ARTICLE Vol. 4, No. 2, November 2011
논문접수일: 2011년 4월 18일 / 심사(수정)일: 2011년 9월 16일 / 심사완료일: 2011년 9월 19일 교신저자: 소의영, 경기도 수원시 영통구 원천동 산5, 443-721, 아주대학교 의과대학 외과학교실
Tel: 031-219-5200, Fax: 031-219-5755, E-mail: [email protected]
저분화암 및 미분화암 치료의 난제
아주대학교 의과대학 외과학교실
이정훈, 소의영
Therapeutic Difficulties in Poorly Differentiated and Undifferentiated Thyroid Cancer
Jeonghun Lee, MD and Euy Young Soh, MD, PhD
Department of Surgery, School of Medicine, Ajou University, Suwon, Korea
Poorly differentiated thyroid cancer (PDTC) and anaplastic thyroid cancer (ATC) have poor prognosis and rare incidence compared to well differentiate thyroid cancer. Since the original description of PDTC in 1983, PDTC was introduced as a separate entity in the 2004 WHO Classification of Endocrine Tumors. PDTC was defined as a thyroid cancer with thyroglobulin-producing non-follicular non-papillary growth pattern and high-grade features, having an intermediate behavior between well differentiated thyroid cancer (WDTC) and ATC. But the criteria of PDTC are still controversial and heterogeneously applied in the diagnostic practice. Also the modalities of treatment, such as the extent of thyroid surgery, the use of radioiodine therapy and external radiation therapy are still controversial. ATC is rapidly progressing human carcinoma with a median survival of 4 to 12 months after diagnosis. Although the complete resection combined with external radiation therapy was reported to be effective recently and multimodality treatment has been recommended, current treatment of ATC has not been adequate for controlling the diseases. Therefore there are new attempts for treatment, such as chemotherapy with paclitaxel, clinical trials of combretastatin 4 phosphate and CS-7107 and multitargeted therapy of bevacizumab with doxorubicin, sorafenib, sunitinib etc. PDTC and ATC are an unexplored field like this, therefore, the studies for molecular pathology and therapeutic approach are necessary for improving survival and quality of life of patients.
Key Words: Poorly differentiated thyroid cancer, Anaplastic thyroid cancer
저분화갑상선암
저분화갑상선암(poorly differentiated thyroid cancer, PDTC)은 1983년에 Sakamoto 등1)과 1984년에 Carcangiu 등2)에 의해서 처음으로 보고되었다. Carcangiu 등2)은 PDTC는 분화갑상선암이지만 84%의 재발률과 40% 이 상의 원격전이를 가지는 나쁜 예후를 가지는 암으로 치료 초기에 공격적인 치료가 필요하다고 하였다. 이 후에 이에 대한 많은 연구들이 진행되었으며,3-7) 2004 년 WHO에서는 PDTC를 고분화암(well differentiated thyroid cancer, WDTC)과 미분화갑상선암(anaplastic
thyroid cancer, ATC)의 중간에 해당하는 임상적, 병리 학적 특성을 지니는 구별된 갑상선암의 한 종류(entity) 로 분류하였고, 비유두(non-papillary) 또는 비여포(non- follicular) 성장 양상을 보이며, 높은 유사분열 지수 (mitotic index)와 괴사를 가지는 것으로 정의하였다. 그 러나 몇 명의 저자들은 성장 양상에 따라 특정 암의 아형을 구별하는 것에 이견을 제시하였고, PDTC의 공 격적인 양상은 진단 당시의 진행된 병기상태나 high- grade feature와 연관이 있다고 하였다.3,4) 그리고 정의 에 있어서도 Sakamoto 등1)은 solid, trabecular 또는 scirrhous growth pattern을 가진 것으로 정의하였고, 다 른 저자들은 갑상선 유두암의 침습적인 아형(variant)
