으로 어류에 대한 만성독성을 예측하는 소프트웨어는 현재까지는 미국 EPA의 ECOSAR 한 가지 모델뿐이다.54)
인체건강 유해성 시험항목에서 가장 많은 물질에서 QSAR 자료가 제출된 항목은 피부 과민성으로 현재 활용되고 있는 소프트웨어로는 Danish QSAR Database(DTU), OECD QSAR Toolbox, ToxTree(JRC), ACD/Percepta(ACD/Labs), CASE Ultra(MultiCASE), Derek(Lhasa), Discovery Studio(Accelrys) 등이 알려져 있다.55)
51) ECHA(2016a), p.31 참조하여 작성. 52) ECHA(2016a), p.32 참조하여 작성. 53) ECHA(2016a), p.32 참조하여 작성. 54) ECHA(2016a), p.32 참조하여 작성. 55) ECHA(2016a), p.32 참조하여 작성.
자료: ECHA(2014), p.115 인용. <그림 2-9> QSAR 자료를 제출한 물질 수 현재 ｢화평법｣ 제14조 및 ｢화평법 시행령｣ 제13조3호에 따라 해당 물질의 제조 또는 수입량이 10톤 미만인 경우 다음 <표 2-5>의 시험항목에 대해서는 QSAR 자료를 대신 제출할 수 있다. 어류 급성독성은 EU에서도 QSAR로 제출된 건수가 많아, 그 활용도가 충분히 있을 것으로 예상되며, 인체건강 유해성 시험자료에서는 피부 과민성 항목에서 활용될 수 있을 것이다. 어류에 대한 만성독성은 ｢화평법｣상에서는 100톤 이상일 경우에 시험계획서를 제출할 수 있도록 하는데, <그림 2-9>에서와 같이 QSAR 자료가 제출된 물질 수가 많은 것으로 보아 향후 ｢화평법｣ 내에서도 이에 대한 QSAR 활용범위를 확대할 수 있을지도 고려해 보아야 할 것이다.
분야 시험항목 가. 물리적·화학적 특성에 관한 시험자료 1) 물질의 상태 2) 물용해도 3) 녹는점/어는점 4) 끓는점 5) 증기압 6) 옥탄올/물/분배계수 7) 밀도 8) 입도분석 나. 인체 유해성에 관한 시험자료 1) 급성경구독성, 다만 물리적·화학적 특성이나 용도상으로 주된 노출경로가 흡입으로 판단되는 경우 급성흡입독성 2) 복귀돌연변이 3) 피부 자극성/부식성 4) 피부 과민성 다. 환경 유해성에 관한 시험자료 1) 어류 급성독성 2) 이분해성 3) 물벼룩 급성독성 <표 2-5> QSAR 결과를 시험자료에 대체하여 제출할 수 있는 항목 자료: 국립환경과학원(2015b), p.1 인용. 4) 증거 가중치 등록서류를 제출한 등록자가 IUCLID의 목적란에 ‘증거 가중치’로 선택된 ESR만을 정리 하였으며, 그 결과는 <그림 2-10>과 같다. 대부분의 증거 가중치는 시험연구 결과나 Read- Across 자료가 주로 활용되므로, 증거 가중치를 많이 제출한 시험항목은 시험연구와 Read- Across 자료가 많은 항목일 가능성이 높다. 인체 유해성 시험항목 중에서는 시험연구가 가장 많은 급성독성(경구, 경피, 흡입 등 모든 노출경로 포함, <부록 Ⅰ>에서와 같이 REACH 1차와 2차 등록 시 제출된 총 ESR 건수는 2만 7,731건임)에서 증거 가중치를 제출한 물질 수도 가장 많았다. 반복독성 역시 시험연구도 많고(부록 Ⅰ에서와 같이 REACH 1차와 2차 등록 시 제출된 총 ESR 건수는 2만 3,694건임), Read-Across 제출비율(부록 Ⅰ에서 100~1,000톤 사이의 기존 화학물질에서 Read-Across 비율은 32.9%에 달함)도 다른 시험항목에 비해 월등히 높아 증거 가중치로 제출된 물질 수는 558종에 달한다(그림 2-10 참조). 피부 과민성은 ESR 제출 건수는 다른 시험항목에 비해
낮지만, Read-Across 접근법을 이용한 자료제출 비율은 높고, 증거 가중치로도 447종의 물질에서 자료제출이 이루어졌다. 반복독성과 발달독성 역시 시험자료제출도 많고 Read- Across 비율도 상대적으로 높아(부록 Ⅰ 참조), 증거 가중치를 제출한 물질 수도 많은 것을 확인할 수 있다. 환경 유해성 시험항목 중에서 제출된 ESR 건수가 가장 많은 어류 급성독성(부록 Ⅰ에서 1차 및 2차 등록 시 제출된 총 ESR 건수는 1만 5,383건임)과 QSAR 자료 활용도가 높았던 생물축적성 항목에서 384종과 379종의 물질에서 증거 가중치 자료가 제출되었다. 자료: ECHA(2014), p.117 인용. <그림 2-10> “연구결과 유형”으로 적어도 하나의 증거 가중치를 포함한 연구의 분포
