ORIGINAL ARTICLE
심재성 2도 화상환자에서 온도 감응성 하이드로겔타입 동종 피부각질세포치료제의 임상적 유용성
문덕주ㆍ양반석ㆍ신재준ㆍ이종호1ㆍ박수정2ㆍ이정선3ㆍ이수연3
(재)베스티안서울병원 화상외과, 1응급의학과, 2임상연구센터, 3(주)바이오솔루션 부설연구소
The Clinical Usefulness of Thermo-Sensitive Hydrogel-Type Allogeneic Keratinocytes for Treatment of Deep Second-Degree Burn
Dukju Moon, M.D., Banseok Yang, M.D., Jaejun Shin, M.D., Jongho Lee, M.D.1, Sujeong Park, R.N.2, Jungsun Lee, D.V.M., Ph.D.3 and Suyeon Lee, M.D.3
Departments of Surgery and 1Emergency Medicine, 2Clinical Trials Center, Bestian Seoul Hospital, 3R&D Institute, Biosolution Inc., Seoul, Korea
Purpose: Aim of this study was to assess the safety and effectiveness of Keraheal-Allo® (Biosolution Co., Ltd., Korea) in pa- tients with deep second-degree burn as a part of post marketing surveillance.
Methods: Seventy-five patients with deep second-degree burn were enrolled from April 2017 to October 2017. Keraheal-Allo, a thermos-sensitive hydrogel-type allogeneic keratinocytes, was applied to 90 deep second-degree burn sites of 75 patients.
After application of Keraheal-Allo, the efficacy was assessed as the period of 100% re-epithelialization that was evaluated ev- ery time dressing was changed.
Results: The mean re-epithelialization period in the treated sites with KeraHeal-allo was 13.67±5.11 days. There was no se- vere adverse event.
Conclusion: In conclusion, this thermo-sensitive hydrogel-type allogeneic keratinocytes have the clinical usefulness in terms of the safety, efficacy and ease of use. (J Korean Burn Soc 2018;21:6-11)
Key Words: Allogeneic keratinocyte, Thermo-sensitive hydrogel, Deep second degree burn
접수일: 2018. 5. 7, 수정일: 2018. 5. 28, 승인일: 2018. 5. 29 책임저자：문덕주, 서울시 강남구 도곡로 429
06208, (재)베스티안서울병원 화상외과 Tel: 070-7609-9905, Fax: 070-4757-1230 E-mail: [email protected]
서 론
Rheinwald JG와 Green H가 1975년에 피부각질세포의 배양기술을 보고한 이후1) 배양 표피 자가이식 (CEAs, cul- tured epidermal autografts)은 전세계적으로 사용되고 있 고, 특히 광범위 중증 화상에서 생존율 증가와 같은 CEAs 의 유익한 효과는 입증된 바 있다2). 하지만 3주 이상의 긴 배양 기간, 낮은 초기 생착률, 이식편의 감염에 대한 취약성 및 고가의 시술비용 등이 CEAs의 단점으로 지적되었고3,4),
이러한 단점을 극복하기 위해 효과적으로 피부각질세포를 상처면에 적용할 수 있는 현탁액 제형이나 지지체를 사용 하는 방법들이 개발되고 있다. 특히 현탁액 제형은 시트형 보다 배양기간이 짧고(약 2주) 초기 생착 및 재생에 효과적 인 것으로 보고되고 있다3,5,6). CEAs의 단점을 극복할 수 있 는 또 다른 방법으로 1980년대부터 동종 피부각질세포를 이용하는 방법이 사용되고 있는데, 동종 피부각질세포치료 제는 표재성 및 심재성 2도 화상을 치료하는 데에 많은 이 점이 있는 것으로 알려져 있다7-10).
