대한내과학회지 : 제 56 권 제 3 호 1999
서 론
악성빈혈(per n iciou s a nem ia )은 거대적아구성 빈혈, 위축성 위염, 위액 무산증, 설염, 골수의 거대적아구성 증식, 비타민 B 12의 결핍, 빈혈로 인한 전신쇠약 및 현기 증을 보이며 사지의 지각이상 등을 특징으로 하는데, 1855년 T h om a s A d d is on 에 의해 처음 기술된 이후 1872 년 B ier m er 1)에 의해 악성빈혈로 명명되었으며, 그후 이 질환은 자가면역성 질환으로 항내인자항체 및 항위벽세 포항체에 의한 위저부위의 점막세포 및 벽세포의 파괴 로 인한 내인자의 결핍에 의해 소장에서의 비타민 B12의 흡수장애에 의해 발생한다고 알려졌다2).
흉선종은 흉선의 상피세포에서 유래하는 종양으로서 전부종격동종괴 중 가장 빈번하며, 전부 및 상부종격동 에 90% 이상이 위치하고 40- 60대사이에서 빈발한다3).
임상증상은 다양한데 우연히 흉부엑스선촬영으로 발견 되거나, 주위 인접장기의 압박이나 침윤에 의하여 나타 나거나 혹은 다른 증후군과 동반되어 나타나는데, 이중 근무력증이 가장 많으며, 혈액학적 질환으로는 진정적혈 구무형성증, 범혈구감소증, 후천성 저감마글로불린혈증 그리고 악성빈혈이 동반될 수 있다.
국내에서는 1966년 배 등4)에 의하여 처음으로 악성빈 혈 예가 보고 된 이후 20여례의 보고가 있으나, 흉선종 과 동반된 악성빈혈의 보고는 없다. 저자들은 64세의 침 윤성 흉선종환자에서 흉선적출 및 방사선조사의 병합치 료로 완전관해가 되었으며, 치료후 2년이 경과한 뒤에 흉선종의 재발이 없는 상태에서 중증근무력증이 발생하 고, 다시 7년이 경과하여 악성빈혈이 발생한 매우 드문 예를 경험하였기에 이에 보고하는 바이다.
접 수 : 1998년 7월 23일 통 과 : 1998년 12월 10일
증 례
환 자 : 김○두, 남자, 64세 주 소 : 현기증 및 호흡곤란
현병력 : 9년전 흉통이 있어 조사한 흉부 전산화단층 촬영상 좌측 종격동에 경계가 뚜렷한 종괴가 있어(F ig. 1)
개흉술을 실시한 결과 횡격신경과 심낭을 침습하는 M a s a ok a 의 병기구분법으로 병기 III의 침윤성 흉선종으 로 확인되어(F ig . 2) 종양절제후 6M V 로 1일 180cGy 씩 총 4,500cGy 의 방사선조사를 분할치료하였으며, 이후 특 별한 증상없이 지내왔으나, 입원 7년전 흉선종의 재발이 없는 상태에서 간헐적인 좌측 안검하수와 기침이 생겨 T en s ilon 검사상 양성으로 중증근무력증으로 진단되었 으며, 이후 현재까지 M es t inon 약제로 중증근무력증의 증상을 조절하고 있으나, 입원 2개월전부터 현기증과 노 작성호흡곤란이 점차 악화되어 내원하였음.
이학적 소견 : 입원당시 혈압은 120/ 70m m H g , 맥박 수 74회/ 분, 호흡수 20회/ 분, 체온 36.8℃였으며, 의식은
침 윤 성 흉 선 종 치 료 후 발 생 된 중 증 근 무 력 증 및 악 성 빈 혈 1 예
계 명 대 학 교 의 과 대 학 내 과 학 교 실 1, 임 상 병 리 학 교 실 2 및 유 전 의 학 연 구 소 3
송 홍 석 1, 3・ 윤 상 미 1・ 전 동 석 2, 3
F ig . 1. Ches t CT r ev ea led w ell- defined m edia s t ina l m a s s in t h e left s id e of t h e p r e v a s c u la r s p a c e .
