Received: October 6, 2016 Revised: October 27, 2016 Accepted: October 28, 2016.
Corresponding author: In-Uk Song
Department of Neurology, College of Medicine, Incheon St. Mary’s Hospital, The Catholic University of Korea, 56 Dongsu-ro, Bupyeong-gu, Incheon 21431, Korea
Tel: +82-32-280-5010, Fax: +82-32-280-5244, E-mail: siuysiuy@naver.com This study was supported by research grants from Hanmi Pharmaceutical Co.,Ltd.
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초기 파킨슨병에서의 Cardiac
123I-Metaiodobenzylguanidine Image를 통한 임상적 예후 평가에 대한 연구(예비연구)
호성희1, 송인욱1, 정용안2
가톨릭대학교 의과대학 1신경과학교실, 2핵의학교실
Prognostic Evaluation through Cardiac
123I-Metaiodobenzylguanidine Image in Parkinson’s Disease (Pilot Study)
Seong Hee Ho1, In-Uk Song1, Yong-An Chung2
Departments of 1Neurology and 2Nuclear Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Incheon, Korea
Background: 123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) image is a well-known tool to evaluate cardiac sympathetic denervation in the idiopathic Parkinson’s disease (PD). Therefore, MIBG images have been reported as a useful tool for diagnosing PD and differentiating PD from other diseases with parkinsonian clinical features. However, relationship between MIBG images and prognosis in PD are unclear. Therefore, we investigated via this study whether MIBG image have a role as predictor of the progression of symptoms in PD or not.
Methods: We prospectively enrolled 20 patients with PD who also had decreased striatal uptake on FP-CIT PET/CT. All subjects underwent cardiac 123I-MIBG planar scintigraphy and SPECT separately. Myocardial 123I-MIBG uptake was in- terpreted on planar and SPECT/CT images separately by visual and quantitative analysis. The clinical evaluations were assessed according to the Hoehn and Yahr (HY) stage, the Unified PD Rating Scale (UPDRS) and general neuro- psychological tests on 1 year after first diagnosis.
Results: All PD patients showed more severe HY stage and UPDRS motor part on 1-year follow-up than first visit (baseline).
However, there was no difference of HY stage, UPDRS motor and neuropsychological tests between PD-Def and PD-NL on 1-year follow-up.
Conclusion: We cannot find a role of 123I-MIBG as predictor of disease progression in PD in this study. In addition, we suggest that further researches with larger study populations need to be done to clarify the role of 123I-MIBG image as biomarker of disease progression in PD.
Key Words: Parkinson’s disease, 123I-metaiodobenzylguanidine, Predictor, Biomarker
Figure 1. PD-Def: In axial (A) and coronal (B) SPECT images of the patient, the heart activity is decreased and poorly differentiated from increased lung activity, especially in the lateral wall (arrow), and considered as a positive study. PD-NL: An axial SPECT image of another PD (C) shows regional pattern of sympathetic denervation of PD. Relative sparing of septal wall is noted (arrow). PD-Def:
Parkinson’s disease with myocardial 123I-MIBG uptake defect, PD-NL: Parkinson’s disease with myocardial 123I-MIBG normal uptake,
123I-MIBG: 123I-metaiodobenzylguanidine.
서 론
고령에서 나타나는 신경퇴행성 질환 중에서 두 번째로 흔한 질환인 파킨슨병(Idiopathic Parkinson’s disease)은 서 동증, 진전, 경직 그리고 자세불안정을 대표적으로 보이 는 운동질환이며 지속적인 진행을 하는 질환으로서 증 상의 발병 및 진행을 설명할 만한 충분한 병리생태가 알 려져 있지 않아 진행억제 및 완치를 위한 치료는 불가능 한 현실이다.1) 따라서 파킨슨병의 예후에 대해서라도 추 정할 수 있다면 증상의 진행에 따른 대비 및 적절한 증 상 및 예방치료를 할 수 있다고 생각하고 있으나 아직까 지 이에 대한 충분한 연구가 이루어 지고 있지 않는 실 정이다. 최근 보고들에 의하면 도파민 전달체 PET (posi- tron emission tomography)을 통해서 파킨슨병의 진단을 조금 더 명확히 하려고 하는 노력을 하고 있다.2,3) 즉 파 킨슨병의 주요 병리생태의 일부로 알려진 Nigrostriatal system의 장애를 보여주는 도파민 전달체 PET을 통해서 PD의 진단에 많은 도움을 주고 있음을 보고하고 있다.
