스테로이드에 의한 대퇴골두 괴사에 L o v a s t a t i n 이 미치는 영향에 관한 실험적 연구
고려대학교 의과대학 정형외과학교실
박상원・황성준・정웅교
－ Abstract －
An Experimental Study on the Effects of Lovastatin on the Steroid Induced Osteonecrosis of the Femoral Head
Sang Won Park, M.D., Sung Joon Whang, M.D., Woong Kyo Chung, M.D.
Department of Orthopedic Surgery, Korea University Hospital, Seoul, Korea
This study was performed to evaluate the effects of lovastatin on steroid induced adipogenesis and osteonecrosis. Thirty-two white rabbits weighting between 2,500gm to 3,000gm were divided into four groups. Group Ⅰwas composed of 12 rabbits that received methylprednisolone acetate 5㎎/Kg weekly via intramuscular injection for 12 weeks. Goup Ⅱwas composed of 12 rabbits that received methylprednisolone acetate as in Group Ⅰplus lovastatin 20㎎per day orally for 12 weeks. Group Ⅲ was composed of 4 rabbits treated with 20mg of lovastatin per day for 12 weeks. Group Ⅳwas com- posed of 4 rabbits that received no medication. The rabbits’ femoral heads were removed at 4, 8, 12 and 16 weeks in Group Ⅰ,Ⅱand at 8 and 16 weeks in the Group Ⅲand Ⅳ. The histologic changes of the subchondral bone and bone marrow were observed. In Group Ⅰ, there was thinning or necrosis of the subchondral bone, cyst formation, edema or necrosis of fat cells, and decreased or loss of hematopoietic cells in the bone marrow. In Group Ⅱ, there were similar findings as in group I at 4 and 8 weeks, however, necrosis of fat cells and subchondral bone were not observed at 16 weeks. In Group Ⅲand Ⅳ, there were no changes. In conclusion, the lipid clearing agent, lovastatin seems to be helpful in decreasing or delaying the development of steroid induced osteonecrosis. However, clinical application of lovastatin for the treatment of osteonecrosis of the femoral head is needed.
Key Words : Rabbit, Steroid, Osteonecrosis, Lovastatin
※통신저자: 박 상 원
서울특별시성북구안암동5가1 2 6 - 1 고려대학교의과대학정형외과학교실 Tel : 02) 920-5323, Fax : 02) 924-2471
본논문의요지는1 9 9 9년제 3 7차대한고관절학회춘계학술대회에서구연된바있음.
서 론
대퇴골두무혈성괴사는대퇴골두의순환장애로혈액 공급이차단되어골수및골조직의괴사를일으키는질 환으로서 확실한 기전은 알려져 있지 않으나 여러 원인 적인자들이보고되고있다9 , 1 7 , 1 8 ). 이들중우리나라에서는 음주와 스테로이드 제재의 남용에 의한 무혈성 괴사를 많이볼수있다. 스테로이드에의한무혈성괴사는 1 9 5 7 년 P i e t r o g r a n d와 M a s t r o m a - r i n o2 3 )가 처음 보고한 이후 여 러학자들의연구보고가있다1 , 1 0 , 1 4 , 2 2 , 2 9 ). 그발생기전에대 해서는 명확히 알려져 있지 않으나 지방세포증식 및확 대로인한골수강내의압력상승2 8 ), 지방색전3 , 8 , 1 0 ), 혈액응
고장애1 2 ), 골세포내의지방축적, 변성또는괴사1 1 , 1 4 )및미
세골절2 7 )등이보고되고있다.
대퇴골두 무혈성 괴사는 조기 진단이 어려우며 병이 진행된 후에야 진단이 가능한 경우가 많아 치료시기를 놓치기쉽다7 , 2 1 , 2 6 ). 대퇴골두무혈성괴사의치료는초기에 는중심부감압술, 다발성천공술, 골이식술, 대퇴골근위 부절골술등이있고5 , 1 5 , 2 0 , 2 5 ), 병이진행된후기에는인공관 절치환술을시행하나2 , 1 3 , 2 4 )어떠한치료방법으로도질병 이전의상태로복귀할수있는경우는드물다. 따라서혈 중 지방을 감소시키는 제재를 투여하여 골괴사를 감소 시키거나예방하기위한실험이시도되고있다. Wang등
2 9 )은혈중지방감소제재인 c l o f i b r a t e가스테로이드투여
한 가토에서 골수강 내 지방세포의 크기를 감소시킨다 고 하였고, Maruno등1 6 )은 clinofibrate 제재투여가 스테로 이드 투여로인해야기된 골세포내에 지방의축적을감 소시켜골괴사를감소시킬수있다고보고하였으며, Cui 등4 )은 로바스타틴(lovastatin) 제재가 골수강내 지방조직 의 생성을 감소시키고 스테로이드 제재 투여로 생기는 골괴사조직을감소시킬수있다고보고한바있다. 로바 스타틴은Asper-gillus terreus 의한균주로부터분리된메 빈산 유도지방 감소 제재로고밀도 지단백 콜레스테롤 을 증가시키고 저밀도지단백 콜레스테롤 및혈장 중성 지방을 감소시키나 스테로이드 생성에는 영향이 없는 것으로보고되고있다6 , 1 9 ).