－ K ore a n J ou rn a l of M e dic in e : V ol. 56, N o. 3, 1999 －
명료하였고 양안의 결막 및 구순은 창백하였다. 흉부 청 진상 심잡음은 없었으며, 복부검사상 간 및 비장은 촉지 되지 않았다. 신경학적 검사상 양하지의 심부건반사는 정상이었으며 감각기능은 정상이었다.
검사실 소견 : 입원당일 시행한 혈액학적 검사는 혈 색소 7.9g / dL, 평균적혈구용적 122.4fL, 평균적혈구혈색 소량 42.2pg , 평균적혈구혈색소농도 34.4g / dL, 망상적혈 구 0.8% , 백혈구수 3,120/ L( 호중구 66.4% , 림프구 24.3% , 단구 4.7% ), 혈소판수 184,000/ L 이었으며, 프로 트롬빈시간은 10.8초 활성부분트롬빈시간은 35.5초였다.
혈청검사상 칼슘 8.8m g / dL, BU N 17m g / dL, 총단백 6.4g / d L, 알부민 3.2g / d L, 빌리루빈 1.1m g / dL , a lk a lin e ph o- s ph a t a s e 77U / L, A S T 46U / L, A L T 31U / L, 요산 4.2m g / dL, 페리틴 282.28n g / m L, 비타민 B 12 42.24pg / m L, 엽산 8.59n g / m L였다. 혈청 LDH 치는 331.4U / L이고 에리트로포 에틴은 139.37U / L 그리고 가스트린치는 875.73pg / m L이었 으며, Ig G 2,451m g / dL, Ig A 292m g / dL, Ig M 106.6m g / d L이었고, 간접형광항체법으로 측정한 항위벽세포항체 는 음성으로 나타났으나, 경쟁적 단백결합측정법으로 측 정한 항내인자항체가 양성이었다.
골수천자 및 조직소견 : 세포충실도 및 M :E비는 정상 이었고, 적혈구 아세포들은 거대적아구성 변화를 보였으며 하우엘- 졸리소체들을 관찰할 수 있으며, 백혈구 아세포들 은 거대화 및 과분엽성핵을 나타내었다(F ig. 3 & 4).
위내시경 검사 : 식도 원위부 1/ 3부위에 칸디다증을
시사하는 선상의 흰색 병소가 있으며, 위는 특이 소견을 보이지 않았으며 위액분석에서 pH 는 8.0으로 무산증 소 견을 보였다.
치료 및 경과 : 골수검사 및 비타민 B12 측정으로 악 성빈혈로 진단한 후 P lex otin (cy a n ocob a la m in 3,000 g ) 을 매주 근육주사하였으며, 6주일이 경과하여 조사한 말 초혈액검사상 혈색소 13.0g / dL 백혈구수 3,170/ L 혈소 판수 201,000/ L이고 비타민 B12치는1106.9pg / m L로 정 상소견을 보여, 이후는 월 1회씩 주사하면서 외래에서 계속 추적관찰 중에 있다.
고 안
악성빈혈은 1855년 T hom a s E ddis on에 의해 처음으 로 불분명한 원인으로 주로 비만한 사람에게 발생하는 F ig . 2. P at h olog ic finding s of t hy m ic m a s s r ev ealed a na p-
la s t ic cellular pr olifer a t ion w it h ex t ens iv e n ecr os is . In div idu al t um or cells a r e m a de up of r oun d t o ov a l nu clei w it h pr om in en t n ucleoli an d s om e m it os es . Caps u la r in v as ion ar e not ed. Inv a s iv e t h ym om a ( H
& E , × 400).
F ig . 3 . P er iph er a l b lood s m ea r r e v ea led h y p er s eg m en t ed n e u t r op h il ( 7 lob e, w r ig h t s t a in , × 400) .