이뿐만 아니라 최근 다른 보고들에 의하면 cardiac 123I- metaiodobenzylguanidine (MIBG) image가 파킨슨병과 비 전형적 파킨슨병을 구별하는 방법으로 사용되고 있다.4) 이들 논문은 mediastinum에 대한 heart의 123I-MIBG up- take의 비율(H/M)이 파킨슨병, 루이체(Lewy body)를 가지 는 치매인 루이체치매에서 감소된다고 보고하고 있어 이를 통해서 다계통 위축증이나 진행성 핵상 마비 같은
파킨슨증후군을 보이는 다른 질환과는 감별진단이 가능 하다고 설명하고 있다.4,5) 하지만 임상적으로 파킨슨병으 로 진단되었음에도 불구하고 도파민전달체 PET에서는 파킨슨병 소견을 보이나 cardiac 123I-MIBG 영상에서는 정상을 보이는 경우도 있어 이 두가지 imaging biomarker 검사의 결과의 연관성에 따라서 파킨슨병의 임상적 진 행양상의 차이가 있을 가능성도 있다고 생각된다. 따라 서 임상적 진단 및 도파민 전달체 PET 소견상으로 파킨 슨병으로 진단받은 환자에 있어서 cardiac 123I-MIBG 영 상의 결과의 일치 여부가 파킨슨병의 진행속도에 어떠 한 영향을 미치는지를 본 연구를 통해서 보고자 한다.
대상 및 방법
본 연구는 기관생명윤리위원회의 승인하에 2015년 3 월부터 7월까지 인천성모병원 신경과를 방문하여 파킨 슨병으로 진단된 환자를 대상으로 시행하였다. 특발성 파킨슨병을 임상적 진단과 함께 도파민 전달체 PET 에 서 비정상소견을 보여 파킨슨병의 진단을 받은 환자에 서 cardiac 123I-MIBG image 검사를 시행하여 cardiac
123I-MIBG SPECT의 defect 여부(Figure 1)를 중심으로 Scintigraphy의 소견을 같이 비교 분석하여 정상군(PD- NL)과 비정상군(PD-Def)으로 나누어 초기와 12개월이후 임상적 진행 정도를 비교 분석하였다.6) Scintigraphy 는 종격동의 상측부위에 대한 cardiac 123I-MIBG uptake의 비
Figure 2. Anterior planar image of 123I-metaiodobenzylguanidine (123I-MIBG) scan (A). Cardiac 123I-MIBG uptake was calculated as the heart-to-mediastinum count ratio, using regions of interest (ROI) positioned over the heart (H) and upper mediastinum (M).
Figure 3. Flow chart for study process. FP-CIT PET: fluorinated- N-3-fluoropropyl-2-carboxymethoxy-3-(4-iodophenyl)-nortrop ane Positron Emission Tomography, PD-Def: Parkinson’s disease with myocardial 123I-MIBG uptake defect, PD-NL: Parkinson’s disease with myocardial 123I-MIBG normal uptake, 123I-MIBG:
123I-metaiodobenzylguanidine.
율(H/M ratio)을 계산하여 분석하였다(Figure 2).6)
도파민전달체 PET은 도파민 전달체중의 하나인 FP-CIT (fluorinated-N-3-fluoropropyl-2-carboxymethoxy-3- (4-iodophenyl)-nortropane)의 조가비핵(putamen)의 섭취율 을 영상화하여 흑색줄무늬체의 도파민의 탈신경(nigro- striatal dopaminergic denervation) 여부를 확인하여 파킨슨 병을 진단하는데 사용하고 있다.6) 123I-MIBG는 MAO (monoamine oxidase)나 COMT (catechol-O-methyltransfer- ase) 같은 효소에 영향을 받지 않으므로 파괴되지 않고 그대로 남아서 교감신경의 파괴나 부전을 비침습적인 방법으로 영상화 할 수 있게 해주어 123I-MIBG 섭취 정 도는 심장의 신경 접합 후 교감신경의 손상여부를 반영 하며 파킨슨병에서 123I-MIBG영상은 심장에서의 섭취는 현저히 감소되는 소견을 보인다고 알려져 있다.6)
운동증상에 대한 평가는 Hoehn and Yahr (HY) stage7) 와 Unified Parkinson’s disease rating scale (UPDRS) motor part8)를 초기와 12개월 뒤에 시행하여 비교분석하고 인 지에 대한 평가는 본 연구에서 초기에 치매 없는 군만을 선택하여 12개월 뒤에 Mini-Mental State Examination (MMSE), Clinical Dementia Rating (CDR), 그리고 Global Deterioration Scale (GDS) 시행하여 양 군을 비교하였다.9,10)
파킨슨병 환자는 United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson’s disease에 맞는 환자를 선택한다. 이들 환자 중에서 2차성 파킨슨증을 일으킬 만한 약물(예, neuroleptic drug) 또는 인지저하를 일으킬 약물(예, anticholinergic agents)을 장기 간 복용한 경우, 우울증이나 정신과적 이상증상이 있는 경우, 환시가 보이며 인지저하의 변동이 있는 경우, 그 리고 치매 등 인지저하를 보이는 경우는 본 연구에서 제
외했다. 환자 모두는 brain MRI 촬영상 뇌의 구조적 병 변이나 혀혈성변화 등이 있는 환자는 제외했다.