Table 1. Clinical features of poorly differentiated thyroid carcinoma
Author Year Number of
patents Mean age F/M Mean size LN
metastasis (%)
Distant metastasis (%) Carcangiu et al.2)
Papotti et al.14) Ashfaq et al.70) Sasaki et al.71)
van den Brekel et al.13) Asakawa et al.72) Albareda et al.73) Machens et al.74) Pellegriti et al.75) Luna-Ortiz et al.12) Chao et al.76) Lai et al.15)
1984 1993 1994 1996 1997 1997 1998 2001 2002 2004 2004 2006
25 31 26 44 27 6 6 14 13 13 8 82
55.7 58.4 52 51.4 49 54.5 60.6
64.3 53.9 62.5 51.6
8/17 20/11 16/10 32/12 16/11 5/1 6/0
12/2 12/1 4/4 56/26
6.2
5.0 5.0
6.0
4.7 5.2
84.0
35.1 43.2
16.6 50.0 84.6
50.0 49.0
80.0 60.0 24.3 36.4 55.6 83.3 83.3 64.0 84.6 61.0 62.5 57.5
Table 2. Poor prognostic factors in poorly differentiated thyroid carcinoma
Author Year Age Sex Tumor
size
Type of operation
LN mets
Distant
mets RAI EBRT Necrosis Mitosis Sakamoto et al.1)
van den Brekel et al.13) Volante et al.10) Papotti et al.14) Lai et al.15) Jung et al.16)
1996 1997 2004 2004 2006 2007
Older Older
≥45 yrs
≥45 yrs
≥45 yrs
≥45 yrs NS NS
NS NS
Larger Larger NS
NS (0.06)
≥4 cm - -
- NS
Positive -
NS Positive
Present -
Present Present
NP NS
NS NP
NS -
NS NS
Present - Present Present
-
-
＞3/10 HPF
＞3/10 HPF -
EBRT: external radiation therapy, HPF: high power field, LN: lymph node, mets: metastasis, NP: not performed, NS: no significant factor, RAI: radioactive iodine therapy
들인 columnar cell, tall cell, diffuse sclerosing과 solid variant를 포함시키기도 하였다.5-7) 이러한 PDTC에 대 한 논란에 대해, 2006년 유럽, 미국 및 아시아 병리학자 들이 모여 통일된 진단 기준을 위하여 Turin에서 consensus conference가 열렸으며, 이 모임에서 PDTC 를 solid variant of papillary carcinoma와 well differen- tiated follicular carcinoma with a predominantly solid/
trabecular growth pattern을 가진 것들과 구별하기 위해 서 알고리즘을 제안하였다. Turin proposal에서는 PDTC 를 STI pattern (solid/trabecular/insular growth pattern) 을 가지고, 유두암의 특징적인 핵이 없으며, 마지막으 로 convoluted nuclei나 괴사나 유사분열(mitoses)을 보 이는 경우로 정의하였다.8) 그러나 이 제안에서도 STI pattern과 유두암의 특징적인 핵의 분포가 어느 정도 일 때 진단할 수 있는지에 대한 구체적인 언급이 없어 이에 대한 더 많은 연구들이 필요하다.
임상양상
PDTC는 전체 갑상선암 중에서 약 10%을 차지하
고,9) 평균 연령이 49세 이상의 고령이며, 평균종양의 크기는 4.7 cm 이상, 림프절 전이는 대부분 40% 이상, 원격전이는 대부분 50% 이상이었다(Table 1). 5년 생존 율은 65∼85%였으며,1,10-12) 예후인자로는 연령, 종양의 크기, 림프절 전이유무, 원격전이 유무, 괴사유무, 유사 분열의 정도 등이 보고 되었다(Table 2).1,10,13-16) 그러나 종양의 크기, 림프절 전이유무, 방사성요오드 치료유무 등은 아직 논란의 여지가 있다.
치료
PDTC는 매우 드문 질환으로 표준화된 치료는 없다.
그러나 PDTC 치료의 기본은 수술이다. 수술의 범위에 대해서는 논란의 여지가 있을 수 있으나, Carcangiu 등2) 은 갑상선전절제술시 재발률이 낮으므로 갑상선 전절 제술을 시행해야 한다고 제안하였으며, 재발 및 생존 의 위험인자들의 빈도가 분화갑상선암에 비해서 높으 므로 술후 thyroglobulin을 이용한 추적관찰을 위해서 갑상선전절제술이 필요하다고 주장하였다.9,17) 림프절 의 절제 범위에 대해서는 림프절 전이가 대부분 40∼
Table 3. Prognostic factors in anaplastic thyroid carcinoma
Author Year No. of
patients Age Gender Tumor size
Complete
resection Radiation Chemo- therapy
Multi- modality Venkatesh et al.29)
