돼지 관상동맥 재협착 모형에서

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(1)Original Articles. 돼지 관상동맥 재협착 모형에서. Korean Circulation J 2002;; 32( (6) ): 479-484. 166. Ho을 이용한. 방사선 스텐트의 효과 1. 2. 3. 전남대학교병원 심장센터, 전남대학교병원 핵의학과, 목포가톨릭병원, 4 5 한국원자력연구소 하나로이용연구소, 원자력병원 싸이클로트론 응용연구실. 이동채3·정명호1·김건형3·이한슬3·범희승2·홍영돈4 최선주4·박경배4·김은희5·조정관1·박종춘1·강정채1. The Effects of. 166. Ho-Loaded Radioactive Stent in a Porcine Model. Dong Chea Lee, MD3, Myung Ho Jeong, MD1 Kun Hyung Kim, MD3, Han Sle Lee, MD3, Hee-Seung Bom, MD2, Young-Don Hong, MS4, Sun Ju Choi, PhD4, Kyung Bae Park, PhD4, Eun Hee Kim, PhD5, Jeong Gwan Cho, MD1, Jong Chun Park MD1 and Jung Chaee Kang, MD1 1. The Heart Center, 2Department of Nuclear Medicine, Chonnam National University Hospital, Gwangju, Mokpo Catholic Hospital, 4Korean Atomic Energy Research Institute, Daejeon, 5 Korea Cancer Center Hospital, Seoul, Korea 3. ABSTRACT Background and Objectives：Vascular brachytherpy known to be an effective method in the prevention of restenosis following percutaneous coronary intervention (PCI). In this study we observed the effects of a radioisotope-loaded stent in a porcine model. Materials and Methods：Holmium-166 (166Ho) was loaded onto the stent surface using impregnated polyurethane, and placed the stents into 7 porcine coronary arteries. Four weeks after stent overdilation injury, histopathological examination was performed. Results：The absorbed dose of 166Ho to the coronary artery, from the 158.5±140.9 μCi 166Ho stent, was about 141 Gy at a depth of 0.5 mm, which was calculated by Monte Carlo EGS 4 Code. The mean external, and internal elastic lamina areas, the luminal and neointimal areas and the histopathological area stenosis in the 7 porcine coronary arteries were 7.6±2.8 mm2, 4.7±1.6 mm2, 2.4±1.4 mm2, 2.3±1.6 mm2 and 49.4±24.9%, respectively. The histopathological findings revealed remarkable inflammatory reactions and thrombosis in two of the porcine coronary arteries. Conclusion：166Ho radioactive loaded stents, using impregnated polyurethane, may inhibit neointimal hyperplasia, but the problems of stent thrombosis and inflammation should be solved. (Korean Circulation J 2002;32( (6) ):479-484) ) KEY WORDS：Coronary restenosis；Stents；Thrombosis；Radioisotopes.. 논문접수일：2001년 11월 27일 수정논문접수일：2002년 4월 9일 심사완료일：2002년 5월 16일 교신저자：정명호, 501-757 광주광역시 동구 학 1동 8번지 전남대학교병원 심장센터 전화：(062) 220-6243・전송：(062) 228-7174 E-mail：[email protected]. 479.

