EDITORIAL
Vol. 3, No. 2, November 2010논문접수일: 2010년 11월 5일 / 심사완료일: 2010년 11월 16일
교신저자: 정재훈, 서울시 강남구 일원동 50번지, 135-710, 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 내분비-대사 내과 Tel: 02-3410-3434, Fax: 02-3410-3849, E-mail: [email protected]
대한갑상선학회 갑상선결절 및 암 진료 권고안 개정안 - 내과의사의 관점
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 내분비-대사 내과
정재훈
Revised Korean Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Thyroid Cancer
- A Physician's View
Jae Hoon Chung, MD, PhD
Division of Endocrinology & Metabolism, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
Recently, the detection of thyroid nodule and cancer is increasing. The prevalence of thyroid nodule is 14∼41%
and the prevalence of thyroid cancer is 4∼12% among the subjects with thyroid nodules in Korea. Korean Thyroid Association (KTA) published ‘Management guidelines for patients with thyroid nodules and thyroid cancer’ in 2007. Since 2007, a large amount of new clinical information has become available, and a revision of first guideline should be necessary. Therefore, KTA reviewed relevant new articles on the basis of revised American Thyroid Association guidelines (2009) and NCCN & AACE/AME/ETA recommendations (2010), and KTA created revised guidelines in 2010. Several recommendations were changed and added compared to the first guidelines.
Key Words: Thyroid nodule, Thyroid cancer, Guidelines, Recommendations
서 론
최근 10년간 갑상선결절의 유병률이 빠른 속도로 증 가하고 있다. 이는 초음파검사가 갑상선결절의 선별검 사로 도입된 것과 무관하지 않다. 지금까지 초음파검 사로 발견된 갑상선결절의 유병률은 전 인구의 약 13
∼67% 정도로 알려져 있다.1-6) 국내에서 보고된 갑상선 결절의 유병률은 14∼41%이다.6-11) 촉지나 초음파로 발 견된 갑상선결절에서 갑상선암의 발견 정도는 비슷하 여, 약 4∼12%에서 갑상선암이 발견된다고 한다.12-14) 국내에서 보고된 갑상선결절에서 갑상선암의 진단율 은 약 6.4∼18%이다.10,11,15) 갑상선결절의 유병률 증가 는 갑상선암의 증가를 초래하여, 최근 국내에서는 위
암 다음으로 흔한 암이 되었다. 그러나, Enewold 등 (2009년)은 갑상선암의 증가가 비단 초음파검사 등의 도입에 의한 조기진단 외에 자연적인 증가도 적지 않 음을 시사한 바 있다.16) 갑상선암이 연령이 증가함에 따라 늘어나는 사실을 감안할 때 평균수명의 증가에 따른 암의 자연적인 증가도 고려할 수 있으나,11,15) 이것 만으로 갑상선암의 자연적인 증가를 충분히 설명할 수 는 없다.
국내에서 1983년부터 2005년까지 발표된 갑상선암 의 아형변화를 살펴보면, 몇 가지 주목할만한 변화를 발견할 수 있다.17) 첫째, 갑상선유두암의 현저한 증가 이다. 1980년대 유두암은 전체 갑상선암의 77∼80%를 차지하다가 2000년대에 들어와 전체 갑상선암의 92%
이상으로 증가하였다. 둘째, 갑상선여포암과 미분화암
의 감소이다. 여포암은 1980년대 전체 갑상선암의 약 15%를 차지하다가 2000년대에는 3∼4%로 감소하였다.
미분화암 역시 1980년대 전체 갑상선암의 3∼4%에서 2000년대에 1% 미만으로 감소하였다. 셋째, 갑상선수 질암이나 림프종의 발생률은 1980년대나 지금이나 큰 차이가 없어 보인다.17-22)
대한내분비학회 갑상선분과회, 대한내분비외과학 회, 대한핵의학회, 대한신경두경부 영상의학회 갑상선 연구회, 대한병리학회 내분비병리연구회 그리고 대한 세포병리학회는 2007년 “갑상선결절 및 암 진료권고 안”을 제정하여 발표한 바 있다.23) 이 진료 권고안은 2004년까지 발표된 연구결과에 근거하여 2006년에 만 들어진 미국갑상선학회의 권고안24)과 2005년에 만들어 진 NCCN 권고안 일부를 기초로 하여 공청회와 각 학 회의 의견 수렴 과정을 거쳐 완성되었다. 이후 많은 수 의 갑상선암에 대한 임상논문이 발표됨에 따라 기존의 권고안을 개정할 필요성이 대두되었다. 마침 2009년 미 국갑상선학회에서 개정안을 발표하였고,25) 2010년 NCCN과 AACE/AME/ETA에서도 새로운 진료권고안 을 발표하였다.26)
국내에서도 2007년 첫 번째 권고안 이후 많은 양의 새로운 지식과 결과들이 축적되었고, 국내 실정에 맞 는 새로운 진료권고안의 개정이 필요하게 되었다. 또 한 2008년 2월 대한갑상선학회가 새로 출범하게 되어 개정안에 대한 새로운 논의가 이루어지기 시작하였다.