Junor et al.35) Tan et al.27) Kobayashi et al.36) Lo et al.77) Sugitani et al.42) Haigh et al.34) McIver et al.23) Kim et al.78) Besic et al.79) Kebebew et al.25) Kim et al.80)
1990 1992 1995 1995 1999 2001 2001 2001 2001 2004 2005 2006
121 64 21 37 28 24 33 134 20 188 516 121
Y NS
Y - Y NS NS - NS
Y Y Y
NS NS Y - NS NS - - NS NS Y NS
- - Y Y Y Y NS
- Y Y Y Y
- - Y Y Y - Y NS
Y - Y Y
NS NS - Y NS
- NS NS Y - Y Y
NS - - - - - NS
- - - - NS
NS - - Y - Y Y NS
- - Y - NS: no significant factor, Y: yes (significant factor)
80%로 보고되므로 중앙 림프절절제술을 시행하고 가 능한 변형 광범위 경부 림프절 곽청술을 고려해야 할 것이다.9)
PDTC는 75∼85%의 방사성요오드 섭취율을 가지고
있고,9,18) 림프절과 원격전이 빈도가 높으므로 방사성
요오드 치료를 하는 것을 고려해야 할 것이다.9,13,16,17) 그 러나 방사성요오드 치료가 예후에 미치는 영향에 관하 여는 상반된 보고들이 있고, 아직 방사성요오드 치료 에 대한 전향적인 연구자료들이 없으므로 논란의 여지 가 있다.9)
외부방사선치료(external radiation therapy, EBRT)의 PDTC에서의 치료효과에 대한 연구는 없으나, Chow 등19)은 1300명의 유두상갑상선암 환자를 대상으로 조 사한 연구에서 수술시 육안적인 잔존암이 있거나, 절 제면의 잔존암(positive resection margin), 병리학적 T4 (pT4), 병리학적 N1b (pN1b), 또는 전이된 림프절의 크 기가 2 cm 이상인 경우에 국소재발률이 낮다고 보고하 였다. 그러므로 DTC에 비해서 침습적인 양상을 보이 는 PDTC에서도 육안적 잔존암, 미세한 갑상선외 침윤 (minimal extrathyroid extension), 림프절의 피막외 침 윤, 광범위한 림프절 전이를 가진 경우에 선택적으로 EBRT을 고려할 수 있을 것이다.20)
미분화갑상선암
임상양상
ATC는 갑상선암 중에 가장 치명적이고, 중앙 생존 기간은 3∼6개월이며, 1∼, 5년 생존율은 17%, 8%로 보 고 되었다.21,22) 갑상선암 중에서 단지 2∼5%만을 차지 하고,23) 우리나라에서 유병률은 1970년대 이전에는 2%
정도였으나, 2000년도 이후에는 0.3% 정도의 낮은 비율 로 감소하는 추세를 보이고 있다.24) 여성이 약 60∼70%
를 차지하고, 대부분 진단시 평균 연령이 67∼71세이
다.23,25) 진단 시에 98%에서 국소침윤소견을 보이고,
46%에서 원격전이를 보이며, 추적관찰 중에 68%에서 원격전이가 발견된다.23) ATC는 이렇듯 진단 당시 이미 진행된 상태로 발견되기 때문에 완전치유절제가 어려 울 뿐 아니라, 고령으로 인해 전신 상태가 불량하고, 적은 증례로 인해 아직 정립된 치료방법이 없다.26-28)
ATC의 양호한 예후인자들로는 아직 논란의 여지가 있으나, 60세 이하의 연령, 여성, 양호한 활동도(perfor- mance status), 느린 종양성장 속도(＞3 month), 갑상선 내 병변, 5∼6 cm 이하의 크기, 국소증상(acute local symptoms)이 없는 경우, 다발성 갑상선종이 동반된 경 우, 완전 절제, 외부 방사선 치료, 수술과 외부 방사선 치료를 시행한 다각적 치료 등이 보고 되었다.25-27,29,30)
그러므로 젊은 층의 비교적 작은 크기의 종괴를 가지 면서 원격전이가 없는 경우에는 수술, 방사선요법 및 화학 요법 등의 다각적 치료를 적용함으로써 생존율을 향상 시킬 수 있을 것이다(Table 3).25,31-37)
치료
ATC의 치료의 기본은 수술과 외부 방사선 치료를 포함한 다각적 치료이다. 1970년 전에는 ATC의 치료 시 수술의 효과가 미미하여 일부 환자에서만 시행되었 으나 이후 완전 절제시 생존율을 향상 시킬 수 있고, 감량수술(debulking operation)만으로도 환자의 질식 위 험을 감소시켜 삶의 질을 향상시킨다는 결과들이 보고 된 이후 더 많이 시행되고 있다.37) 그러나 완전 절제가 생존율에 미치는 효과에 대해서는 아직 논란의 여지가
있다. Venkatesh 등29)과 Chang 등38)은 생존율을 증가시 키지 못한다고 하였으나, Haigh 등34)은 완전 절제 시에 감량수술이나 수술을 받지 않은 군에 비해서 예후가 좋다고 하였다. 또한 수술시 절제 범위에 대해서도 논 란이 있으며, Tan 등27)과 Nel 등39)은 술후 합병증을 최 소화하기 위해서 갑상선전절제술과 상부 종격동 림프 절을 포함한 광범위 경부 곽청술의 시행으로 완전 절 제가 가능하다면 적극적으로 수술을 하도록 권유하였
다.34,40-42) 그리고 예방적 기관지 절개술은 더딘 상처 치
유로 술후 외부 방사선 치료를 지연시키므로 절박폐쇄 시에만 시행할 것을 권고하였다.40)
