The Constituents of Korean Cannabis

(1)

Journal of the Pharmaceutial Society of Korea 17, 17—20 (1973)

Formamidine 의 슘켰 및 ? 황 ®

후

&

^{f * •}

m u

(Received January 22, 1973)

Gye Joo Rhee and Pan Sub Chang: Studies on the Synthesis and Bactericidal Activity of Formamidines.

Abstract—Six novel compounds of N,N-dimethyI-N^-(6-substituted- 2'benzothiazolyl) formamidines and six novel compounds of N, N-dimethyl-N^-(substituted-phenyl)formainidines were synthesized.

They were evaluated for their bactericidal activities against Salmonella typhosa, Escherichia coli, Vibrio cholera흐 Staphylococcus aureus^

Sarcina lutea and for their fungicidal activities against Saccharomyces cereviseae, Candida albicans. It was found that these compounds were considerably more active than phenol, especially against Vibrio cholera, and N,N-dimethyl-N^-(4-methyl-phenyl)formamidine, N,N- dimethyl-N^- (2-methyl-4-bromo-phenyl)formanidine showed most potent bactericidal activities.

N,N-Dimethyl-N^-(2-methyl-4-chloro-phenyl)formamidine 이 가장 S f f lK J 인 빨 4후S I시로 을되어 을 받고 있 던 4그 一 fb ^ 출에 한 팔 출 * 이 19기 년 에 새로허 밝혀져 "GalecrorT 이란 으 로 되 고 있 으 며 , benzothiazole룹 펄 ® 가 antifungal activity2*가 있다 는 것 이 밝혀진 Mayer^) Lollar« |%켰 ®* 휴 U K 에 해서 이 의 여러가지 슴#;이 초

로 2f± 및 황의 iM ii를 달리 함으로써 JS하 또 는 . ®출

m 현 t t 이 나 타 난 다 고 하 였 다 .

이 와같이 amine 으로 부터 텔 I# 된 formamidines 와 benzothiazole 행 ! # ® 가 i l 한 쁘 을 나타내 는 에 iS 하여 , amine 으로부터 해 I# 된 fo r m a m id in e ^ 와 benzothiazole 해 펼 ® 를 상 ? f t 에 ;줌결하는 formamidine 족 에 M 해 서 를 느꺼

고 이* ? IJ 로서 이면 서 도 한 S t t 을 나 타 내 는 것 을 하여 새로

운 활 ® ? 의 M S 을 으로 에 * 두 하 었 다 .

* Graduate school, Seoul National University.

** College of Pharmacy, Chung'^Ang University.

17

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18 후 • 몰 : FormamidineS외슴® i 및 ^ 털t t Vol. 17, No. 1

；속|Ff^ 에서 N,N-dialkyl-N^-(6-substituted-2-benzothiazol^^ formamidines 는 N,N-dimethyl femamide 와 2-amino-benzothiazole ^ 평IS와외 숨에 ^ 해 서 슴J®®*하였고» N,N-dialkyl- N^- (substituted-phenyl) formamidines 는-N,N-dimethylformamide 와 substituted anilines 외

슘에 f t 헤서 *닭JK한 바J a l k y l s 는 methyl흡가 dialkyl formamidines 수에서 그 f f itt이 가 장 ® ;tJ한 것으로 구^되어 있어 , 에서는 m e th y ls 로 ®JIS하였다. 에 햇피한 N,N-dimethyl-formamide 는 Merck 을 하였고 2-amino-substituted- benzothiazole 및 substituted anilines 은 fg ® 하여 하였 다*

S 텔 및

15.4 pts.의 phosphorus oxychloride 를 후하면서 50 pts.의 ethylene chloride 에 7.4 pts.의 N.N-dimethylformamide 를 tg® 시 컨 봤에 , 1 시2drops/sec.의 S ® 로 ?®；6[I하면 ) R 별f i K 가 _h류하여 4 5° 에 이 른다. 이 에 2-ammo-6-substituted-benzothiazole 또는 substituted

Table I —N,N-Dimethyl-N^-(6-substituted-2-benzothiazolyl) formamidines.

CH|

CHa N - C H = N 11^N—^— ^{/ %} ^HCl

Compd.