국내에서 개발된 케라힐-알로(Biosolution Co., Ltd., Seoul, Korea)는 동종피부각질세포의 현탁액 제형으로 온 도감응성 하이드로겔을 세포 운반체로 사용하여 개발된 최 초의 세포치료제이다. 국내에서 2012년부터 2014년 사이에 1/2상 및 3상 임상시험을 실시하였고 이를 통해 심재성 2 도 화상에 대한 안전성 및 유효성이 확인되어11,12), 2015년
10월 대한민국 식약처로부터 품목허가를 받았다. 본 연구 는 전향적 조사 연구로서, 케라힐-알로를 심재성 2도 화상 에 적용하였을 때 재상피화기간을 통해 유효성 및 안전성 을 평가하고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상 환자
이 연구는 온도감응성 하이드로겔 타입의 동종 피부각질 세포치료제 케라힐-알로의 시판 후 감시(PMS; Post Marketing Surveillance) 연구로서, 베스티안 의료재단의 임상연구윤 리위원회의 승인 후 진행되었다(IRB No., 1-01-C-219). 2017 년 4월 16일부터 10월 15일까지 6개월 동안 서울 베스티안 병원에 내원한 환자 중 심부 2도 화상 부위를 포함한 환자 이면서 담당의가 케라힐-알로를 적용하기로 결정한 환자를 선정기준으로 하였고, 겐타마이신이나 소 유래 물질에 과 민증이 있는 환자, 투여 부위에 화농성 감염이 있는 환자, 동맥출혈 및 심한 정맥출혈 등의 세포치료제에 영향을 줄 수 있는 환자는 연구대상에서 제외시켰다.
2. 온도감응성 하이드로겔형 동종 피부각질세포치료제 한국인 유아의 포경수술 후 버려지는 피부 조직으로부터 동종 피부 유래 각질세포를 분리하였고, 조직 공여에 대한 동의 및 절차는 중앙대학교병원 의학연구심의위원회의 승 인을 받고 진행되었다(IRB no., MCTT-PR-01). 조직 공여자 에 대해 인간면역결핍바이러스(HIV) 검사, B형(HBV) 및 C 형 간염바이러스(HCV) 검사 및 인체 T-림프영양성바이러 스(HTLV) 검사와 같은 공여자 적합성 평가를 실시하여 적 합인 경우에만 세포를 사용하였다. 케라힐-알로의 피부각 질세포 분리 및 배양 방법은 이전에 보고된 방법과 같다.
요약하면, (주)바이오솔루션 GMP 제조시설로 운반된 공여 조직에 Dispase (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) 및 Trypsin-EDTA (Gibco Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)을 처리하여 피부각질세포를 분리하였고, 피부각질세 포배양액(KGM; Lonza, Walkersville, MD, USA)으로 37oC, 5% CO2 배양기에서 콜로니의 세포가 과밀해질때까지 배양 하였다. Trypsin-EDTA로 배양접시에서 탈착시킨 세포를 냉동 보존액과 혼합한 후 액체질소 냉동보존장비에 보관하 여 동종 피부각질세포 세포은행을 구축하였다. 케라힐-알 로 제조를 위해 세포은행 세포를 해동하여 서브컨플루언트 (subconfluent)상태를 유지하면서 계대4까지 계대배양하였 다. 배양접시에서 탈착시킨 세포는 26% Poloxamer 407 (BASF laboratories, Wyandotte, Michigan, USA)과 2×107 개 세포/1.5 mL 밀도로 혼합한 후 프리필드 시린지에 주입
하여 −20oC에서 동결하였다.
세포은행에 대해 무균시험, in vitro 및 in vivo 외래성바 이러스 부정시험 및 감염성 바이러스(CMV, EBV, Parvovirus B19 등)에 대한 PCR 검사 등을 실시하여 미생물학적 안전 성을 확보하였고, 유효기간을 10년 이내로 설정하여 세포 은행 세포의 활성을 보장할 수 있게 하였다. 케라힐-알로는 미생물 안전성 시험, 역가(성장인자) 시험을 포함한 품질 검사 후 출고되었다.
3. 방법
심부 2도 화상 부위의 가피 및 괴사조직을 깨끗이 제거 하여 살아있는 진피층이 노출되도록 준비하였다. 동결 보 관된 케라힐-알로를 상온에서 해동하고 위, 아래로 뒤집기 를 수회 반복하여 세포가 균일하게 부유 되도록 한 후, 상처 면에 점적하고 고르게 도포하였다(100 cm2/1.5 mL/1 시린 지). 이후 BactigrasⓇ(Smith & Nephew, Hull, UK)로 일차 드레싱하였고, RenofoamⓇ (T&L Co., Gyeonggi-do, Korea) 또는 거즈 등으로 이차 드레싱하였다. 이차 드레싱은 처음 1주일 동안에는 1∼2일 간격으로, 그 이후에는 3∼4일 간격 으로 교환하였다. 케라힐-알로 처치 부위 이외의 화상부위 에는 mupirocin 성분의 연고 또는 포타딘 연고를 도포하고 폼드레싱제재 또는 하이드로콜로이드제재 드레싱을 시행 하였다.