123I-MIBG 영상은 123I-MIBG의 111 MBq를 정맥주사한 후 20뒤에 low-energy, high resolution, parallel-hole collima- tor을 사용하는 듀얼헤드 감마카메라(Infinia, GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA)를 통해서 얻었다. 평면영상은 128×128 matrix를 가지고 얻었고, 프로젝션 영상 (projection imaging)은 오른쪽 전방 경사 투사 45부터 시 작하여 45 좌측 후방 경사 투영에서 종료되는 180개 원 궤도이상 여섯 단위로 60초마다 촬영하였다. 각각 기관 의 123I-MIBG 섭취정도는 앞쪽 평면 영상에서 관심영역 을 이용하여 결정하였다. 즉 좌심실과 상부종격동에 관 심영역을 위치시킨 후 심장과 종격동에 선택한 관심영 역 면적 전체로부터의 활동계수를 얻은후 그 측정치를 면적으로 나누어 심장대 종격동의 비울을 구하여 heart- to-mediastinum (H/M) 바울을 계산하였다. 또한 좌실실의 섭취 여부는 64×64 픽셀의 디지털해상도를 이용하여 얻 은 123I-MIBG SPECT 영상을 통해서 판단하였다.6)
통계방법은 양군의 연속변수는 Mann-Whitney U test 를 시행하고 비연속변수는 Fisher exact test를 통해서 분 석하고 P값은 0.05 이하를 통계적으로 의미 있는 수치로 정하였다.
Table 1. General characteristic of all subjects
PD-NL PD-Def P-value
Number 7 13
Female 3 8 0.675
Age 64.25±12.37 64.71±9.38 0.928
H/M ratio 2.28±0.36 1.49±0.29 ＜0.001
Initial HY stage 1.31±0.70 1.57±0.47 0.374 HY stage after 1 year 1.50±0.76 1.82±0.57 0.318 Initial UPDRS motor Part 13.38±8.67 16.14±8.51 0.48 UPDRS motor Part after
1 year
14.25±9.0 16.50±8.51 0.574
MMSE after 1 year 26.00±3.25 23.64±4.27 0.163 CDR after 1 year 0.31±0.26 0.36±0.23 0.694 GDS after 1 year 1.75±1.16 2.69±0.75 0.067 Value is presented by mean±standard deviation. P-value is calcu- lated by Mann-Whitney U test and Fisher exact test. PD:
Parkinson’s disease, PD-Def: Parkinson’s disease with myocardial
123I MIBG uptake defect, PD-NL: Parkinson’s disease with my- ocardial 123I MIBG normal uptake.
Table 2. Comparison between initial motor severity and motor severity after 1 year in PD
PD-NL PD-Def All PD
patients Initial HY stage 1.31±0.70 1.57±0.47 1.48±0.57 HY stage after 1 year 1.50±0.76 1.82±0.57 1.70±0.65
P-value 0.195 0.13 0.005
Initial UPDRS motor part 13.38±8.67 16.14±8.51 15.14±8.47 UPDRS motor part after
1 year
14.25±9.0 16.50±8.51 15.68±8.55
P-value 0.017 0.292 0.036
Value is presented by mean±standard deviation. P-value is calcu- lated by Mann-Whitney U test. PD: Parkinson’s disease, PD-Def:
Parkinson’s disease with myocardial 123I MIBG uptake defect, PD-NL: Parkinson’s disease with myocardial 123I MIBG normal uptake.
결 과
총 20명 파킨슨병 환자가 본 연구에 참여하였다.
PD-NL과 PD-Def 양 군의 성별 및 나이에 차이는 없었 다(Table 1, 2). 양군 각각 및 파킨슨병 환자 전체를 초기 와 1년뒤의 운동증상의 악화여부를 비교하였을 때 통계 적으로 의미를 가지는 운동증상의 진행을 보였다(Table 2).
양 군 간의 임상적 진행여부에 대한 비교 분석에서는 양 군의 초기 HY stage와 UPDRS part 3 점수상에서 의 미 있는 차이를 보이지 않았다. 더욱이 양 군의 1년 뒤 추적검사한 HY stage와 UPDRS part 3 점수에서도 의미 있는 차이를 보이지 않았고 1년 뒤에 시행한 MMSE, CDR 그리고 GDS에서도 의미 있는 차이를 보이지 않아 운동증상뿐만 아니라 인지기능에도 cardiac 123I-MIBG 영 상이 파킨슨병 환자에 있어서 진행정도를 판단하는 bio- marker로써의 역할은 보여주지 못하였다.