No. X mp Yield* Appearance Formula Analysis

(% ) Calcd

C H Found

C H I -N O2 210-215 78 dark yellow C10H15N4SO2CI 41.31 5.20 41.01 4.98 II -C H3 195-197 86 yellow C11H15N3SCI 51.45 5.89 51.29 5.65 III - C l 185-188 87 yellowish white C10H12N3SCI2 36.71 3.70 36.64 3.84

IV -SCN 2 1 0< 70 redish brown C11H12N4S2CI 44.06 4.04 43.75 4.02

V —Br 205-208 88 yellow CioHisNsSBrCl 37.34 3.76 37.15 3.54

VI -O C2H5 170-172 68 yellow C12H1TN3SOCI 50.25 5.98 50.01 6 .0 2

* based on 2-amino-6-substituted benzothiazole.

Table II—N,N-Dimethyl-N^-(substituted-phenyl) formamidines.

CHs C H /

HCl X

C o m p d

N o . • X m p 모봉으 Appearance F o rm u la

A n a ly s is C a lc d Found

C H C H

VII -2-c h lo r o -4^{-n itr o ,} ^170-183 82 d ark ye llo w C9H11N3O2CI2 40.93 4.20 40.81 4.18 VIII 2^.6- d ic h I o r o -4^{-n itr o} ^185-190 79 ye llo w C9H10N2O2CI3 37.99 3.54 37,90 3.28 IX 2- m e t h y l-4-n itr o 170-175 85 y e llo w is h b ro w n C10H14N3O2CI 49.29 5.79 49.42 5.98

X 2- m e t h y l-4^{-b ro m o} 176 87 colorless CioHuNzBrCI 43.27 5.08 43.45 5.30

XI 4^{-c h Io ro} ²²² 89 co lorless C10H14N2CI2 51.52 6.05 51.85 5.76

XII 4- m e th y l 175 89 co lorless C10H15N2CI 60.48 7.61 60.66 7.45

* b ase d on su b stitu ted aniline.

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March, 1973 m m ^ u 19

aniline 14.2pts.를 흡홀 헬 i 뚜자면서 한다. 이 S 슘 ® 을 65-70° 에서 * 뿐 하 면 개하게 않» 되 었 다가, S ® 이 팬 f i■될 에 따라 formamidine 의 텔 *텔 이 WtB되 어 죽 과 같이 된다. 이를 ethylenechloride 또는 ether 름으로 하여 ifi환하면 N,N-dimetliyl-N^- (6-substituted-2-benzothiazolyl) formamidine Hydrochloride 와 N,N-dimet]iyl-NM^substituted- phenyl)fonmmidine hydrochloride 외 을 얻는다. 이 을 다시 methanol 수 에 서 B I S 룹하여 을 얻었다 (Table 1,11).

« t t H 텔 一 g n e ：텍 으 로 써 mouse 를 하여 g n f i ：황 의 를 셈 하 여 Behrens-kSrberi솜®J에 ^ 해 LD5 0을 ilJj토 하 였 다(Table III).

텔 는 bacteria 로서 Salmonella typhosa, E. coli, Vibrio cholera, S ta , aureus, Sar. lutea ^ Fungi 로서 Saccharomyces cereviseae, Candida albicans ^ ■!초*® 하 여 R id e al

& Walker method9에 ^ 해 하 고 , 이 를 F D A 에서 토 한 에 따라 f놓^ 분 ^ 5융

■불에는 하지 않 고 , 1 0융찰 에 는 뾰j®하는 와 5 ：밝®외 와외 1± 로 서 S 몇 빨 를 하 였 다(Table III).

Table III——Biological activities of compounds.

Compd.

No.

Toxicity

Salmo.

typho.

Bactericidal activity Fungicidal activity LD50

(mg/kg) ^{E. coli}

Yih. chi, St a. aur.

(phenol coefficient) Sarc. hit. Saccha.

cerev. C a n d . alb.