케라힐-알로의 유효성은 재상피화 기간으로 평가하였다.
드레싱 교환시마다 상처의 재상피화 여부를 확인하였는데, 재상피화 기간은 케라힐-알로를 적용한 시점부터 추가적 드레싱이 필요없는 100% 재상피화가 달성된 시점까지의 기간으로 정의하였다.
케라힐-알로 적용 후 3주까지 환자에서 발생한 바람직하 지 않고 의도되지 않은 증후, 증상 또는 케라힐-알로와의 인과관계는 무관하게 새로 나타나거나 악화된 질병, 증후, 증상 또는 임상적으로 의미 있는 임상병리 검사치 이상 등 을 수집하였고, 이상사례와 케라힐-알로와의 인과관계를
“확실함”, “상당히 확실함”, “가능함”, “가능성 적음”, “평가 곤란”, “평가 불가”로 분석하였으며 중증도는 US National Institutes of Health Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE; Version 4.0)에 근거하여 1단계부 터 4단계로 구분하였다13).
결 과
총 75명의 환자 및 90개의 심부 2도 화상부위에 케라힐- 알로를 적용하였다. 대상자의 나이는 평균 46.32±15.80세이 었고, 이 중 만 70세 이상의 고령자는 4명(5.33%)이었다. 화
Table 3. Re-epithelialization Period according to PBD of Keraheal-Allo Application
post burn day N (%) Period of
re-epithelialization P-value
＜10 days 56 (62.22) 12.93±5.21 (3∼23)
0.079 10∼14 days 34 (37.78) 14.88±4.78 (3∼23)
Table 2. Re-epithelialization Period after Keraheal-Allo Treatment
Categories Mean±SD (range)
Application site (total 90 sites) Upper extremity, 27 Lower extremity, 47 Torso, 10
Head and Neck, 6 PBD of Keraheal-Allo. application 8.78±3.02 (3∼14) days Period of Re-epithelialization 13.67±5.11 (3∼23) days PBD = post burn day.
Table 1. Patients and Burn Characteristics
Categories Mean±SD (range)
Age (years) 46.32±15.80 (18∼83)
Gender Male, 37
Female, 38
Etiology Scalding, 54
Flame, 19 Electric, 2
TBSA (%) 7.40±6.92 (1∼32)
Full-thickness burn N, 4
TBSA (%), 9.75±7.18 (2∼19) TBSA = total body surface area.
상범위(TBSA)는 평균 7.40±6.92%였는데, TBSA 10%를 초 과하는 화상 환자는 총 18명(24.00%), 20%를 초과하는 중증 화상 환자는 7명(9.33%)이었다. 대상자 중 전층 화상(3도) 부위를 포함하는 환자는 총 4명(4.94%)이었고, 3도 화상의 평균 면적은 9.75±7.18%이었다(Table 1).
케라힐-알로의 적용시기는 수상 후 평균 8.78±3.02 (3∼
14)일이었다. 환자 당 1.5 mL 케라힐-알로 한 개가 사용되 었고, 시린지 하나의 평균 적용 면적은 106.44±15.79 (100∼
200) cm2이었다. 케라힐-알로 적용 후 100% 재상피화까지 걸린 기간은 평균 13.67±5.11 (3∼23)일이었다(Table 2). 화 상 시점에서 재상피화까지 소요된 시간은 평균 22.44±6.79 (9∼35)일이었고, 적용 시점에 따른 재상피화기간은 통계적 으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 3).