(2) 서. 론. 1의 혼합용매에 polyurethane 700 mg을 넣은 후 완전 히 밀봉하여 2～3시간 녹여내었으며, 이 용액 1 ml를 주. 관상동맥 질환의 치료 방법으로서 관상동맥 중재술은. 사기로 뽑아서 건조한. 166. Ho(NO3)3가 함유된 바이알에. 1970년대 후반에 경피적 관상동맥 풍선 확장술에서 시. 넣고 잘 혼합한 후 스텐트 코팅장치를 이용하여 원심력. 작하여,1) 1980년대 후반에 스텐트가 도입되어 내막박. 을 주어 스텐트에 코팅하였다. 이후 스텐트로부터 방사능. 리 등을 효과적으로 치료할 수 있고 새로운 항혈소판제. 누출을 최소화하기 위해 NaBH4와 Na2CO3 수용액으로. 의 사용으로2)3) 관상동맥 중재술이 관상동맥질환의 치료. 코팅부위를 처리하였다. 처리된 스텐트는 증류수에 담가. 법의 하나로서 비약적인 발전을 거듭해왔다.4)5) 그러나,. 세척한 후 건조하였다.. 관상동맥 스텐트 시술 후에도 비교적 높은 재협착은 여. Monte Carlo EGS 4 code를 이용하여 계산하였다.. 166. Ho 코팅 스텐트의 선량평가는. 전히 해결되어야 할 문제점으로 남아 있고 스텐트 재협 착을 예방하기 위하여 다양한 연구가 진행 중이다.6-8). 돼지 관상동맥 재협착 모형과 방사선 국소 전달. 최근에 혈소판 당단백 IIb/IIIa 수용체 차단제, 항산화. 실험은 25~35 kg의 암퇘지를 이용하였으며 전 처치. 제, tranilast와 같은 약물, 심도자나 스텐트를 이용한 국. 로서 아스피린 100 mg과 ticlopidine 250 mg을 관상. 소 약물 전달 요법, 유전자 및 방사성 동위원소 전달요. 동맥 손상 3일전부터 투여하였다. 실험 직전 돼지는 ke-. 법 등 다양한 연구가 진행되고 있다.9-14). tamine 12 mg/kg와 xylazine 8 mg/kg로 근육 주사하. 방사성 동위원소를 이용한 국소전달 요법은 지금까지. 여 마취시킨 후 atropine 1 mg을 정맥주사하고 lido-. 연구 결과에 의하면 그 효과와 안정성이 어느 정도 입증. caine으로 국소마취 후 경동맥을 절개하여 8 French. 이 되었으나, 방사성 동위원소의 종류와 방출 에너지의. sheath를 삽입하였다.. 종류와 에너지양에 따라서 많은 차이가 있는 것으로 보고. 혈전예방을 위해 heparin 10,000 unit를 동맥주사한. 되었다.14-18) 이제까지 대부분의 연구는 β선을 중심으. 후 관상동맥 손상 전 관상동맥 조영술을 시행하고 목표. 로 되었고 β선 발생 동위원소로는 대부분. 32. P를 많이. 한 관상동맥을 유도도자로 선별하여. 166. Ho이 코팅된 폴. 사용하였으나, 본 연구에서는 국내 연구진에 의해 최초로. 리우레탄이 들어있는 국산 3.0×17 mm 스텐트를 이용. 개발된 방사성 동위원소인 166Ho를 폴리우레탄을 이용하. 하여 스텐트：동맥 비율을 1.3：1로 하여 관상동맥에. 여 부가한 관상동맥 스텐트를 동물 모형에 시술하여 스. 과확장 손상을 가하였다. 방사성 스텐트 삽입 후 다시 관. 텐트 재협착, 혈전, 염증 반응 등을 관찰하고자 하였다.. 상동맥 조영술을 시행하였으며 비디오에 기록한 후 정량 적 관상동맥 조영술 분석을 하였다. 실험 종료 후 동물. 재료 및 방법. 사육사에서 4주 동안 관찰한 후 관상동맥 조영술 등의 추적실험을 하고 희생시켜 심장을 적출한 다음 관상동. 관찰 대상. 맥 병변에서 조직병리검사를 실시하였다. 추적관상동맥. 25~35 kg 암퇘지 7마리를 대상으로. 166. Ho이 폴리. 우레탄으로 코팅된 스텐트를 이용하여 관상동맥에 손상. 조영술과 조직병리검사는 혈관손상 후 28일에 기존의 확립된 방법을 이용하여 실시하였다.. 을 가한 뒤 동물사육사에서 4주간 사육한 뒤 추적관상 동맥 조영술을 실시한 후 조직병리학적 검사 결과를 조 사하였다.. 관찰지표 시술 직후와 4주 후에 시행한 관상동맥 조영술에 대 한 정량적 분석은 비디오 기록을 Kontron사의 Cardio. 166. Ho 코팅 스텐트 제조. 500 컴퓨터를 이용하였고, 국소 방사선 전달요법을 한. 165. 근위부와 원위부 기준혈관의 내경, 방사선 전달요법 부. Ho(NO3)3를 연구용 원자로인 하나로에서 중성자 조 166. Ho(NO3)3를 만든 다음, pH 3인 HCl. 위의 내경을 측정한 후 근위부와 원위부 기준혈관 내경. 용액으로 녹여낸 후 0.22 μm 밀리포어필터로 거른 후. 의 평균값에 대하여 치료관상동맥 내경에 대한 백분율로. 100 mCi/mL를 10 ml 바이알에 넣어 IR Lamp에서 건. 내경협착(diameter stenosis)정도를 평가하였다. 추적. 조시켰다. Tetrahydrofuran：dimethylformamide＝10：. 관상동맥 조영술을 시행한 후 돼지는 potassium chlo-. 사시켜 방사성. 480. Korean Circulation J 2002; 32(6):479-484.