이에 2009년 말부터 2009년도 미국갑상선학회 개정안 과 2010년도 NCCN 및 AACE/AME/ETA 권고안을 참 고로 하여 대한갑상선학회에서 “갑상선결절 및 암 진 료권고안 개정 위원회”를 구성하여 개정안의 초안을 작성하였다. 위원회는 원자력의학원 내과 이가희 박사 를 위원장으로 서울의대 박영주 교수가 간사를 담당하 였고, 위원으로 성균관의대 내과 정재훈 교수, 성균관 의대 외과 김정한 교수, 울산의대 이비인후과 최승호 교수, 울산의대 핵의학과 류진숙 교수, 울산의대 영상 의학과 이정현 교수, 가톨릭의대 병리과 정찬권 교수, 그리고 서울의대 병리과 박소연 교수가 활동하였다.
2010년 대한갑상선학회 추계학술대회에서 초안을 대 상으로 공청회와 홈페이지에서 회원들의 의견 수렴과 정을 거쳐 개정안을 확정하였다.
본 개정안에서 1차 권고안에 비하여 크게 변경된 내 용은 다음과 같다. 1) 갑상선결절의 크기에 따른 미세 침흡인세포검사(fine-needle aspiration cytology, FNAC) 의 새로운 적응증 제시, 2) FNAC 결과보고체계의 일 원화(Bethesda system),27) 3) 갑상선암의 수술 범위 및
림프절 절제 범위, 4) 갑상선암에서 PET스캔의 임상적 유용성 등이다.
변경된 주요 내용
갑상선결절의 크기에 따른 FNAC의 새로운 적응증 제시
AACE/AME/ETA에서는 2가지 이상의 갑상선암을 시사하는 초음파 소견을 보이는 경우,26) 그리고 NCCN 과 Latin American Thyroid Society에서는 1가지 이상 악성을 시사하는 초음파 소견이 있는 경우,28) 크기에 관계없이 FNAC를 시행하도록 권고하고 있다. 그러나, 2009년 미국갑상선학회에서 제시한 개정안에서는 초 음파검사상 갑상선암을 시사하는 소견이 보이더라도 결절의 크기가 0.5 cm보다 큰 경우에만 FNAC를 시행 하고, 전이가 의심되는 경부 림프절종대가 동반된 경 우에만 크기에 제한없이 FNAC를 시행할 것을 권고하 고 있다.25) 실제로 0.5 cm 이하의 작은 갑상선결절에서 는 실제로 악성이 아님에도 불구하고 초음파소견상 악 성을 시사하는 위양성률이 높고, FNAC를 시행할 때 부적절한 검체의 빈도가 높다. 또한 작은 결절은 시간 을 두고 관찰하여도 성장하지 않는 경우가 흔하고, 간 혹 결절이 사라지는 경우도 있다.29) 간혹 크기가 0.5 cm 이하의 작은 갑상선암에서 FNAC를 시행하지 않아 진 단을 놓쳤다 하더라도 실제 크기가 작은 갑상선암은 예후가 좋아 큰 영향을 미치지 않는다. Machens 등 (2005)은 결절의 크기가 0.5 cm 이하의 갑상선분화암의 경우 갑상선 외 조직으로의 침범과 림프절전이가 크기 가 2 cm 이상인 분화암에 비하여 현저히 낮음을 보고 하였고,30) Noguchi 등(2008)은 결절의 크기가 0.5 cm 이 하인 갑상선분화암의 경우 35년째 재발없는 생존율이 97%인 반면, 크기가 0.6∼1 cm 사이의 분화암의 경우 86%로 유의한 차이가 있음을 보고한 바 있다.31)
따라서 본 개정안에서는 위험군에 무관하게 초음파 검사 상 악성을 시사하는 소견을 보이는 경우라도 결 절의 크기가 0.5 cm보다 큰 경우에만 FNAC를 시행하 도록 권고하고 있다. 단 예외적으로 경부 림프절로의 전이가 의심되는 경우는 결절의 크기에 관계없이 FNAC를 시행하도록 하였다. 그러나, 결절 크기의 기 준에 대한 장기간의 국내 연구결과가 많지 않아, 향후 이와 관련된 연구결과가 축적될 경우 권고안이 다시 개정될 가능성은 있다.