케라힐-알로가 투여된 총 75명 환자 중 36명에서 80건의 이상사례가 발생하였는데, 변비, 홍반성 발진, 인두염, SGPT 증가 및 고중성지방혈증 등의 순으로 많이 발생하였다 (Table 4). 중증의 이상사례는 발생하지 않았고, 한 건의 이 상사례를 제외하고는 모두 경증으로 후유증 없이 해결되었 다. 모든 이상사례는 케라힐-알로와 인과관계가 없는 것으 로 확인되었다.
고 찰
피부의 상피층뿐만 아니라 진피의 망상층까지 손상을 입 는 심재성 2도 화상은 상처 주변 상피의 기저층의 피부각질 세포와 상처 부위 진피에 남아있는 모낭과 같은 피부부속 기의 각질세포가 상처의 표면으로 이동하여 재상피화가 이 루어지는 것으로 알려져 있다14). 심재성 2도 화상의 재상피 화 기간은 2주에서 5주정도 소요되는데, 이렇게 재상피화 기간이 많이 차이 나는 이유는 화상의 상태, 재생에 대한 개체 차이 등에 의한 것으로 알려져 있다10,15). 화상으로 인 한 비후성 반흔은 재상피화까지 걸리는 시간이 길수록 심 해지는 경향을 나타내기 때문에16), 심재성 2도 화상 치료의 목표는 빠른 재상피화를 통해 화상 흉터를 최소화하는 데 에 있다.
배양 동종 피부 유래 각질세포의 재상피화 촉진 효과에 대해서는 많은 보고가 있다. 국외 연구로 Madden MR 등은 2도 및 3도 화상 환자 26명에게 배양 동종 각질세포를 적용 하고 그 효과를 평가하였는데 이 중 3명의 심재성 2도 화상 부위에서의 재상피화기간은 14일로 보고하였고9), Yanaga H 등은 동결보관한 배양 동종 각질세포를 심부 2도 화상환 자 10명에 적용하여 평균 7.9일만에 재상피화가 완료되었 으며 흉터 감소효과가 있다는 발표를 하였으며10), 50명의 환자를 대상으로 시행한 연구에서는 재상피화까지 9.32일 소요되었다고 보고하였다17). 그런데, 국내에서 개발된 배양 동종 피부유래 각질세포의 재상피화 기간은 표재성 및 심 재성 2도 화상에 적용하여 평균 재상피화 기간이 12.9일이 었고18), 3도 화상 및 심재성 2도 화상에서는 평균 13.4일19) 로 국외 개발 제품에서의 보고와 비교하여 다소 길었다. 본 연구에서도 케라힐-알로의 재상피화기간은 평균 13.67일로 국외에서 보고된 것보다 다소 길었고, 각각 평균 9.6일 및 10.3일이었던 2상11) 및 3상12) 임상시험과 비교해서도 약 3 일 내지 4일 지연된 결과를 보였다. 이렇게 재상피화 기간 이 길어진 이유로는 첫째, 임상시험 대상자는 모두 입원환 자였기때문에 하루 단위로 재상피화 여부를 바로 판단할 수 있었지만, 본 연구에서는 외래 환자와 입원하여 케라힐- 알로처치 후 외래로 전환된 환자가 80% 이상으로 대다수를 차지하였고, 이런 경우 3∼4일 간격으로 내원하였기 때문
Table 4. Summary of Adverse Events
WHO ART SOC* Mild Moderate Severe
WHO ART PT* N % N % N %
Total 79 98.75 1 1.25 0 0.00
Gastro-Intestinal System Disorders 17 21.52 0 0.00 0 0.00
Constipation 9 11.39 0 0.00 0 0.00
Dyspepsia 5 6.33 0 0.00 0 0.00
Vomiting 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Diarrhoea 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Nausea 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Skin and Appendages Disorders 16 20.25 0 0.00 0 0.00
Erythematous rash 6 7.59 0 0.00 0 0.00
Skin discolouration 4 5.06 0 0.00 0 0.00
Urticaria 2 2.53 0 0.00 0 0.00
bullous eruptions 2 2.53 0 0.00 0 0.00
Itching 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Dermatitis 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Metabolic and Nutritional Disorders 10 12.66 0 0.00 0 0.00
Hypertriglyceridemia 5 6.33 0 0.00 0 0.00