(3) Table 1. Quantitative coronary angiographic findings of porcine coronary arteries using 166Ho coating stent Number. Proximal D*. Distal D. Stented D. Site. Stenosis (%). #1. 3.04. 2.40. 2.64. RCA. 003. #2. 3.02. 2.81. 2.27. RCA. 022. #3. 2.82. 2.58. 2.61. RCA. 003. #4. 3.24. 2.25. 1.45. LAD. 048. #5. 3.13. 0. 0. LAD. 100. #6. 2.98. 0. 0. LAD. 100. #7. 3.21. 2.13. 1.94. LAD. 028. Mean±SD 3.06±0.14 1.73±1.20 1.56±1.14 *：D=diameter (mm), RCA：right coronary artery, LAD：left anterior descending coronary artery. 43.4±41.6. Table 2. Histopathologic assessment of porcine coronary arteries using 166Ho coating stent External elastic lamina area. 07.6±2.8 mm2. Internal elastic lamina area. 04.7±1.6 mm2. Lumen area. 02.4±1.4 mm2. Neointimal area. 02.3±1.6 mm2. Histopathologic area stenosis. 49.4±24.9%. A. Fig. 1. Calculation methods of histopathologic specimen of stented porcine coronary artery.. ride 정맥주사로 희생시켰으며, 추출한 돼지 심장은 10% 중성 buffered formalin으로 관류 고정하였다. 관상동맥 절편은 스텐트 삽입 부위의 상, 하부 1 cm까지 적출하 였고, 혈관을 2~3 mm 간격으로 절단한 뒤 각 동맥 분 절의 절단편은 hematoxyl/eosin 염색을 실시하였다. 또 한 신생내막의 증식을 비교하기 위하여 증식세포 핵항원 (PCNA：proliferating cell nuclear antigen)을 면역조. B Fig. 2. A stented porcine coronary artery revealed thin area of neointima with focal inflammatory reaction (A). Severe inflammation and thrombus were observed within stented porcine coronary arteries (B).. 직 화학법으로 염색을 하였다. 모든 조직병리학적 측정 및 관찰은 병리학자와 함께 하였고 calibrated micros-. planimetry로 측정하였으며, 스텐트 시술 혈관의 신생내. cope(Leitz CBA 8000)을 이용하여 확립된 방법에 따. 막 두께(neointimal thickness), 중막 두께(medialthi-. 19). 라 시행하였다(Fig. 1).. 각 내경의 단면 부위는 calibrated digital microscope. ckness), 신생내막과중막의두께비율(neointima/media thickness ratio), 내강면적(luminal area), 신생내막 면 481.