ATC 치료로써 EBRT가 각광을 받은 것은 1973년 Wallgren과 Norin43)이 항암제치료와 함께 시행시 좋은 결과를 가지고 올 수 있다는 보고 때문이었으며, 이후 에도 지속적인 발전을 해왔다. 1980년에는 Simpson44) 이 다분할 조사법(hyperfractionation radiation therapy [100 cGy qid])을 갑상선암에서 처음으로 보고하였으 며, Kim과 Leeper45)는 이러한 다분할 조사법과 함께 doxorubicin을 radiosensitizing chemoagent로 사용하여 효과적으로 국소재발률을 낮추었다고 보고하였다. 다 분할 조사법은 ATC와 같은 3∼12일의 doubling time을 가지는 종양에서는 외부 방사선 치료를 하루에 두 번 이상하여 방사선 치료 간격을 감소시키면 빠르게 분화 하는 세포들이 정상 세포보다 더 많이 죽게 되고 만성 적인 저산소상태의 종양세포들은 또한 정상세포에 비 해서 방사선에 의한 손상으로부터 회복하는 속도가 느 려 종양의 크기가 효과적으로 감소하게 된다.46-48) 그리 고 새로운 방법들로 three dimensional conformal radio- therapy, intensity-modulated radiotherapy 등이 있다. 보 고들에 의하면 이 둘간에 치료 효과의 차이가 없거나49) intensity-modulated radiotherapy가 더 적은 spinal cord exposure로 고용량의 방사선을 갑상선 부위와 주위의 림프절에 주사할 수 있는 장점이 있다.50) 그러나 이러 한 EBRT 역시 단기간의 생존율을 증가시키고 국소재 발률을 낮출 수 있지만 결국 원격전이로 사망하게 된 다.51,52)
ATC 환자는 진단시 50% 이상에서 원격전이를 가지 고 있고, 국소재발을 효과적으로 치료하더라도 원격 전이로 사망하게 되므로 항암제치료는 치료에 중요한 부분을 차지한다.53) 그러나 현재까지 항암제치료의 효 과는 미미하다. ATC의 항암제치료로 가장 많이 이용 되는 항암제는 doxorubicin이다. doxorubicin 단독요법 의 효과는 약 4.7∼22.1%였고,54,55) 대부분 부분관해 (partial remission, PR)만을 보였으며, 완전관해(complete
remission, CR)는 없었다.51,54,56-58) 단독요법에 대한 다른 항암제들로는 bleomycin, etoposide, cisplatin, methotrexate 등이 있으나 대부분 부분관해를 보였고 doxorubicin보 다 효과가 적었다.30,56,59,60) 그리고 doxorubicin은 cisplatin, vincristine, bleomycin, melphalan 등과 함께 복합요법으 로 이용되며, Shimaoka54)는 doxorubicin과 cisplatin의 복합요법 시에 33% (3 CR, 3 PR in 19 patients)를 보고 하였으나, Williams 등61)은 한 예에서만 부분관해를 보 일 뿐이며, 더 독성이 강하고 효과적이지 않다는 상반 된 보고를 하였다. 이러한 doxorubicin은 doxorubicin을 기반으로 한 복합요법으로도 시행되었으나, 그 효과는 논란의 여지가 있고, 단독요법에 비해서 우월하지 않 다.51) Doxorubicin을 사용하지 않은 항암제치료로는 taxene계열이 있으며, total response는 53%(1 CR, 9 PR) 로 보여 기존의 항암제들보다 좋은 효과를 보였다.62) 이러한 기존의 항암제와 taxene계열의 차이점은 ATC 세포주와 ATC 종양조직에서 시행한 항암제내성 에 관한 연구에서 원인을 확인할 수 있는데, 항암제 내 성과 관련된 인자들로는 P-glycoprotein (MDR1 gene product), MRP (multidrug resistance-associated protein, MRP1 gene product), LRP (major vault protein), DNA topoisomerase II-alpha (TOPII) 등이 있다.40,63) ATC 세 포주들은 대부분 MDR1, MRP, LRP 발현을 했으며, ATC 종양조직에서는 MRP와 LRP는 모두 발현이 되었 으나 MDR1은 한 개의 ATC 종양조직에서 발현이 되 었고, TOPII은 세포주와 종양조직 모두에서 발현이 되 지만 돌연변이는 없었다.40,63) ATC가 기존의 항암제들 에 저항을 보이는 것은 항암제를 세포 안에서 세포 밖 으로 운반하는 세포막 단백질인 MRP, MDR의 발현과 연관성이 있으며, taxene계열은 MRP에 의해서 세포 밖 으로 운반되지 않으므로 다른 항암제에 비해서 더 좋 은 효과를 보인다.40,51,62) 아직 taxene계열이 생존율을 호전시킨다는 자료는 없으나,40,62) 새롭게 진단된 환자 에서 약간의 완화 효과를 보일 수 있으므로 taxene계열 의 항암제를 이용한 항암 요법을 시도할 수 있을 것이 다.40,62)
ATC에 대한 분자 생물학 연구가 활발히 진행되면서 알려진 돌연변이 유전자(gene mutation)를 표적으로 하 는 새로운 치료방법들이 개발되고 있다. 아직 실용화 되지 못하였으나, ATC에서 p53 돌연변이로 인해 p53 의 발현이 되지 않아 세포사멸이 억제 되는 것을 발견 하여 wild type p53 (wtp53)을 발현하는 adenovirus를 ATC에 감염시켜서 doxorubicin 등의 항암제에 효과를 보이게 하는 방법이 연구 중이다.64) 그리고, 임상시험
중인 새로운 약제로는 세포 신호 전달 체제에 관여하 는 유전자인 ras, BRAF, PIK3CA를 표적으로 하는 kinase inhibitors (sorafenib, imatinib, axitinib)와 mTOR inhibitors (everolimus, sirolimus), 그리고 신생 혈관에 서 microtubule의 중합작용(polymerization)이나 세포와 세포의 부착을 억제하는 combretastatin A4 phosphate (CA4P) 등의 신생 혈관 표적 약제들이 있으며, pero- xisome proliferator-activated receptors (PPAR) gamma의 작용제(agonist)인 CS-7107이 있다.21,40,51,62) Kinase inhibitor 들의 효과는 현상유지(stable disease)가 대부분으로 sorafenib은 4명의 ATC 환자에서 완전 또는 부분관해 없이 1명(25%)에서만 현상유지를 보였고,65) imatinib은 8명의 ATC환자 중 2명(25%)에서 부분관해를, 4명(50%) 에서 현상유지를 보였다.66) Axitinib은 진행된 갑상선암 환자 60명 중에 18명(30%)에서 부분관해를, 23명(38%) 에서 현상유지를 보고 하였으며 ATC 환자 2명 중 한 명은 부분관해되었고, 다른 한 명에서는 병이 더 악화 되었다.67) Fosbretabulin (CA4P)는 임상 제1상 시험에 서 1명의 완전관해를 보였고,68) 임상 제2상 시험에서는 26명의 ATC 중에 1명(3.7%)에서 부분관해를, 7명(26%) 에서 현상유지를 보였으며, 23%에서 12개월 이상 생존 하였다.69) 그러나 이러한 약제들의 ATC에 대한 효과는 완전 또는 부분관해를 보이기 보다는 병이 더 진행하 지 않은 더 악화되지 않고 현 상태를 유지하는 경우가 더 많았으며, 이 약제들이 생존에 미치는 영향력 역시 더 연구가 필요하다.