Alkaline phosphatase increased 3 3.80 0 0.00 0 0.00
Hypercholesterolaemia 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Lactate dehydrogenase increased 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Body as a Whole General Disorders 8 10.13 1 100.00 0 0.00
Fever 3 3.80 0 0.00 0 0.00
C-reactive protein increased 1 1.27 0 0.00 0 0.00
ESR increased 3 3.80 0 0.00 0 0.00
Oedema 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Drug hypersensitivity syndrome 0 0.00 1 100.00 0 0.00
Respiratory System Disorders 7 8.86 0 0.00 0 0.00
Pharyngitis 7 8.86 0 0.00 0 0.00
Liver and Biliary System Disorders 11 13.92 0 0.00 0 0.00
SGPT increased 6 7.59 0 0.00 0 0.00
SGOT increased 5 6.33 0 0.00 0 0.00
Red Blood Cell Disorders 3 3.80 0 0.00 0 0.00
Anaemia 3 3.80 0 0.00 0 0.00
Secondary terms - events 2 2.53 0 0.00 0 0.00
Abrasions, unspecified 2 2.53 0 0.00 0 0.00
Reproductive disorders, female 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Dysmenorrhoea 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Vision Disorders 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Conjunctivitis 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Central and Peripheral Nervous System Disorders 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Dizziness 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Vascular (Extracardiac) Disorders 1 1.27 0 0.00 0 0.00
vascular disorder 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Platelet, Bleeding and Clotting Disorders 1 1.27 0 0.00 0 0.00
Coagulation factor decreased 1 1.27 0 0.00 0 0.00
에 재상피화여부를 바로 파악하기가 힘들었다. 둘째, 전체 화상부위 중 단지 100 cm2 에만 케라힐-알로를 적용하였고, 나머지 부위에는 고식적인 화상 드레싱을 시행하였는데 이 러한 드레싱들은 동종 피부 유래 각질세포와 같은 생물학 적 드레싱과 비교하여 재생효과가 떨어지므로 케라힐-알로
적용부위의 재상피화에도 영향을 주었을 것으로 예상된다.
단지 1 시린지만이 건강보험 인정이 되기 때문에 고가의 세포치료제를 본인 부담으로 적용하기 어려워 가장 화상이 깊은 부위, 구축성 반흔이 우려되는 부위, 노출부위 등으로 순위를 정해서 세포치료제를 적용할 수 밖에 없었고 만약
건강보험 인정범위가 확대된다면 보다 나은 결과를 기대할 수 있을 것으로 사료된다. 셋째, 케라힐-알로의 임상시험에 서는 1차 드레싱으로 silicone net dressing (Mepitel OneⓇ, Mölnylcke Health Care, Goteborg, Sweden)를 사용하였는 데, silicone net dressing은 삼출액이 흡수성의 2차 드레싱 으로 빠져나가는 것이 용이하며 재상피화를 촉진하는 효과 가 있다고 알려져 있다20). 본 연구에서는 Mepitel OneⓇ 대 신 BactigrasⓇ를 1차 드레싱으로 사용하였는데, 이런 1차 드레싱 재료의 삼출액의 투과성 차이로 인해 재상피화기간 이 길어졌다고 예상할 수 있다.
