Korean J Gastroenterol Vol. 70 No. 5, 215-217 https://doi.org/10.4166/kjg.2017.70.5.215 pISSN 1598-9992 eISSN 2233-6869
EDITORIAL
Korean J Gastroenterol, Vol. 70 No. 5, November 2017 www.kjg.or.kr
간섬유화와 Rifaximin
석기태
한림대학교 의과대학 춘천성심병원 소화기내과
Liver Fibrosis and Rifaximin
Ki Tae Suk
Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Chuncheon Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, Korea
Article: Effect of Rifaximin on Hepatic Fibrosis in Bile Duct-ligated Rat Model (Korean J Gastroenterol 2017;70:239-246)
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Copyright © 2017. Korean Society of Gastroenterology.
교신저자: 석기태, 24253, 춘천시 삭주로 77, 한림대학교 의과대학 춘천성심병원 소화기내과
Correspondence to: Ki Tae Suk, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Chuncheon Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, 77 Sakju-ro, Chuncheon 24253, Korea. Tel: +82-33-240-5826, Fax: +82-33-241-8064, E-mail: [email protected]
Financial support: None. Conflict of interest: None.
간 질환의 치료에서 항생제는 gut-liver axis를 치료 타깃으로 하며, 현재 사용되는 대표적인 항생제로 rifaximin이 있다. 항생 제의 근본적인 치료 관련 기전은 흡수된 항생제가 장내 마이크로 바이옴에 작용하여 장내 마이크로바이옴을 구성하거나 해로운 마이크로바이옴을 제균하거나 pathogen-associated molec- ular products와 같은 간 손상과 연관된 인자(예: lipopolysac- charide)가 문맥으로 이동하는 박테리아 전이(bacterial trans- location)를 줄이는 것이다.1 간 손상과 연관된 인자들은 장에서 문맥으로 흡수되어 면역 기전의 활성화, 인슐린 저항성의 증가, 산화 스트레스의 증가 그리고 염증인자들의 생성과 연관되어 간 손상을 발생시키는 것이 여러 세포 실험 및 동물 연구를 통하여 증명되었다.2
항생제는 크게 장에서의 흡수 여부에 따라 흡수되는 항생 제와 흡수되지 않는 항생제로 분류할 수 있으며, 장에서 흡수 되는 항생제는 장벽을 통과하여 혈중 농도를 유지하면서 다양 한 염증의 치료와 예방에 사용되었다. 현재 간 질환에서 사용 되는 흡수되는 항생제로는 norfloxacin과 ciprofloxacin에서 광범위 항생제까지 다양한 항생제가 있으며, 간 질환에서는 자발성 세균성 복막염의 예방과 치료에 사용된다.3또한 중증
의 알코올 간염 환자에서 높은 사망률과 연관된 간부전의 주요 원인인 박테리아 전이를 막기 위하여 스테로이드 치료와 함께 사용하는 연구가 현재 진행 중이다. 그리고 primary scleros- ing cholangitis 환자를 대상으로 vancomycin을 사용한 무 작위 대조 연구에서 vancomycin은 환자의 임상증상과 alka- line phosphatase의 호전을 보여주었고, 현재 primary scle- rosing cholangitis 환자를 대상으로 vancomycin의 효과를 보기 위한 연구가 진행 중이다.4
장에서 흡수가 안 되는 항생제에는 대표적으로 neomycin, paromomycin 그리고 rifaximin이 있다. 이 중 rifaximin은 광범위 고분자량의 항생제로, ‘–cidal’ 효과 이외에도 장내 마 이크로바이옴의 분포를 바꾸는 장점과 함께 내인성 독소를 낮 추고 항염증 작용이 있어 그동안 간 질환 연구에서 많이 사용되 었다. 이전에 진행된 실험실 연구에서 rifaximin은 제균 효과보 다는
Escherichia coli
의 기능을 바꾸는 효과를 보여주었다.5 임상에서 사용되는 rifaximin은 지용성으로, 효과를 보이기 위하여 bile acid가 필요하다. 그러나 rifaximin이 절실히 필 요한 간경변 환자들은 정상인 사람보다 bile acid의 분비가 적어 간경변 환자들에게 효과적인 수용성 rifaximin이 개발되216