FNAC 결과보고체계의 일원화(Bethesda system) FNAC는 갑상선결절을 진단하는데 일차검사법으로
사용되고 있으며, 단순하고, 비용대비 효율적인 검사방 법이다. 그러나, 조직이 아닌 세포를 흡인하여 검사하 는 한계가 있어 위양성률 또는 위음성률이 1∼10%이 다. 과거에 FNAC 결과는 양성, 악성, 비진단적(non- diagnostic), 그리고 미결정형(또는 중간형, indeter- minate) 등의 4가지 범주로 보고되었다. 2009년 “Natio- nal Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference”에서 발표한 Bethesda system에서는 과거의 미결정형을 ‘비정형(atypia of undeter- mined significance or follicular lesion of undetermined significance)’과 ‘여포종양 혹은 여포종양 의심’으로 세 분하고, ‘악성 의심’을 추가하여 총 6개의 분류로 보고 체계를 일원화하였다.27) 또한 각 분류별 암일 확률(risk of malignancy)을 제시하였고, 임상의사가 보통 다음 단계에서 시행하는 처치 또는 치료법을 기술하였다.
본 개정안에서도 소위 ‘Bethesda system’을 채택하여 향 후 환자의 세포검사 결과를 교류할 때 혼선이 없도록 하였다.
본 개정안의 ‘비정형(atypia of undetermined significance)’
은 과거 여러 용어로 사용되어 개념상의 혼란이 있었 던 분류로 여포종양 의심, 악성 의심, 혹은 악성으로 진단하기에는 불충분한 세포의 구조적 혹은 핵 모양의 이형성을 보일 때로 정의하였다. ‘비정형’의 경우 FNAC 를 반복하면 대부분 진단적인 결과를 얻을 수 있으나, 20∼25%에서는 다시 “비정형”으로 진단된다.32,33) 반복 된 FNAC 세포 소견에서도 진단을 내릴 수 없을 때는 임상적 위험인자를 고려하여 추적 관찰을 하거나 수술 을 고려한다. Hurthle 세포 종양은 여포종양과 세포 모 양이 다르고, 유전학적으로도 다르기 때문에 구분하여 표기하도록 하였다. 예를 들어 ‘follicular neoplasm, Hurthle cell type’으로 보고하게 된다. 본 개정안에서는 비정형 또는 여포종양 혹은 여포종양 의심되는 경우 진단의 정확성을 높이기 위해 특정 분자표지자들(BRAF, RAS, RET/PTC, Pax8-PPARγ, galectin-3, cytokeratin- 19)의 도입을 허용하였다.
갑상선암의 수술 범위 및 림프절 절제 범위
개정안에서도 1차 권고안과 마찬가지로 종양의 크 기가 1 cm 이상인 갑상선분화암에서 갑상선전절제술 (또는 갑상선근전절제술)을 시행함을 원칙으로 하였 다. 이는 갑상선전절제술이 엽절제술보다 재발률은 물 론 사망률까지 감소시키기 때문이다.34) 반면 종양의 크 기가 1 cm 미만으로 작고, 갑상선 내에 국한되어 있고, 주변 경부 림프절전이가 없는 저위험군에서 수술을 어
디까지 하는 것이 좋은가에 대한 논란의 여지는 여전 히 남아있다. 이러한 경우 갑상선전절제술이 엽절제술 보다 재발률을 감소시킨다는 많은 보고들이 있으
나,35-37) 사망률도 감소시킨다는 확실한 증거는 아직까
지 없다. 따라서 집도의사의 경험 및 숙련도, 수술에 따른 합병증, 환자의 사정 등을 고려하여 수술범위를 정하는 것이 현실적이다. 개정안에서는 환자의 나이가 45세 이상인 경우, 반대편 엽에 갑상선결절이 있을 때, 갑상선 주위나 다른 부위로의 전이가 의심될 때, 경부 에 방사선조사의 과거력이 있는 경우, 1세대 내에 갑상 선분화암의 가족력이 있는 경우에는 갑상선전절제술 을 권장하였다.