자가 피부각질세포치료제는 국내외 모두 현탁액 제형이 개발되어 사용되고 있지만5,6) 동종 피부 유래 각질세포는 시트형으로 적용되어 왔다7-10,15,17)
. 피부각질세포치료제의 시트형과 현탁액 제형은 피부각질세포의 배양과정에서 차 이가 있는데, 시트형 피부각질세포는 칼슘 농도가 높은 조 건에서 배양접시에 세포를 과밀하게 배양하여 세포가 층을 이루도록 분화를 유도하는 배양방법으로 만들 수 있다. 현 탁액 제형은 피부각질세포를 저칼슘 배지 조건에서 서브컨 플루언트(subconfluent) 배양으로 만들게 되는데, 피부각질 세포의 서브컨플루언트 배양은 세포의 분화를 억제하고 미 분화 피부줄기세포의 특성을 유지하는 것으로 알려져 있
다21,22). 저밀도 상태에서 피부각질세포는 활발히 증식하고
이동하는데 이는 상처부위에서 활성화된 피부각질세포의 상태와 유사하다23,24). 서브컨플루언트 배양한 피부각질세 포 현탁액은 시트형태와 비교하여 배양기간을 단축시킬 수 있어 환자에게 더 빨리 이식이 가능하며, 우수한 생착능력 을 보인다고 알려져 있다6,25). 또한 상처에 밀착이 가능하며, 적은 수의 세포로 넓은 면적을 커버할 수 있으며 굴곡진 면에도 시트형 제재보다 덜 제한을 받는 장점이 있다26). 그 런데, 동종 피부 유래 각질세포는 세포의 생착이 아니라 세 포가 분비한 싸이토카인들에 의한 효과이기 때문에 이것의 유효성은 방출하는 싸이토카인의 종류, 양 및 방출 기간에 달려있다. 피부각질세포는 interleukins, 여러 종류의 성장 인자, colony stimulating factors 및 chemokines을 포함한 광범위한 cytokines을 생산하여 상처치유에 영향을 끼친
다27,28). 그러나 피부각질세포의 배양 밀도에 따른 분비물질
에 대한 비교 및 유효성에 대한 비교 연구결과는 보고된 바 없다. 뿐만 아니라 서브컨플루언트 동종 피부 유래 각질 세포를 사용한 임상연구는 케라힐-알로의 임상시험 결과보 고를 제외하고는 거의 없는 실정이다.
케라힐-알로는 세포운반체로 온도감응성 하이드로겔을 사용하였는데, 일반적으로 현탁액 제형은 세포를 분무한 후에 고정을 위해 피브린 접착제를 그 위에 도포하여 세포 를 고정한다. 하지만 본 하이드로겔 타입 동종 피부각질세
포치료제는 20oC 보다 온도가 올라갈 경우 상(phase)변이 가 일어나기 때문에 해동시에는 액체이다가 피부에 적용시 겔이 되어 추가적인 접착제 없이 상처에 쉽게 적용할 수 있는 장점이 있고, 하이드로겔이 습윤환경을 만들어주기 때문에 보다 상처 치유에 이로울 것으로 판단된다.
케라힐-알로는 1상 내지 3상까지 임상시험과정에서 단지 55명에게 사용되었고, 그 안전성과 유효성에 대해 모두 보 고한 바 있다11,12). 세포치료제이기 때문에 임상시험 대상자 가 상당히 적었고, 따라서 시판후 많은 대상자에서의 안전 성과 유효성을 확인하는 것은 제품의 유용성을 확인하는데 상당히 중요하다. 6년 조사기간이 아직 종료하지 않았지만 75명 환자에서의 사용 보고는 케라힐-알로의 임상적 유용 성을 확인하는 데에 의미가 있고, 본 시판 후 감시 연구에서 도 케라힐-알로의 안전성 및 유효성이 확인되었다.
그러나 본 연구는 시판후 조사였기 때문에 몇가지 한계 점이 있다. 첫째 대조군 시험으로 디자인되지 않아 비교대 상이 없어 케라힐-알로 치료에 의한 재상피화 기간의 단축 정도를 평가할 수 없었다. 둘째 평가자 맹검이 지켜지지 못 했다. 셋째, 재상피화기간에 대한 평가만 유효성으로 분석 되었기 때문에 비후성 반흔, 색소 침착, 구축 등 화상 상처 의 장기적인 영향에 대한 평가가 이루어지지 못했다. 추후 케라힐-알로를 적용한 환자 군에 대한 장기추적 관찰을 통 해 이에 대한 평가가 이루어져야 할 것이다.
결 론
심재성 2도 화상 환자에서 온도 감응성 하이드로겔타입 동 종 피부 유래 각질세포치료제는 시트형에 비해 적용 면적을 자유롭게 변형시킬 수 있고, 굴곡진 면적에 보다 자유롭게 적 용이 가능하다는 장점이 있다. 심재성 2도 화상 환자에게 적용 했을 때 재상피화 기간은 평균 13.67±5.11일 이였고, 케라힐-알 로와 직접적으로 인과관계가 있는 이상 사례는 거의 발생하지 않아서 임상에서 안전하게 사용할 수 있을 것으로 사료된다.
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