F ig . 4 . B on e m a r r ow s m e a r r ev ea led n u c lea r - c y t op la s m ic a s y n ch r on is m in p oly ch r om a t op h ilic n or m ob la s t ( W r ig h t s t a in , ×1,000).
－ H on g S u k S on g , et a l : A C a s e of P er n ic iou s A n e m ia a nd M y a s t h en ia G r a v is a ft er T h y m e ct om y a n d Ir r a d ia t ion o f a n In v a s iv e T h y m o m a －
빈혈로 기술되었고, 1872년 B ier m er 1)가 더욱 상세히 기 술하면서 악성빈혈로 명명하였다. 1929년에 Ca s tle5)은 정상인의 위액내에 있는 어떠한 내인자가 악성빈혈환자 에게는 발견되지 않는 것을 보고하였으며, M eulen - g r a c h t 등6)은 대개의 악성빈혈 환자들이 심한 위염을 동 반한 결체조직의 변화를 보이며, 주로 위체부 및 저부의 선구조물의 위축 특히 벽세포와 주세포 등의 특수성분 이 파괴된다고 보고하였다. 또한 Ir v in e2) 및 T ay lor 7) 등 은 악성빈혈이 벽세포와 내인자에 대한 항체에 의해 면 역학적 기전으로 발생한다고 보고하였다. 악성빈혈환자 는 다른 자가면역질환과 동반이 잘 되는데 Gr a v e씨 질 환, 하시모토씨 갑상선염, 백반증과 흔히 동반되고 그외 A d d is on 씨 질환, 부갑상선 기능저하증, 성인형 저감마글 로불린혈증과도 동반되는 것으로 알려져 있는데2, 7), 최 근까지의 연구들에 의해 악성빈혈은 자가면역성 질환으 로 알려져 있지만, 한편으로는 환자의 30% 에서 가족력 을 가지며 악성빈혈 환자의 가족에서 20배나 높은 유병 율이 있어 유전적인 성향도 지니고 있는 것으로 보고되 고 있다7).
한편 흉선종은 71% 에서 다른 증후군과 동반되는데, 이중 70% 는 자가면역질환, 10% 는 다른 종양, 5% 는 내 분비질환 그리고 나머지 15% 는 심한 감염이나 흉선종과 무관한 질환들이다8). 흉선종과 동반되는 자가면역질환 으로는 중증근무력증, 혈구감소증, 다발성근염, 저감마 글로불린혈증, 전신성홍반성난창, 류마티스관절염, 갑상 선염, S jog r en 씨 증후군, 만성궤양성대장염, 악성빈혈, R a y n a u d 병, 국한성장염, 류마티스심내막염, 유육종, 피 부근염, 경피증, T ak ay as u 증후군 등이 있으며, 이중에 서 중증근무력증이 가장 빈번한 자가면역질환으로 흉선 종의 30- 50% 에서 발생한다8). 일부환자들은 중증근무력 증 + 혈소판감소증과 같이 두가지 이상의 증후군이 동 반될 수도 있다8). 흉선종과 동반되는 혈액학적 질환으로 는 진정적혈구무형성증, 범혈구감소증, 후천성 저감마글 로불린혈증, 악성빈혈9), 용혈성빈혈10), 무과립구증11) 그 리고 특발성혈소판감소성자반증12) 등이 있는데, 저자들 의 경우와 같이 중증근무력증과 악성빈혈이 동시에 동 반된 경우는 없는 듯하다. 보통 혈액학적 질환들은 흉선 종과 동시에 발생하거나 혹은 흉선종이 오랜 기간 존재 하다가 발생되므로, 그 발병원인은 아직 모르나, 첫째 흉 선종자체가 근본적인 역할을 하거나, 둘째 면역결핍이 혈액질환과 흉선종 양자를 유발하는 경우로 생각될 수
있는데, 드물게는 저자들의 경우와 같이 흉선적출이나 방사선조사후에 발생하는 경우에는 흉선종자체가 그 유 발원인이 아닌 증거가 되는 것이다.