(4) 적(neointimal area), 내탄력층 면적(internal elastic. 으며, 경피적 관상동맥 풍선확장술 후에 발생할 수 있는. lamina area：IEL), 중막면적(medial area), 외탄력층. 내막박리 등의 합병증도 효과적으로 치료할 수 있게 되. 면적(external elastic lamina area)등을 측정하였다.. 었다.4)6) 스텐트는 탄성에 의한 혈관 벽의 수축(elastic. 스텐트 삽입 근위부와 원위부 혈관을 기준혈관으로 하여. recoil)과 혈관의 재구도(vascular remodelling)를 감. 두 혈관의 평균값을 기준혈관으로 하였다. 신생내막 면. 소시킴으로써 관상동맥 중재술 후 최소 내강 직경(MLD：. 적은 혈관의 내탄력층 면적에서 내강 면적을 빼서 계산. minimal luminal diameter)의 손실을 줄여서 조기 협. 하였다. 스텐트 삽입혈관의 조직병리학적 협착은 내강. 착의 빈도를 감소시킨다. 그러나 신생내막 증식에 의한. 면적을 빼서 계산하였다. 국소 전달요법 및 대조혈관의. 20~30%에 달하는 후기 재협착은 스텐트 시술의 가장. 조직병리학적 면적협착(areastenosis)은 100(1-내강. 큰 문제로 남아있고 이와 같은 신생내막 증식을 억제하. 면적/IEL)으로 계산하였다.. 기 위해 약물투여, 유전자 전달요법 등의 다양한 치료 적 접근이 시도되고 있으며,10-13)22) 최근에는 관상 동맥. 결. 과. 내에 국소 방사성 전달요법이 스텐트 내 재협착의 예방 에 효과가 있는 것으로 연구되고 있다.14-18)20)21)23) 신. 166. Ho 폴리우레탄 코팅 스텐트에서 방사능의 누출은. 0.5% 이하였으며, 돼지 7마리를 대상으로 시행한 실험 에서 스텐트의 이동이나 부러짐 등의 부작용은 없었다.. 생내막 억제를 위한 연구의 두 방향은 크게 전신 약물 요법과 국소 전달요법으로 나누어 생각할 수 있다. 국소 전달요법 중 방사선 국소전달요법은. 192. Ir를 이. 166. Ho 코팅 스텐트에 의해 관상동맥에 전달된 평균 방. 용한 감마입자의 방사선 근접치료를 시도하여 그 효과. 사능은 158.5±140.9 μCi였으며, 0.5 mm 깊이에서 이. 가 입증 된 후,24-26) beta 입자에 대해서도 활발히 연. 방사능으로 유도되는 흡수선량은 약 141 Gy였다.. 구되었다. 최근에는 오히려 beta입자를 이용한 연구들. 정량적 관상동맥 조영술로 측정한 근위부 기준혈관. 이 많이 발표되었는데, beta 입자도 신생내막 증식억제. 의 내경은 3.17±0.12 mm 원위부 기준혈관의 내경은. 에 효과적인 것으로 보고되었다.24)26) 이와 같이 방사선. 2.68±0.24 mm였고 방사선 스텐트 시술 직후 스텐트. 국소 전달 요법이 신생내막억제에 효과적인 것은 여러. 과확장에 의해 표적혈관의 내경은 2.99±0.17 mm로서. 연구를 통해 증명되었지만 인체에 대한 안정성의 문제. 과확장 되었다. 4주후 근위부 기준혈관의 내경은 3.06±. 와 동위원소에 따른 효과의 차이, 그리고 조사선량에 따. 0.14 mm 원위부 기준혈관의 내경은 1.73±1.20 mm. 른 효과의 차이에 대한 문제는 아직도 연구되어야 할. 표적혈관의 내경은 1.56±1.14 mm로 내경협착은 43.4. 과제로 남아있다.. ±41.6%이었다. 시술 4주후 실험돼지를 희생시켜 관찰. 지금까지 beta 입자 방출에 이용된 동위원소는 초기. 한 조직병리검사에서 시술한 관상동맥 내에 신생내막이. 에 90Sr/90Y이 있었고 최근에는 거의 32P를 많이 이용하. 형성되었으며(Fig. 2A), 외탄력층 면적은 7.6±2.8 mm2,. 는데 많은 연구에서 효과적으로 혈관 평활근 세포의 증식. 2. 내탄력층 면적은 4.7±1.6 mm , 내강면적은 2.4±1.4. 을 막음으로 중막의 비후를 억제하고 신생내막의 증식도. mm2, 신생내막 면적은 2.3±1.6 mm2, 조직병리학적. 억제한 것으로 보고되었으며, 반감기는 14.3일로 비교적. 면적 협착율은 49.4±24.9%였다. 면역조직화학검사에. 긴 편이다.14-16) 이에 비하여 166Ho은 beta선을 95%이. 서 PCNA 양성세포 분율은 신생내막에서 4.13±2.1%. 상 방출하는 동위원소로서 반감기가 32P에 비해 26.8시. 이었다. 2마리의 돼지에서 관상동맥 조영술에서 매우 심. 간으로 짧고 안정적인 것으로 알려져 있어서 인체에 사. 한 협착을 보였고 조직병리검사에서 심한 염증 및 혈전. 용하기가 적당하다.20)27)28) 또한 대부분의 투여량이 2. 반응이 관찰되었다(Fig. 2B).. mm 안에 방출되어 관상동맥 안에서 목표하는 효과를 최 대한 이룰 수 있어 레이저 시스템에 부착하여 관상동맥. 고. 찰. 중재술에 이용된 보고는 있지만28) 직까지 166Ho을 스텐 트에 부착한 뒤 국소 전달요법에 사용하여 스텐트 재협착. 관상동맥 중재술에 있어서 1980년대 후반부터 스텐 트의 삽입이 도입되면서 재협착률이 현저하게 감소되었 482. 에 미치는 영향을 발표한 연구는 없는 실정이다. 32. P를 이용하였던 한 연구에 따르면 3.6～14.4 μCi Korean Circulation J 2002; 32(6):479-484.