갑상선유두암에서는 진단 당시 20∼90%에서 림프절 전이가 동반되어 있다. 림프절전이가 명백한 경우 양 쪽 중앙 림프절절제술을 시행한다. 이러한 경우 중앙 림프절절제술은 생존율을 향상시키고, 재발의 위험도 를 낮춘다.38,39) 반면 림프절전이가 명백하지 않은 경우 1차 권고안에서는 예방적 차원에서 중앙 림프절절제술 을 하도록 권유하였다. 그러나 중앙 림프절절제술 후 합병증의 빈도가 증가하므로,40-42) 이번 개정안에서는 T3 또는 T4 병기에서는 예방적 중앙 림프절절제술을 고려할 수 있으나, T1 또는 T2이고 비침습적인 경우에 서는 예방적 중앙 림프절절제술을 할 필요가 없다고 권고하였다. 물론 level 2∼5까지의 측경부의 경우 조직 검사 또는 세포검사로 림프절 전이가 확인된 경우에서 만 측경부 림프절절제술을 시행하도록 권유하였다.
갑상선암에서 PET스캔의 임상적 유용성
전통적으로 18FDG-PET 스캔은 갑상선분화암 치료 후에도 혈청 갑상선글로불린(thyroglobulin, Tg)이 여전 히 검출되나 방사성요오드스캔에서 병소가 나타나지 않는 경우에 병소를 찾는 목적으로 사용되었다.43) 대부 분의 경우 자극된 Tg 농도가 10 ng/ml 이상(또는 rhTSH 자극 후 5 ng/ml 이상)일 때 유용하다. PET 스캔의 진 단적 정확도가 78%인 반면 CT를 가미한 PET/CT 스 캔은 93%로 정확도가 증가한다.44) 자극된 Tg 농도가 10 ng/ml 미만일 때 PET 스캔의 병소 발견율이 11∼
13%로 낮아 대부분의 경우 적응증이 되지 못한다.45,46) 최근에는 이러한 전통적인 적응증 외에 다음과 같은 경우에도 PET 스캔이 적용될 수 있다.43,47) 첫째, 방사 성요오드가 섭취되지 않을 가능성이 높은 분화도가 나 쁜 갑상선암 또는 진행된 Hurthle 세포암의 초기 병기 를 결정하거나 추적관찰할 때(특히 다른 영상으로 병 소가 발견되었던지 또는 Tg 농도가 높은 경우), 둘째,
전이 병소가 있는 환자에서 병의 빠른 진행이나 사망 률을 예측하고자 할 때, 셋째, 전이성 또는 국소 침습성 병변의 전신 또는 국소 치료 후 치료 반응을 평가하고 자 할 때 등이다.
저위험군 환자에서 초기 병기 결정과 추적관찰에
18FDG-PET 스캔을 필요로 하는 경우는 매우 드물다.
염증성 림프절, 봉합육아종(suture granuloma), 증가된 근육 활동도 등이 흔한 위양성의 원인이 되므로, 이러 한 경우와의 감별이 필요하며, 경우에 따라서는 조직 또는 세포학적 확인이 필요하다.
결 론
향후 새로운 임상정보가 축적되면 ‘갑상선결절 및 암 진료권고안’은 다시 개정될 수 있다. 1차 및 2차 권 고안을 읽어보면 개정안을 만든 많은 위원들이 국내 현실을 반영하고자 기울였던 노력을 엿볼 수 있다. 그 러나, 아직까지도 임상의들이 궁금해하는 여러 문제들 에 명쾌한 답변을 제시하지 못하는 경우들을 많은 곳 에서 발견할 수 있다. 이러한 문제점들에 대한 나름대 로의 모범답안을 만들어야 하는 것이 우리들에게 주어 진 숙제이다.
중심 단어: 갑상선결절, 갑상선암, 권고안, 추천안.
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