비타민 B 12는 인체에서는 합성이 되지 않으므로 음식 물을 통하여 체내에 흡수되는데, 음식에서는 보통 이산 화아데노실 coba la m in e과 메틸 cob a la m in e의 조효소 형 태로 여러 단백질과 비특이적으로 결합되어 있다. 음식 물을 통하여 흡수된 비타민 B12는 간, 골수 및 다른 조직 에 저장되는데, 정상적으로 약 2m g 정도는 간에 저장되 고 다른 2m g 정도는 그외 조직에 분포하는데 총저장량 은 일일 요구량으로 보면 3- 6년 정도 사용할 수 있는 양 이다13). Cob a la m in e 결핍에 의한 조혈세포의 장애는 골 수도말검사로 확인할 수 있는데, 비효율적인 조혈 때문 에 적혈구아세포는 골수내에서 파괴되거나 세포분열의 여러 단계에서 정지된 형태로 나타나며, 백혈구보다 적 혈구에서 과증식이 더 심해 M :E 비율은 1:1 정도로 감 소하게 된다13). 정상에서는 5분엽을 지닌 다핵형 백혈구 는 5% 미만이고 6분엽 이상을 지닌 세포는 관찰되지 않 는데 비해, 거대화세포는 5분엽세포가 5% 이상이거나 6 분엽세포가 1개이상 보일 수 있으며 평균적으로 다핵형 백혈구의 분엽수는 3.5개 이상이 된다13).
또한 악성빈혈환자에게 있어 위축성 위염이 잘 동반 되며 주로 위체부와 위저부의 침범을 보이는 ty pe A 만 성위염으로 위점막에 림프구와 형질세포의 침윤이 오는 데 림프구는 주로 B형으로 세포성보다 체액성 면역이 관여할 것으로 추측된다2). 그러나 만성위염의 중요한 원 인으로 생각되는 H elicob act er py lori균과 악성빈혈과의 관계는 특별히 없는 것으로 보고되고 있다.
그리고 악성빈혈환자에서 항위벽세포항체와 항내인 자항체가 발견되는데, 항내인자항체는 t y pe I인 block- in g 항체와 t y p e II인 b in din g 항체 2종류가 있는데14) 일반 인에서 항내인자항체는 매우 드물며 악성빈혈환자의 혈 청 혹은 위액에서 약 90% 에서 발견되어 악성빈혈에 그 특이성이 매우 높아 거대적아구성 빈혈의 환자에서 항 내인자항체가 검출되면 악성빈혈로 확진이 가능하다15).
항위벽세포항체는 Ig G형으로 시험관내에서 위벽세포를 파괴하고 위저막에서 H +, K +- A T P a s e의 활성을 억제하 며 그 정도는 효소면역흡착법으로 측정했을때 항체의 수치와 비례한다16). 항위벽세포항체의 주항원은 위점막 의 벽세포막에 있는 수소이온 펌프인 H +, K +- A T P as e 효소로 분자량 92k D 의 단백질로 추출되는데 악성빈혈
－ 대한내과학회지 : 제 56 권 제 3 호 통권 제 463 호 1999 －
의 위축성위염에서 나타나는 저산증내지 무산증은 Ig G 에 의한 면역반응으로 벽세포의 파괴로 인해 발생하나, 정상인에서도 10- 15% 단순 위축성위염 환자에서도 50- 60% 까지 Ig G 항위벽세포항체가 발견된다17). 지금까 지 국내에서 20여례의 악성빈혈에 대한 보고가 있었으 나 자가면역기전을 뒷받침하는 항내인자항체를 검출한 예는 단지 이 등18), 한 등19) 및 이 등20)의 보고뿐이다. 저 자들의 증례에서는 환자의 혈청에서 항내인자항체를 검 출하여 악성빈혈로 확진할 수 있었다.