고 찰
심장의 신경전달 영상은 현재 핵의학 영상으로만 유 일하게 가능한 것으로 SPECT와 PET의 다양한 방사성화 합물들이 작용과정에 따라 개발되었다. 이 중에서도 국 내에서 임상적으로 많이 활용하고 있는 것이 123I-MIBG 이다.11) 123I-MIBG는 가성 신경전달물질인 guanethidine의 유사체로서 노르에피네프린과 유사한 방식으로 아드레
날린성 신경세포에 섭취가 되나 세포내의 대사를 겪지 않으며 이와 같은 특성을 이용하여 다양한 질환에서 심 장의 교감신경계를 영상화 할 수 있다.4) 신경퇴행성 질 환중에 파킨슨병 및 이와 관련된 루이체 질환에서는 노 르아드레날린 신경절후 교감신경의 기능이상을 흔히 보 이기 때문에 초기부터 123I-MIBG의 심장의 섭취에 이상 을 보일 수 있다.4) 특히 파킨슨병의 진단은 임상적인 증 상에 의존하고 있어 확진은 뇌조직검사에 의해서만 가 능하므로 예후 및 조기 치료에 어려움을 호소하고 있다.
따라서 전형적인 파킨슨병과 비전형적인 파킨슨증후군 과의 감별진단도 매우 중요하다. 이에 대해 123I-MIBG 영 상은 다계통위축증, 진행성핵상마비 그리고 피질기저핵 변성 같은 비전형적 파킨슨증후군들은 주로 교감신경기 능 저하가 전교감신경절의 원심성 신경의 병변에 기인 하기 때문에 교감신경 기능이상이 심장 MIBG 섭취 저 하의 소견이 파킨슨병처럼 반영되지 않는다.12) 더욱이 이전 논문에 의하면 파킨슨병에서 123I-MIBG의 섭취결핍 의 저하 정도가 임상적인 심각도와 유병기간과 연관성 이 있다고 기술하고 있다.13) 하지만 123I-MIBG 영상이 임 상적 진행 정도를 정도 예측할 수 있는지에 대해서 아직 보고되고 있지않다. 따라서 본 연구에서는 첫 진단받은 파킨슨병 환자에서 심장 123I-MIBG 섭취여부에 따라서 질환의 진행의 악화 정도를 예측할 수 있을 지를 비교 분석하였다. 전체 파킨슨환자의 운동증상의 진행은 1년 뒤에 UPDRS part 3과 HY stage에서 의미 있는 변화를 보여 진행된 소견을 보였고 123I-MIBG 섭취에 따른 양 군에서의 1년 뒤 진행여부도 수치상으로는 역시 진행된
소견은 보였다. 하지만 첫 진단 1년 뒤 양 군에서의 운동 증상의 진행의 차이를 분석하였으나 123I-MIBG 섭취여부 에 따른 증상 진행정도의 의미 있는 차이는 보이지 않았 다. 또한 1년 뒤에 시행한 인지검사상에서도 양군에서 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 따라서 본 연구에서는 cardiac 123I-MIBG image가 파킨슨병의 진행의 정도 및 예 후를 예측하는 biomarker로써 역할은 확인 할 수 없었다.
본 연구는 몇 가지 제한점을 가지고 있다. 먼저 파킨 슨병 자체를 뇌조직검사로 진단할 수가 없었던 점일 지 적할 수 있으나 이를 보완하기 위해 본 연구에서는 경험 많은 이상운동질환을 전공한 전문가에 의해 신경학적 검사를 하여 진단하였고 이와 더불어 도파민 전달체 PET을 시행하여 파킨슨병에 합당하게 나온 환자만을 본 연구에 참여시켰다. 둘째로는 적은 대상군을 통한 예비 연구이며 1년이란 짧은 기간의 연구로써 장기간 추적한 연구가 아니라는 제한점을 가지고 있다는 점이다. 따라 서 cardiac 123I-MIBG image의 생체표지자로써 역할을 더 욱더 명확히 하기 위해서는 대규모의 장기간 추적관찰이 요구되는 연구와 비슷한 임상증상을 보이는 파킨슨증후 군과의 대규모 비교연구가 반드시 필요하리라 생각한다.
따라서 향후 대규모의 연구를 통해 도파민 전달체 PET 와 cardiac 123I-MIBG image결과의 연관성을 통해서 질환의 양상 및 진행속도 등 예후에 대한 평가가 가능하 게 된다면 파킨슨병 환자에 있어서 적절한 증상 조절 및 예방 교육 등에 크게 기여 할 것으로 생각된다.
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