천식과 만성폐쇄성 폐질환의 원인 및 발병기전

대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008 □

임상강좌

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천식과 만성폐쇄성 폐질환의 원인 및 발병기전

연세대학교 의과대학 내과학교실

박 중 원

천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD)은 전세계적으로 매우 흔하고, 그 유병율도 급증하고 있다. 두 질환 모두 기도가 폐쇄되는 병변이 관찰되며, 천식인 경우에는 가역적이고, COPD는 진행적이고 비가역적인 병변으로 생각된다. 전문 가의 관점에 따라 천식과 만성폐쇄성폐질환 (COPD)을 다른 질병으로 보기도 하며, 동일한 질환군으로 보기도 한다. 이 러한 학문적 다툼은 반세기 이상 되었으며, 현재에도 British Hypothesis와 Dutch Hypothesis로 갈라져 활발히 토론되고 있 다. 이 장에서는 천식과 COPD에서 관찰되는 면역학적 측면 과 병리조직학적 측면에서의 차이점과, 동일한 점을 간단히 기술하고자 한다.

천식의 면역학적 측면

천식이나 COPD 모두 만성적인 기도 염증에 의해서 유발 된다. 천식환자에서는 기도의 mucosa와 submucosa 층에 호 산구, 비만세포와 CD4+ T 세포의 침범이 잘 관찰되며, 이들 세포는 IL-4, IL-5, IL-13를 생산 분비하고 있다. 특히 비만세 포는 천식의 발병에 핵심적인 역할을 담당한다. 비만세포에 서는 알레르겐 및 여러 물리적 자극에 의해서 히스타민, leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4), 그리고 prostaglandines를 유리하고, 이들은 기관지 수축에 중추적인 역할을 한다. 또 한 비만세포는 IL-4, IL-5, IL-13의 중요 생산처이기도 하다.

또한 천식환자에서는 nonasthmatic eosinophilic bronchitis 환 자와 달리 기도평활근층에 비만세포가 침윤되어 있고, 이는 기도과민반응과 연계되어 있다는 결과도 있다¹⁾. 천식환자에 서는 호산구 침윤이 특징적인데, 이는 기도상피세포에서 CCL11 (eotaxin-1)과 T-cell에서 IL-5 분비에의해서 유도된다.

그러나 아직까지 천식의 발병기전에서 호산구의 역할에 대 해서는 명확하지 않다. Anti-IL-5 mAb 투여할 경우 말초혈 액 및 BAL fluid 호산구수는 현저하게 감소하지만 기도과민 반응은 억제되지 않는 연구결과를 볼 때²⁾ 호산구는 기도과 민반응에는 크게 관여하지 않는 것으로 생각된다. 또한 앞 서 인용한 Brighting등의 연구 결과¹⁾를 보면 nonasthmatic eosinophilic bronchitits에서 subepithelial fibrosis는 관찰되는

데, 이는 호산구가 기관지 fibrosis에 관여할 수 있음을 시사 한다. 앞서도 언급하였지만 천식에서는 Th2 cell 침윤이 현 저하며, 중요한 역할을 담당한다. B세포에서 IgE 생성을 유 도하는 IL-4와 IL-13, 호산구 활성화에 관여하는 IL-5, 그리 고 비만세포를 활성-분화시키는 IL-9이 생산 분비하고 있다.

천식에서는 IgE가 중요한 역할을 하며, 폐조직내의 B cell에 서 특이 IgE를 만들어내는 것으로 알려져 있다³⁾. 실제로 중 증 천식환자에서 omalizumab을 투여할 경우 천식의 급성 발 작횟수가 감소하고, 증상이 호전되는 것으로 증명되었다.

천식에서는 Dendritic cell 역시 중요한 역할을 담당한다.

Dendritic cell 은 기도 상피세포 및 비만세포에서 분비되는 Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)에 의해서 성숙 및 활성 화되는 것으로 알려져 있다. Dendritic cell은 T 세포에 알레 르겐 전달 뿐만 아니라 CCL17 (TARC)과 CCL22를 분비하 여 Th2의 분화와 침윤을 유도하는 것으로 알려져 있다.