지금까지 ATC 치료에서 장기생존을 보이는 효과적 인 치료 방법은 없으나, 모든 환자에서 다각적인 치료 를 시행하고, 새로운 약제에 대한 임상시험도 고려하 는 등의 적극적인 치료가 필요할 것이다. 그리고, 효과 적인 치료 방법에 대한 연구를 위해서 다기관 연구와 새로운 약물에 대한 개발을 위한 지속적인 분자 생물 학적 연구들이 필요할 것이다.
중심 단어: 저분화암, 미분화암.
References
1) Sakamoto A, Kasai N, Sugano H. Poorly differentiated carci- noma of the thyroid. A clinicopathologic entity for a high-risk group of papillary and follicular carcinomas. Cancer 1983;
52(10):1849-55.
2) Carcangiu ML, Zampi G, Rosai J. Poorly differentiated ("insular") thyroid carcinoma. A reinterpretation of Langhans'
"wuchernde Struma". Am J Surg Pathol 1984;8(9):655-68.
3) Akslen LA, LiVolsi VA. Poorly differentiated thyroid carci-
noma--it is important. Am J Surg Pathol 2000;24(2):310-3.
4) Nishiyama RH. Another dissertation on poorly differentiated carcinomas: is it really necessary? Adv Anat Pathol 1999;6(5):
281-6.
5) Carcangiu ML, Bianchi S. Diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma. Clinicopathologic study of 15 cases.
Am J Surg Pathol 1989;13(12):1041-9.
6) Pilotti S, Collini P, Manzari A, Marubini E, Rilke F. Poorly differentiated forms of papillary thyroid carcinoma: distinctive entities or morphological patterns? Semin Diagn Pathol 1995;
12(3):249-55.
7) Sobrinho-Simoes M, Nesland JM, Johannessen JV. Columnar- cell carcinoma. Another variant of poorly differentiated carcinoma of the thyroid. Am J Clin Pathol 1988;89(2):264-7.
8) Volante M, Collini P, Nikiforov YE, Sakamoto A, Kakudo K, Katoh R, et al. Poorly differentiated thyroid carcinoma: the Turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria and an algorithmic diagnostic approach. Am J Surg Pathol 2007;31(8):
1256-64.
9) Patel KN, Shaha AR. Poorly differentiated and anaplastic thyroid cancer. Cancer Control 2006;13(2):119-28.
10) Volante M, Cavallo GP, Papotti M. Prognostic factors of clinical interest in poorly differentiated carcinomas of the thyroid.
Endocr Pathol 2004;15(4):313-7.
11) Wreesmann VB, Ghossein RA, Patel SG, Harris CP, Schnaser EA, Shaha AR, et al. Genome-wide appraisal of thyroid cancer progression. Am J Pathol 2002;161(5):1549-56.
12) Luna-Ortiz K, Hurtado-Lopez LM, Dominguez-Malagon H, Ramirez-Marin R, Zaldivar-Ramirez FR, Herrera-Gomez A, et al. Clinical course of insular thyroid carcinoma. Med Sci Monit 2004;10(3):CR108-11.
13) van den Brekel MW, Hekkenberg RJ, Asa SL, Tomlinson G, Rosen IB, Freeman JL. Prognostic features in tall cell papillary carcinoma and insular thyroid carcinoma. Laryngoscope 1997;
107(2):254-9.