악성빈혈의 치료는 coba la m in 을 근육주사하는 방법 이 널리 사용되는데 보통 첫 주는 1m g 을 매일 주사하고 2주째는 주 2회 이후 4주간은 주 1회 이후에는 월 1회씩 근주하게 되는데, 치료시작 12시간후 골수소견이 호전을 보이며 치료 48시간후 정상조혈기능을 보이는데 망상적 혈구는 2- 3일째 증가하여 7일째쯤 최고치에 이른다. 적혈 구수, 혈색소, 헤마토크리트치는 1주말에 상승하여 2개월 쯤에 정상화되고 다핵형백혈구와 혈소판수는 첫주에 정상 화되나 과분엽 다핵형백혈구는 2주정도까지도 혈액내에 남아 있다. 본 증례에서는 cyanocobalam ine 3,000 g 을 1 주간격으로 6주간 근주한 후 혈색소치가 7.9g / dL에서 13.0g / dL로 정상화되어 이후에는 월 1회씩 주사하면서 별 다른 특이증상없이 외래로 통원 관찰 중에 있다.
요 약
저자들은 64세된 남자환자가 9년전 개흉술후 심낭 및 횡격신경을 침범하는 침윤성 흉선종으로 확인되어 흉선절 제와 4,500cGy의 방사선조사를 실시하였고, 2년뒤 흉선종 의 재발근거가 없는 상태에서 중증근무력증이 발생하였 고, 9년뒤 현기증 및 노작성 호흡곤란을 주소로 내원하여 골수검사, 혈청 비타민 B12, 위내시경 검사 및 위액산도 검 사와 함께 항내인자항체를 검출하여 악성빈혈로 진단하 고, cy anocobalam ine을 근주하여 호전된 매우 드문 예를 경험하였기에 이에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
= A b s t r a c t =
A C a s e o f P e r n i c i o u s A n e m i a a n d M y a s t h e n i a G r a v i s a f t e r T h y m e c t o m y a n d I r r a d i a t i o n o f a n I n v a s i v e T h y m o m a
H o n g S u k S o n g , M .D .,1, 3 S a n g M i Y u n , M .D .1 a n d D o n g S u k J e o n , M .D .2, 3
D e p ar t m e n t o f 1I n t e r n al M e d ici ne , 2C li n ical P at holo g y , K e i m y u n g U n iv e r s it y S choo l of M e d icin e an d 3I n s t i t u t e o f M e d ic al C y t og e n e t ic s , T ae g u , K or e a
H e r ein w e w is h t o r e por t a ca s e of p er n ic iou s a n em ia a n d m y a s t h en ia g r a v is occ u r r ed a ft er t r ea t m en t w it h r em ov a l of a n in v a s iv e t h y m om a a n d ir r a d ia t ion .
N in e y ea r s a g o, t h e m a le pa t ien t w a s v is it ed d u e t o c h es t p a in , a n d w a s fou n d a m ed ia s t in a l m a s s a t h is a g e of 55. H e r ec eiv e d op en t h or a c ot om y a n d w a s fou n d s t a g e III in v a s iv e t h y m om a w h ich in filt r a t e d p h r en ic n e r v e a n d p er ica r d iu m . A ft er r em ov a l of t h y m om a , h e r e c eiv ed 4,500c G y of r a d ia t ion . T w o y e a r s la t er , h e c om pla in e d of left ey e lid d r oop in g a n d d ia g n os ed a s m y a s t h e n ia g r a v is w it h t e n s ilon t es t . H is m y a s t h e n ic ey e s y m p t om w a s c on t r ole d w it h M e s t in on . A ft e r 9 y ea r s fr om t h y m ec t om y , h e c om pla in e d of d izz in e s s a n d d y s pn ea on ex e r t ion . B on e m a r r ow s m e a r r e v ea led m e g a lob la s t ic a n em ia a n d s er u m v it a m in B 12 lev el w a s 42.24pg / m l. G a s t r ic ju ice a n a ly s is r ev e a le d a ch lor h y d r ia w it h p os it iv e a n t i- in t r in s ic fa c t or a n t ib od y . 6 w ee k s a ft e r t r e a t m e n t w it h p a r en t er a l v it a m in B 12, h em a t olog ic fin d in g s w e r e n or m a lize d.
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