COPD의 면역학적 측면

COPD 환자에서는 대식세포의 침윤이 훨씬 현저하고, 이 들이 염증반응을 조절하는 orchestrating cell이라는 연구결과 가 최근 들어 많이 나오고 있다. 이들 세포에서 유리되는 중 요한 염증 매개체는 호중구 화학주성에 관여하는 CXCL1과 CXCL8 (IL-8), monocyte 침윤에 관여하는 CCL2, CD8+ cell 침윤에 관여하는 CXCL9, CXCL10, CXCL11, 그리고 다양한 protease (MMP-9, 등)을 유리하는 것으로 알려져 있다.

Protease는 pneumocyte를 손상시켜 폐기종을 유발하는 것으 로 알려져 있다. COPD에서는 천식과 달리 비만세포는 활성 화되어 있지 않다. COPD에서는 cytotoxic CD8+ 세포 침윤이 현저하다. 그러나 아직까지 이 세포의 역할에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 다만 type 1 cytotoxic T cell (Tc1 cell) 세 포에 CXCR3가 발현되어 있으며, 이 ligand는 호산구에 발현 되어 있는 CCR3(CCL11 receptor)을 억제하며, 궁극적으로 호산구성 염증반응을 억제하는 것으로 알려져 있다. Tc1 세 포는 또한 granzyme과 perforin을 분비하며, 이는 제 1형 pneumocyte의 apoptosis를 유도하고 궁극적으로 폐기종을 초

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Asthma COPD

Mild Severe Mild Severe Exacerbation

Neutrophils 0 ++ ++ +++ ++++

Eosinophil + ++ 0 0 +

Mast cells ++ +++ 0 0 ?

Macrophages + + +++ ++++ ++++

T cells Th2 Th1 +

Th2 + Tc1 + Tc2 +?

Tc1 + Tc1 +++

Th1 +++

?

B cells IgE 생산 IgE 생산 + +++ ?

Dendritic cell + ? +? +? +?

Chemokines CCL11 + CXCL8 + CXCL8 ++

CXCL1 + CCL2 + Cytokines IL-4 ++

IL-5 ++

IL-13 ++

TNF ++ TNF + TNF ++ TNF +++

Lipid mediators LTD4 ++

PGD2 +

LTB4 ++

PGD2 +

LTB4 +

LTB4 ++ LTB4 +++

Oxidative stress 0 ++ ++ +++ ++++

Steroid response ++++ ++ 0 0 0

Table 1. 정상인과 비교할 때 천식 및 COPD환자의 폐에서 관찰되는 염증세포의 양상

래할 수 있다. 천식과 달리 COPD 환자에서는 IgE의 역할이 없다. 그러나 COPD환자에서 B 세포 침윤이 현저하며, 주위 의 T 세포와 더물어 lymphoid follicle을 형성한다⁴⁾. 아마도 기도에 세균과 virus가 colonization되고, 이에 대한 특이 항 체를 생성하는 B 세포가 증식된 것으로 추측한다. 또한 COPD에 자가면역기전이 관여한다는 연구결과도 있다. 흡 연에 의한 마우스 폐기종 모델에서 anti-elastin autoantibody 가 중요한 역할을 한다는 보고가 있다⁵⁾. 담배 흡연도 dendritic cell를 증가시키는 것으로 알려져 있지만 아직까지 COPD에서 dendritic cell의 역할에 대해서는 알려져 있지 않 으며, 천식과 달리 dendritic cell를 활성화 시킬 수 있는 물질 도 명확하게 규명된 것이 없다.