14) Papotti M, Botto Micca F, Favero A, Palestini N, Bussolati G. Poorly differentiated thyroid carcinomas with primordial cell component. A group of aggressive lesions sharing insular, trabe- cular, and solid patterns. Am J Surg Pathol 1993;17(3):291-301.
15) Lai HW, Lee CH, Chen JY, Tseng LM, Yang AH. Insular thyroid carcinoma: collective analysis of clinicohistologic pro- gnostic factors and treatment effect with radioiodine or radiation therapy. J Am Coll Surg 2006;203(5):715-22.
16) Jung TS, Kim TY, Kim KW, Oh YL, Park do J, Cho BY, et al. Clinical features and prognostic factors for survival in patients with poorly differentiated thyroid carcinoma and com- parison to the patients with the aggressive variants of papillary thyroid carcinoma. Endocr J 2007;54(2):265-74.
17) Flynn SD, Forman BH, Stewart AF, Kinder BK. Poorly differentiated ("insular") carcinoma of the thyroid gland: an aggressive subset of differentiated thyroid neoplasms. Surgery 1988;104(6):963-70.
18) Justin EP, Seabold JE, Robinson RA, Walker WP, Gurll NJ, Hawes DR. Insular carcinoma: a distinct thyroid carcinoma with associated iodine-131 localization. J Nucl Med 1991;32(7):
1358-63.
19) Chow SM, Yau S, Kwan CK, Poon PC, Law SC. Local and
regional control in patients with papillary thyroid carcinoma:
specific indications of external radiotherapy and radioactive iodine according to T and N categories in AJCC 6th edition.
Endocr Relat Cancer 2006;13(4):1159-72.
20) Sanders EM Jr, LiVolsi VA, Brierley J, Shin J, Randolph GW.
An evidence-based review of poorly differentiated thyroid cancer.
World J Surg 2007;31(5):934-45.
21) Pudney D, Lau H, Ruether JD, Falck V. Clinical experience of the multimodality management of anaplastic thyroid cancer and literature review. Thyroid 2007;17(12):1243-50.
22) Takashima S, Morimoto S, Ikezoe J, Takai S, Kobayashi T, Koyama H, et al. CT evaluation of anaplastic thyroid carcinoma. AJR Am J Roentgenol 1990;154(5):1079-85.
23) McIver B, Hay ID, Giuffrida DF, Dvorak CE, Grant CS, Thompson GB, et al. Anaplastic thyroid carcinoma: a 50-year experience at a single institution. Surgery 2001;130(6):1028-34.
24) Cho BY. Clinical thyroidology. 3rd ed. Seoul, Korea: Korean Medical Book Publisher Co.; 2010. p.672.
25) Kebebew E, Greenspan FS, Clark OH, Woeber KA, McMillan A. Anaplastic thyroid carcinoma. Treatment outcome and prognostic factors. Cancer 2005;103(7):1330-5.
26) Demeter JG, De Jong SA, Lawrence AM, Paloyan E.
Anaplastic thyroid carcinoma: risk factors and outcome. Surgery 1991;110(6):956-61; discussion 61-3.
27) Tan RK, Finley RK 3rd, Driscoll D, Bakamjian V, Hicks WL Jr, Shedd DP. Anaplastic carcinoma of the thyroid: a 24-year experience. Head Neck 1995;17(1):41-7; discussion 7-8.
28) Tennvall J, Lundell G, Hallquist A, Wahlberg P, Wallin G, Tibblin S. Combined doxorubicin, hyperfractionated radiotherapy, and surgery in anaplastic thyroid carcinoma. Report on two protocols. The Swedish Anaplastic Thyroid Cancer Group. Cancer 1994;74(4):1348-54.
29) Venkatesh YS, Ordonez NG, Schultz PN, Hickey RC, Goepfert H, Samaan NA. Anaplastic carcinoma of the thyroid.
A clinicopathologic study of 121 cases. Cancer 1990;66(2):
321-30.
30) Jereb B, Stjernsward J, Lowhagen T. Anaplastic giant-cell carcinoma of the thyroid. A study of treatment and prognosis.
Cancer 1975;35(5):1293-5.
31) Kasai N, Sakamoto A, Uchida M. A combined modality for anaplastic large-cell carcinoma of the thyroid. Auris Nasus Larynx 1985;12 Suppl 2:S72-4.
32) Pierie JP, Muzikansky A, Gaz RD, Faquin WC, Ott MJ. The effect of surgery and radiotherapy on outcome of anaplastic thyroid carcinoma. Ann Surg Oncol 2002;9(1):57-64.
33) Schlumberger M, Parmentier C, Delisle MJ, Couette JE, Droz JP, Sarrazin D. Combination therapy for anaplastic giant cell thyroid carcinoma. Cancer 1991;67(3):564-6.
34) Haigh PI, Ituarte PH, Wu HS, Treseler PA, Posner MD, Quivey JM, et al. Completely resected anaplastic thyroid carcinoma combined with adjuvant chemotherapy and irradiation is associated with prolonged survival. Cancer 2001;91(12):
2335-42.