I 545 1 .2 2 1.40 2.30 1.87 1.80 2 .0 0 1.07

II 500 0.89 1 .0 0 1.40 0.60 1.41 1.16 1.33

III 210 1.56 2 .0 0 3.00 1 .2 2 2 .0 0 2.81 1.61

IV 450 2.56 2 .0 0 3.00 2.37 1.27 2.81 1.30

V 480 2.44 2.50 5.00 2.37 2 .0 0 2 .0 0 1.40

VI 400 0.99 1 .2 0 2.81 2 . 0 0 2 .1 0 2 .0 0 2 . 1 0

VII 750 2 .1 0 2 .2 0 4.00 2 .0 0 1.75 1.33 1 . 0 1

VIII 1 ,0 0 0 1.33 1.80 3.00 1.50 2.50 1 .2 0 1 . 2 0

IX 500 0.67 1 .0 0 2 .0 0 0.50 LOO 0.57 0.90

X 440 3.78 4.00 5. 50 3.71 4.27 2 .1 0 1.33

XI 450 2.44 1.90 3.60 1.70 2.67 1 .0 0 1 . 0 0

XII 540 5.00 3.89 6 .0 0 3.00 5.00 2 .0 0 1.09

흥

£ L h 의 # 뚫 f e S 를 ^ 슴총흥컨대 새 로 슘 ^ 한 N,N-dimethyl-NKsubstituted-phenyl) formamidines 외 6 8{fc숨® 과,N,N-dimethyl-NM스6-substituted-2-benzothiaz^^ form am idines 외 6S f k 슴® 융이 , Salmonella typhosa ^ 5 g 외 해 )g ttS S ® 과 Candida albicans %- 2 ® 의 Fungi 에 f f 하여 , 벗 * 보 다 높은 을 나타내 었다.

뽑i i 께로는 benzothiazole 텔황t i 보다 ^ a m i n e ^ l » ® 의 슘t J 이 더 큰 울

가지 며 , Fungi 보다는 에 f i■하여 보다 하게 나타난다.

ig- 숨 ^ 로 보면 N,N-dimethyl-NM^2-chloro-4-nitrophenyl^^ N ,N -

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dimethyI-N^-(6-methyl-2-benzothiazoIyl) formamidine (II) 이 이 가장 I I 했 고 , N,N- dimethyl-N^- (4-methyI-phenyl) formamidine (X II) 과 N,N-dimethyl-N^-(2-methyl-4-broinop- henyl) formamidine (X) 이 가장 하다.

해 로 는 폐 융외 { t•슘t l 이 Vibrio cholera 에 가장 히 하며 황히

X, X II 및 N,N-dimethyl-NM]6-bromo-2-benzothiazolyl) formamidine (V)은 밝 빨 5M3 을 나타내 고, 황 ® : 의 S # 이 되 는 Salmonella typ/wsa

에

f t 헤 서 4~5 로서 12 8 의

가장 높은 을 나타내 었다.

홈 t tW l을 램 : 에 있 어서 는 amine 행 펄 I뿔§부은 L D50 이 440— 1 ,OOOmg/kg 이 고 benzothiazole i l i j t ® ! ! 은 2 1 0-^545111금/1?8 으로서 J±®|5항 S iS I이 fg홈 이 며 , amine 햇펼 텔i| 이 benzothiazole 행 i f 텔 뽑 보 다 을 나타낸 다.

또 한 £ L i；의 {b슴 t l 들은 I S * i s i o s t t 이며 K H f에 7 K t§tt으로서 S f f K b 나 의

가 되어 참 # 로 서 외 이 된다고 본 다 .

im

새 로 운 람 # 로 서 N,N-dimethyl-NM[]substituted-phenyl)formamidm phenyl 용 ttlfe 텔 로 > 2-chloro-4-nitro, 2 ,6-dichIoro-4-nitro, 2-methyl-4-nitro, 2 -methy 1-4-bromo, 4-nitro 및 4-methyl 휴 6 ® 의 {k슴 ® 과 , N,N-dimethyl-N^-(6-substituted-2-benzothiazolyl) formamidines 의 로 一NOj, - C H3, - C l, - S C N , - B r 및 一OCjHs 의 6 을

하 고 , 이들에 » 하여 소 뚫 을 한 IS ；롱 해융의 D ® 이 셨 # t t 이 I I 하 나 , 1«1닮한 과 ；li육I트t t Fungi 에 f i 하여 는 햇 황 보 다 높은 잘 ® ; 을 갖 는 다 .

1. U.S. Pat., 3,378,437 (1968) 2. British Pat., 407,691 (1932)

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20 ^ • 31 ： Formamidines의 및 I S S t t Vol. 17, No. 1 m

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