면역학적 측면에서 볼 때 천식과 COPD간의 유사점

으로한 연구 결과를 보면 COPD와 유사한 면역반응이 관찰 된다. 전체 천식의 5%가 중증 천식인데 이 환자에서는 호중 구의 침윤이 현저하고, CXCL8 및 TNF 발현이 증가되어 있 으며, 아토피가 동반되지 않은 환자의 비율이 높고, 스테로 이드에 대한 치료반응이 저조하며, 이들에서 비가역적인 폐 기능 장애가 관찰된다⁶⁾. 경증 천식과 달리 중증 천식환자의 조직검사소견을 보면 Th1 과 Th2 cell이 혼재되어 있고, CD8+ cell의 침윤도 증가되어 있다⁷⁾. 또한 중증 천식환자에 서는 neutrophil 침윤이 현저한데, 아마도 Th17 세포에서 IL-17을 분비하고 이것이 기도상피세포에서 호중구 chemo- kine (CXCL8)을 유리시키는 것으로 생각되고 있다. 담배를 피우는 천식환자의 객담에서 CXCL8치가 증가되어 있다는 연구결과가 있다.

Reversible COPD도 흥미로운 대상이다. 전체 COPD의 10%가 reversible COPD로 구분되며, 이들은 천식의 특징인 호산구 염증반응, FENO치가 증가, 그리고 스테로이드에 대 한 좋은 치료반응이 관찰된다. 아마도 이 환자들은 천식과 COPD를 같이 가지고 있는 환자로 추측이 된다.

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천식 COPD

Airflow obstruction Postmortem 소견

객담 소견

기관지 상피세포 Mucus cells metaplasia Reticular basement membrane 기관지 부종

기관지 평활근 Cytokines

variable (비가역적 성분)

폐가 과팽창 되어 있음, mucus plugs가 관찰됨, emphysema는 없음

Eosinophilia, metachromatic cells, Creola bodies가 관찰됨

쉽게 떨어짐 +

비후되어 있음 +++

증가됨 (large airway) IL-4, IL-5 증가

점차적으로 악화됨

과도한 mucus 생산, 주로 small airway에 병변이 관찰됨, emphysema 소견+

Macrophages; neutrophil이 관찰됨

쉽게 떨어지지 않음 +++

정상

Variable or normal 증가됨 (small airway) Table 2. 천식과 COPD의 병리소견 비교

또한 천식과 COPD환자에서 급성 악화시 면역반응이 유 사한 모습을 띤다. 천식의 경우 호흡기 virus 감염이, COPD 는 세균 혹은 virus 감염이 주 원인이다. 천식환자의 급성 악 화시 호중구와 호산구 침윤이 증가한다. COPD 급성 악화시 에는 호산구 기관지염이 현저하며, 비만세포 활성도 증가되 어 있다. 따라서 두 질환의 급성 악화시에는 유사한 염증반 응이 관찰된다.

병리조직학 측면에서의 같은 점, 다른 점

기관지 상피세포 및 기관지 벽 비후

천식은 기본적으로 large 및 small airway에 주 병변이 있 는 질환인 반면에 COPD의 경우에는 small airway와 폐실질 의 질환이다. 이는 천식과 COPD간에 원인 물질이 다르기 때문에 나타나는 현상일 수 도 있다. 천식의 경우 실내 알레 르겐이 중요 원인이며, COPD의 경우에는 담배연기가 원인 으로 알려져 있다. 천식환자의 특징적인 거시적 소견은 기 도벽이 정상인에 비해 50～200% 정도 두꺼워졌으며, mucus 와 염증세포가 합쳐져 생성된 mucus plug에 의해서 기도 폐 쇄가 악화된다. 또한 기관지 점막을 미시적으로 관찰할 경 우에 기관지 상피세포가 쉽게 박리되고 reticular basement membrane의 비후가 특징적인 소견이다. 그러나 아직까지 basement membrane 비후가 기능적으로 좋은 쪽인지 아니면 나쁜 지 알려져 있지 않다.

COPD 환자의 경우에는 병리 소견에 많은 차이가 있다.