35) Junor EJ, Paul J, Reed NS. Anaplastic thyroid carcinoma: 91 patients treated by surgery and radiotherapy. Eur J Surg Oncol 1992;18(2):83-8.
36) Kobayashi T, Asakawa H, Umeshita K, Takeda T, Maruyama
H, Matsuzuka F, et al. Treatment of 37 patients with anaplastic carcinoma of the thyroid. Head Neck 1996;18(1):36-41.
37) Nilsson O, Lindeberg J, Zedenius J, Ekman E, Tennvall J, Blomgren H, et al. Anaplastic giant cell carcinoma of the thyroid gland: treatment and survival over a 25-year period.
World J Surg 1998;22(7):725-30.
38) Chang HS, Nam KH, Chung WY, Park CS. Anaplastic thyroid carcinoma: a therapeutic dilemma. Yonsei Med J 2005;
46(6):759-64.
39) Nel CJ, van Heerden JA, Goellner JR, Gharib H, McConahey WM, Taylor WF, et al. Anaplastic carcinoma of the thyroid:
a clinicopathologic study of 82 cases. Mayo Clin Proc 1985;60(1):51-8.
40) Ain KB. Anaplastic thyroid carcinoma: behavior, biology, and therapeutic approaches. Thyroid 1998;8(8):715-26.
41) Lore JM Jr. Surgery for advanced thyroid malignancy.
Otolaryngol Clin North Am 1991;24(6):1295-319.
42) Sugitani I, Kasai N, Fujimoto Y, Yanagisawa A. Prognostic factors and therapeutic strategy for anaplastic carcinoma of the thyroid. World J Surg 2001;25(5):617-22.
43) Wallgren A, Norin T. Combined chemotherapy and radiation therapy in spindle and giant cell carcinoma of the thyroid gland.
Report of a case. Acta Radiol Ther Phys Biol 1973;12(1):17-20.
44) Simpson WJ. Anaplastic thyroid carcinoma: a new approach.
Can J Surg 1980;23(1):25-7.
45) Kim JH, Leeper RD. Treatment of anaplastic giant and spindle cell carcinoma of the thyroid gland with combination Adriamycin and radiation therapy. A new approach. Cancer 1983;52(6):954-7.
46) Thames HD, Bentzen SM, Turesson I, Overgaard M, Van den Bogaert W. Time-dose factors in radiotherapy: a review of the human data. Radiother Oncol 1990;19(3):219-35.
47) Kotalik JF. Multiple daily fractions in radiotherapy. Cancer Treat Rev 1981;8(2):127-46.
48) Payne DG, Simpson WJ, Keen C, Platts ME. Malignant astrocytoma: hyperfractionated and standard radiotherapy with chemotherapy in a randomized prospective clinical trial. Cancer 1982;50(11):2301-6.
49) Bhatia A, Rao A, Ang KK, Garden AS, Morrison WH, Rosenthal DI, et al. Anaplastic thyroid cancer: Clinical outcomes with conformal radiotherapy. Head Neck 2010;32(7): 829-36.
50) Nutting CM, Convery DJ, Cosgrove VP, Rowbottom C, Vini L, Harmer C, et al. Improvements in target coverage and reduced spinal cord irradiation using intensity-modulated radiotherapy (IMRT) in patients with carcinoma of the thyroid gland. Radiother Oncol 2001;60(2):173-80.
51) Are C, Shaha AR. Anaplastic thyroid carcinoma: biology, pathogenesis, prognostic factors, and treatment approaches. Ann Surg Oncol 2006;13(4):453-64.
52) Wang Y, Tsang R, Asa S, Dickson B, Arenovich T, Brierley J. Clinical outcome of anaplastic thyroid carcinoma treated with radiotherapy of once- and twice-daily fractionation regimens.
Cancer 2006;107(8):1786-92.
53) Kim JH, Leeper RD. Treatment of locally advanced thyroid carcinoma with combination doxorubicin and radiation therapy.
Cancer 1987;60(10):2372-5.
54) Shimaoka K. Adjunctive management of thyroid cancer:
chemotherapy. J Surg Oncol 1980;15(3):283-6.
55) Ahuja S, Ernst H. Chemotherapy of thyroid carcinoma. J Endocrinol Invest 1987;10(3):303-10.
56) Poster DS, Bruno S, Penta J, Pina K, Catane R. Current status of chemotherapy in the treatment of advanced carcinoma of the thyroid gland. Cancer Clin Trials 1981;4(3):301-7.
57) Gottlieb JA, Hill CS Jr. Chemotherapy of thyroid cancer with adriamycin. Experience with 30 patients. N Engl J Med 1974;290(4):193-7.
58) Gottlieb JA, Hill CS Jr, Ibanez ML, Clark RL. Chemotherapy of thyroid cancer. An evaluation of experience with 37 patients.
Cancer 1972;30(3):848-53.
59) Hoskin PJ, Harmer C. Chemotherapy for thyroid cancer.
Radiother Oncol 1987;10(3):187-94.
60) Sokal M, Harmer CL. Chemotherapy for anaplastic carcinoma of the thyroid. Clin Oncol 1978;4(1):3-10.