석기태. 간섬유화와 RifaximinThe Korean Journal of Gastroenterology
어 연구 중이다. 이전에 진행된 rifaximin 1,200 mg/일을 사 용한 연구에서 rifaximin은 내인성 독소를 의미 있게 감소시 켰으며, 지방간과 지방간염을 현저하게 줄였다.6또한 다른 임 상 연구들에서 rifaximin은 간성 혼수의 이차 예방과 인지기 능의 호전 그리고 삶의 질을 호전하였고, 간경변 환자를 대상 으로 진행된 2상 연구에서 입원과 사망률을 감소시켰다.7 동 물 연구에서 수용성 rifaximin은 장내 glutaminase 활성을 억제하여 암모니아 생성을 줄였다.8
위의 연구 결과들을 종합하여 고려하면 이론적으로 ‘rifaximin 은 항염 작용과 장내 마이크로바이옴의 기능 개선, 암모니아 생성의 감소 그리고 내인성 독소의 감소 등의 여러 작용을 통하여 이차적으로 간섬유화를 억제할 수 있다’라는 가설을 세울 수 있다. 이러한 가설은 최근 동물-인간 연구에서 증명되었 다. Rat을 이용한 동물 연구에서 3주간 rifaximin (50 mg/kg)을 투여한 동물군에서 문맥압과 간섬유화가 의미 있게 감소하였 다.9 또한 알코올 간경변 환자를 대상으로 한 연구에서 4주간 의 rifaximin 투여는 간섬유화의 혈역동학적인 마커인 hep- atic venous pressure gradient를 감소시켰다.10
이러한 rifaximin의 항염증과 항섬유화 작용을 보이는 연구 결과들과는 다르게, 국내에서 진행된 본 연구에서 rifaximin 은 rat 모델에서 항염증 작용과 항섬유화 효과를 보여주지 못 하였다. 이 연구의 저자들은 담도결찰술을 통한 간섬유화 발 생 rat 모델에게 rifaximin (50 mg/kg/일)을 22일간 투여하였 으나 tumor necrosis factor-alpha, 간의 hydroxyproline 그 리고 조직학적인 소견에서 항염증 작용과 항섬유화 효과를 보 여주지 못하였다. 이전 연구와 다른 결과는 저자들의 설명대 로 비교적 짧은 기간(22일) rifaximin의 투여가 영향을 주었을 가능성이 있다. 그리고 방법적인 부분에서 비가역적인 간섬유 화를 발생하는 담도결찰술로 인하여 항섬유화 효과가 적었다.
따라서 rifaximin의 항섬유화 작용 연구를 위하여 다양한 간 섬유화 모델들(CCL4, TAA, DEN 등)을 이용한 4주 이상의 비교적 오랜 기간 rifaximin을 투여한 연구가 필요할 것으로 보인다. 현재 항생제를 이용한 장내 마이크로바이옴 연관 gut- liver axis를 타깃으로 한 다양한 연구들(부분 간 절제술 후 효 과 연구, 간경변 호전 연구, 지방간 질환의 호전 연구)이 진행 중에 있다.
Rifaximin을 포함한 항생제 이외에도 gut-liver axis를 타깃 으로 한 치료제로는 정장제, prebiotics, synbiotics 그리고 대 변이식이 있다. 정장제는 장내 마이크로바이옴의 구성을 바꾸거 나 이로운 균주를 증식하고 해로운 균주를 억제하는 기전으로, 간 질환의 치료에 이용 중이며 활발한 연구가 진행 중이다.11-13 이전 연구에서 알코올 간염 발생 동물 모델에서 정장제 (
Lactobacillus rhamnosus
R0011 andacidophilus
R005) 의 투여는 간 수치의 호전과 염증인자 호전 그리고 간섬유화를 개선하는 효과를 보여주었다.12 또한 인간을 대상으로 진행 한 비교 연구에서 cultured
Lactobacillus subtilis/Streptococcus faecium
의 투여는 알코올 간 질환 환자에서 항염증작용과 lip- opolysaccharide의 감소를 보여 주었다.13 Prebiotics는 장내 마이크로바이옴의 성장과 활동을 도와주는 환경을 만들어주 는 제제로, carbohydrates 등의 성분으로 이루어져 있으며,Bifidobacteria
와Lactobacilli
등의 활동에 영향을 주어 해로 운 균주의 활동을 억제하는 것으로 보고되었다.14-16 대변이식 은 최근에 Sarin 그룹에서 중증 알코올 간염 환자를 대상으로 진행되었으며, 건강한 성인의 대변이식을 받은 중증 알코올 간염 환자들의 생존율이 높았다. 향후 알코올 지방간과 비알 코올 지방간 환자들을 대상으로 한 연구가 필요하다.17결론적으로 만성 간 질환의 항섬유화 치료를 위하여 gut- liver axis를 타깃으로 한 치료제를 이용할 수 있다. 향후 근거 있는 연구 결과가 기대되며, 항섬유화 효과 연구 이외에도 간 질환의 치료 및 예방 관련 다양한 연구가 필요하다.
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