(5) 가 신생내막 증식에 적절한 것으로 보고되었고 지나친. 시술 직후와 4주 후에 시행한 관상동맥 조영술에 대. 에너지방출은 오히려 혈소판과 fibrin 침착을 가속화하고. 한 정량적 분석은 비디오 기록을 Kontron사의 Cardio. 동맥혈전을 생성시키며 혈관재형성에 악영향을 주는 것. 500 컴퓨터를 이용하였고, 국소 방사선 전달요법을 한. 으로 결론지었다.7) 국소 방사선 전달 스텐트에서 문제가. 근위부와 원위부 기준혈관의 내경, 방사선 전달요법 부. 되었던 양 끝에서 발생하는 재협착, 즉 edge effect’ 는. 위의 내경을 측정한 후 근위부와 원위부 기준혈관 내경. 29). 절한 에너지를 방출할 경우. 의 평균값에 대하여 치료관상동맥 내경에 대한 백분율. 그 효과는 단기간 뿐 아니라 6개월 이상의 장기 결과에. 로 내경협착(diameter stenosis)정도를 평가하였다. 각. 서도 지속적으로 신생내막 증식을 억제한 것으로 보고. 동맥 분절의 절단편은 hematoxyl/eosin 염색과 증식세. 되었다.30) 최근 32P를 이용하여 고안된 방사선 국소전달. 포 핵항원(PCNA：proliferating cell nuclear antigen). 스텐트를 실제 임상 환자들에게 적용하여 연구한 결과에. 염색을 하였다. 각 내경의 단면 부위는 calibrated dig-. 따르면 0.75~1.5 μCi의 적은 용량의 에너지 방출만으. ital microscope planimetry로 측정하였으며, 스텐트. 로도 부작용은 없이 재협착 예방에 효과를 보였다.16) 해. 시술 혈관의 신생내막 두께, 중막 두께, 신생내막과 중. 결해야 할 다른 문제점은 관상동맥 중재술 후 30일 이후. 막의 두께비율, 내강면적, 신생내막 면적, 내탄력층 면적,. 에 발생하는 후기 혈전(late thrombosis)과 6개월 이후. 중막면적, 외탄력층 면적 등을 측정하였다.. 에 발생하는 후기 혈전인데 방사선 치유과정 억제와 관. 결 과：. 방출에너지와 상관이 있고. 상동맥 표면에서의 혈전생성에 미치는 영향으로 후기 협 29). 착이 발생할 것이라는 보고도 있지만,. 166. Ho 폴리우레탄 코팅 스텐트에서 방사능의 누출은. 이것의 정확한. 0.5% 이하였으며, 돼지 7마리를 대상으로 시행한 실험. 기전이 아직까지 밝혀지진 않은 상태이고 혈관내피세포. 에서 스텐트의 이동이나 부러짐 등의 부작용은 없었다.. 의 재생능력의 감소가 중요한 기전이라 생각된다.. 166. 본 연구에서는. 166. Ho을 폴리우레탄을 이용하여 코팅. 한 스텐트는 신생내막 증식을 억제할 수 있었지만, 혈전. Ho 코팅 스텐트에 의해 관상동맥에 전달된 평균 방. 사능은 158.5±140.9 μCi였으며, 0.5 mm 깊이에서 이 방사능으로 유도되는 흡수선량은 약 141 Gy였다.. 및 염증반응이 해결되어야 할 문제점이라 생각되었다. 혈. 정량적 관상동맥 조영술로 측정한 근위부 기준혈관의. 전 및 염증반응이 폴리우레탄 때문인지 방사선치료에. 내경은 3.17±0.12 mm 원위부 기준혈관의 내경은 2.68. 의한 효과인지는 추후 연구과제이다.. ±0.24 mm였고 방사선 스텐트 시술 직후 스텐트 과확장 에 의해 표적혈관의 내경은 2.99±0.17 mm로서 과확장. 요. 약. 되었다. 4주후 근위부 기준혈관의 내경은 3.06±0.14 mm 원위부 기준혈관의 내경은 1.73±1.20 mm 표적혈관의. 배경 및 목적：. 내경은 1.56±1.14 mm로 내경협착은 43.4±41.6%이. 경피적 관상동맥 스텐트 삽입 후 재협착을 막기 위해. 