61) Williams SD, Birch R, Einhorn LH. Phase II evaluation of doxorubicin plus cisplatin in advanced thyroid cancer: a Southeastern Cancer Study Group Trial. Cancer Treat Rep 1986;70(3):405-7.
62) Ain KB, Egorin MJ, DeSimone PA. Treatment of anaplastic thyroid carcinoma with paclitaxel: phase 2 trial using ninety-six-hour infusion. Collaborative Anaplastic Thyroid Cancer Health Intervention Trials (CATCHIT) Group. Thyroid 2000;10(7):587-94.
63) Satake S, Sugawara I, Watanabe M, Takami H. Lack of a point mutation of human DNA topoisomerase II in multidrug- resistant anaplastic thyroid carcinoma cell lines. Cancer Lett 1997;116(1):33-9.
64) Blagosklonny MV, Giannakakou P, Wojtowicz M, Romanova LY, Ain KB, Bates SE, et al. Effects of p53-expressing adenovirus on the chemosensitivity and differentiation of ana- plastic thyroid cancer cells. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(7):
2516-22.
65) Kloos RT, Ringel MD, Knopp MV, Hall NC, King M, Stevens R, et al. Phase II trial of sorafenib in metastatic thyroid cancer. J Clin Oncol 2009;27(10):1675-84.
66) Ha HT, Lee JS, Urba S, Koenig RJ, Sisson J, Giordano T, et al. A phase II study of imatinib in patients with advanced anaplastic thyroid cancer. Thyroid 2010;20(9):975-80.
67) Cohen EE, Rosen LS, Vokes EE, Kies MS, Forastiere AA, Worden FP, et al. Axitinib is an active treatment for all histologic subtypes of advanced thyroid cancer: results from a phase II study. J Clin Oncol 2008;26(29):4708-13.
68) Dowlati A, Robertson K, Cooney M, Petros WP, Stratford M, Jesberger J, et al. A phase I pharmacokinetic and translational
study of the novel vascular targeting agent combretastatin a-4 phosphate on a single-dose intravenous schedule in patients with advanced cancer. Cancer Res 2002;62(12):3408-16.
69) Mooney CJ, Nagaiah G, Fu P, Wasman JK, Cooney MM, Savvides PS, et al. A phase II trial of fosbretabulin in advanced anaplastic thyroid carcinoma and correlation of baseline serum-soluble intracellular adhesion molecule-1 with outcome.
Thyroid 2009;19(3):233-40.
70) Ashfaq R, Vuitch F, Delgado R, Albores-Saavedra J. Papillary and follicular thyroid carcinomas with an insular component.
Cancer 1994;73(2):416-23.
71) Sasaki A, Daa T, Kashima K, Yokoyama S, Nakayama I, Noguchi S. Insular component as a risk factor of thyroid carcinoma. Pathol Int 1996;46(12):939-46.
72) Asakawa H, Kobayashi T, Komoike Y, Maruyama H, Nakano Y, Tamaki Y, et al. Chemosensitivity of anaplastic thyroid carcinoma and poorly differentiated thyroid carcinoma. Anticancer Res 1997;17(4A):2757-62.
73) Albareda M, Puig-Domingo M, Wengrowicz S, Soldevila J, Matias-Guiu X, Caballero A, et al. Clinical forms of pre- sentation and evolution of diffuse sclerosing variant of papillary carcinoma and insular variant of follicular carcinoma of the thyroid. Thyroid 1998;8(5):385-91.
74) Machens A, Hinze R, Lautenschlager C, Dralle H. Multi- variate analysis of clinicopathologic parameters for the insular subtype of differentiated thyroid carcinoma. Arch Surg 2001;
136(8):941-4.
75) Pellegriti G, Giuffrida D, Scollo C, Vigneri R, Regalbuto C, Squatrito S, et al. Long-term outcome of patients with insular carcinoma of the thyroid: the insular histotype is an independent predictor of poor prognosis. Cancer 2002;95(10):2076-85.
76) Chao TC, Lin JD, Chen MF. Insular carcinoma: infrequent subtype of thyroid cancer with aggressive clinical course. World J Surg 2004;28(4):393-6.
77) Lo CY, Lam KY, Wan KY. Anaplastic carcinoma of the thyroid.
Am J Surg 1999;177(4):337-9.
78) Kim HY, Chung KW, Kim HW, Youn YK, Oh SK. Clinical analysis of anaplastic thyroid carcinoma. J Korean Surg Soc 2001;61(2):142-7.
79) Besic N, Hocevar M, Zgajnar J, Pogacnik A, Grazio-Frkovic S, Auersperg M. Prognostic factors in anaplastic carcinoma of the thyroid-a multivariate survival analysis of 188 patients.
Langenbecks Arch Surg 2005;390(3):203-8.
80) Kim TY, Kim KW, Jung TS, Kim JM, Kim SW, Chung KW, et al. Prognostic factors for Korean patients with anaplastic thyroid carcinoma. Head Neck 2007;29(8):765-72.