기관지 상피세포는 squamous metaplasia, globlet cell meta- plasia가 현저하다. 그 이외에 submucosal gland의 hyperplasia

와 mucus와 분비가 특징적인 소견이다. 또한 reticular basement membrane도 정상인에 비해서는 두꺼워졌지만, 천 식에 비해서는 현저하지 않다. 천식이나 COPD 모두 기도가 비후되어 있으나 기도내경에 차이가 있다. 천식환자의 경우 기도내경이 좁아지지 않았으나, COPD환자에서는 peribro- nchial fibrosis가 현저하여 기도 내경이 의미있게 감소되어 있으며, 이러한 사실은 천식과 COPD간에 기도개형이 다름 을 시사한다⁸⁾.

2. 혈관 및 평활근 형성

천식환자에서는 기관지 혈관이 증가되어 있으며, vascular endothelial growth factor (VEGF)의 발현은 천식환자의 혈관 형성에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. COPD에 서도 VEGF의 발현이 증가되어 있지만 COPD의 중증도와는 연관성은 없는 것으로 알려져 있다. 천식환자에서는 큰 기 관지와 소기관지 모두에서 혈관생성이 증가되어 있으며, COPD에서는 소기관지에서 혈관생성이 현저한 것으로 알려 져 있다.

천식환자에서 특징적으로 기관지 평활근의 비후와 증식 이 현저하며, 기관지 평활근의 비후 정도는 천식의 중증도 와 기도과민반응 정도에 비례한다. COPD에서는 정상군에 비해 평활근의 증식 및 비후 정도에 큰 차이가 없다.

3. 폐포 손상

COPD의 경우 respiratory bronchiolitis 소견과 더불어 폐포 의 파괴적 변화가 현저하다. COPD 환자에서 폐기종은 protease (neutrophil elastase, matrix metalloproteinase 증가 혹

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-S 611 - 은 α1-antitrypsin 감소, 등)에 의해서 elastin 손상과 더불어 type 1 pneumocyte의 apoptosis에 의해서 생기며, 처음에는 centrilobular 양상에서 점차적으로 panlobular 양상으로 진행 한다. 이에 반해 천식은 폐기종을 일으키지 않는 것으로 알 려져 있다. COPD에서 폐기종이 만들어지고, elastic recoil이 감소하며, peripheral airway support가 소실되고, 이로 인해서 호기시 조기에 기도 폐쇄가 일어난다.

결 론

두 질환 모두 만성적인 기도염증반응에 의한 손상에 의 해서 병이 발생하나 두 질환에서 침범하는 염증세포와 분비 되는 염증성 매개체의 양상에 현저한 차이가 있으며, 이러 한 차이에 따라 각각의 질환에서 현저하게 특징적인 소견이 관찰된다. 천식에서 기관지 평활근의 증식 및 비후는 매우 현저하며, COPD에서는 폐포의 손상이 뚜렸하다. 그러나 기 관지-폐 병변에서 회복될 때에 일부는 동일한 기전이 관여 할 개연성이 높으며, 이러한 이유로 병리학적, 임상적으로 유사한 소견이 관찰될 가능성을 생각할 수 있다. 그러나 임 상에서 볼 때 천식과 COPD가 구분하기 어려운 경우를 종종 볼 수 있다. 특히 중증의 천식환자나 흡연하는 천식환자의 경우, 그리고 COPD의 악화시에는 두 질환을 구별하기가 애 매하기도 한다. 천식과 COPD의 기전을 잘 이해하기 위해서 는 동일한 연령과 질병의 중증도가 유사한 사례간 비교 연 구가 필요한 실정이다.

REFERENCES

1) Brightling C, et al. Mast-cell inflitration of airway smooth muscle in asthma. New Engl J Med 346:1699-1705, 2002 2) Leckie M, et al. Effects of an interleukin-b blocking antibody

on eosinophils, airway hyperresponsiveness and the late asthmatic response. Lancet 356:2144-2148, 2000

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J Allergy Clin Immunol 119:213-218, 2007

4) Hogg J, et al. Tne nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 350:2645-2653, 2004

5) Lee S, et al. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking- induced emphysema. Nature Med 13:567-569, 2007

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7) van Rensen E, et al. Bronchial CD8 cell infiltrate and lung function decline in asthma. Am J Respir Crit Care Med 172:

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8) James A, Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases. Eur Respir J 30:134-155, 2007