었다. 시술 4주 후 실험돼지를 희생시켜 관찰한 조직병. 시도되는 여러 가지 방법 중 방사선 동위원소를 이용한. 리검사에서 시술한 관상동맥내에 신생내막이 형성되었으. 관상동맥 내 방사성 치료가 재협착에 미치는 영향이 연. 며, 외탄력층 면적은 7.6±2.8 mm2, 내탄력층 면적은. 구되어지고 있다. 그중 166Ho을 폴리우레탄을 이용하여. 4.7±1.6 mm2, 내강면적은 2.4±1.4 mm2, 신생내막 면. 스텐트에 부착한 뒤 돼지 관상동맥에 삽입하여 신생내. 적은 2.3±1.6 mm2, 조직병리학적 면적 협착율은 49.4. 막증식에 미치는 영향을 알고자 하였다.. ±24.9%였다. 면역조직화학검사에서 PCNA 양성세포. 방 법：. 분율은 신생내막에서 4.13±2.1% 이었다. 2마리의 돼지. 25~35 kg 암퇘지 7마리를 대상으로 166Ho 폴리우레. 에서 관상동맥 조영술에서 매우 심한 협착을 보였고 조. 탄으로 코팅된 스텐트를 이용하여 관상동맥에 손상을 가. 직병리검사에서 심한 염증 및 혈전 반응이 관찰되었다.. 한 뒤 동물사육사에서 4주간 사육한 뒤 추적관상동맥. 결 론：. 조영술을 실시한 후 조직병리학적 검사 결과를 조사하 였다.. 166. Ho 코팅 스텐트의 선량평가는 Monte Carlo. EGS 4 code를 이용하여 계산하였다.. 166. Ho 폴리우레탄 코팅 스텐트는 신생내막 형성은 억. 제할 수는 있었으나, 혈전 형성 및 염증 반응이 해결되 어야 할 문제점으로 생각되었다. 483.

(6) 중심 단어：재협착；스텐트；혈전；방사성 동위원소. 17). ■ 감사문 본 연구는 2001년도 원자력중장기 연구비에 의하여 이루어졌음.. REFERENCES. 18). 1) Gruentzig A. Transluminal dilatation of coronary artery. stenosis. Lancet 1978;1:263.. 2) Theroux P, Fuster V. Acute coronary syndrome: unstable. 3) 4) 5). 6). 7). 8). 9). 10). 11) 12). 13). 14). 15). 16). angina and non-Q wave myocardial infarction. Circulation 1998;97:1195-206. Alexander RW. Inflammation and coronary artery disease. N Engl J Med 1994;331:468-9. Jeong MH, Kang JC. Prevention and treatment of coronary stent restenosis. Chonnam J Med Sci 1999;35:175-84. Rozenmann Y, Mereuta A, Mosseri M, Lotan C, Nassar H, Hasin Y, Gotsman MS. Innitial exprience with long coronary stents: the changing practice of coronary angioplasty. Am Heart J 1997;134:355-61. Jeong MH, Kim SH, Ahn YK, Cho JG, Park JC, Na KJ, Kang JC. Predictive factors for second restenosis after coronary intervention. Catheter Cardiovasc Interv 2000; 50:34-9. 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