본 연구는 스테로이드 제재 투여후 생기는 대퇴골두 무혈성괴사에서스테로이드합성에는영향이없으면서 혈중 지방을 감소시키는 제재인 로바스타틴 제재가 골 수강내의지방조직의증식과골세포내의지방축적을감 소시켜 골조직의 괴사를예방할수 있는지를알아 보기
위하여본실험을행하였다.
실험재료및방법 1. 실험재료
실험동물은체중이2 , 5 0 0～3,200gm 되는한국산가토 4 4마리중실험도중사망한 1 2마리를제외한 3 2마리를 이용하였다.
스테로이드 제재로는 methylprednisolone ace- t a t e ( D e p o m e d r o lⓇ, 업존, 한국), 혈중 지방 감소제재로는 로바스타틴( M e v a c o rⓇ, 중외제약, 한국)을사용하였다.
2. 실험방법
실험가토 3 2마리를1군및2군은각각 1 2마리씩, 3군 과 4군은 각각4마리씩 4군으로 나누어다음과 같은실 험을하였다.
1군은methylprednisolone acetate 5㎎/ K g을1주에1회씩 1 2주까지 근육주사하였고, 2군은 1군과 마찬가지로 methylprednislone acetate 5㎎/ K g을1주에1회씩 1 2주까지 근육 주사하고, 동시에 로바스타틴 2 0㎎을 갈아 분말로 만든후생리식염수5㎖에용해시켜주사기로1일1회1 2 주까지경구투여하였으며, 3군은로바스타틴 2 0㎎만을 1일1회씩 1 2주간경구투여하였으며, 4군은대조군으로 methylprednisolone acetate나로바스타틴을투여하지않았 다.
모든실험가토는감염의예방을위해2일간격으로1회 A c o p e x (유한양행, 한국) 1gm을근육주사하였고실험시작 시부터매주체중을측정하여methyl-prednisolone acetate 투 여량을체중에따라조절하였다.
혈중콜레스테롤은실험시작전당일( 0주라칭함)과실 험후8주및 1 6주에약 1 0시간공복시킨 상태에서정맥 혈을 채취하여 측정하였으며 통계적 유의성은 K r u s k a l - Wallis one way analysis와Turkey test를이용하였다.
병리조직학적관찰을위하여1군및2군에서는4주, 8 주, 12주, 16주간격으로각각3마리씩, 3군및제4군에서 는8주및 1 6주에각각2마리씩도살하여양측대퇴골을 박리한후대퇴골두를절제하였다. 대퇴골두는10% 완충 포르마린용액에 4 8 ~ 7 2시간고정하고5% 포르믹산으로 탈석회한후파라핀에포매하여5㎛의두께로박절한다 음H-E 염색을시행하여연골하부골조직, 골수의변화등 을관찰하였다.
결 과 1. 혈중콜레스테롤치
1군에서 평균 혈중 콜레스테롤치는 실험 당일에는 5 4 . 3±6 . 5 m g /㎗, 8주에는 1 7 7 . 7±1 4 . 4㎎/㎗, 16주에는 3 0 0 . 7±3 2 . 0㎎/㎗로서8주에는약 3 . 3배, 16주에는약 5 . 5 배 상승하였고, 2군에서는 실험 당일에는 평균 5 8±6 . 0
㎎/㎗, 8주에는 1 1 6 . 3±6 . 7㎎/㎗, 16주에는 6 3 . 3±7 . 8㎎/
㎗로서8주에약2배, 16주에약 1 . 0 9배상승하였다. 3군 에서는실험당일에는5 4±1 5 . 1㎎/㎗, 8주에는5 1 . 3±7 . 0
㎎/㎗, 16주에는4 9±6 . 6㎎/㎗로서8주및1 6주에약간감 소치를나타냈고, 4군에서는실험당일, 8주및1 6주에각 각 5 6 . 7±1 2 . 5㎎/㎗, 58.3±1 2 . 7㎎/㎗, 57.6±1 2 . 4㎎/㎗로 비슷한수치를보였다(Table 1).
이상의실험결과에서1군에서실험당일과8주및 1 6 주의 혈중 콜레스테롤치는 통계적 유의한 차이를 보였 으며( P＜0.05), 또한 8주와 1 6주 사이에도 유의한 차이 가 있었다( P＜0.05). 2군에서는 실험 당일과 8주, 8주와 1 6주 사이에는 통계적 유의한 차이가 있었으나 ( P
＜0.05), 실험당일과1 6주사이에는통계적유의성이없 었다( P＞0.05). 3군과 4군에서는 실험당일과 8주, 16주 사이에는통계적으로유의한차이가없었다( P＞0 . 0 5 ) .
2. 병리소견
1군에서methylprednisolone acetate 투여후4주에는연 골하부 골조직은 골소주가 얇아지고 일부 골세포내에 핵이소실(empty lacuna)되고골수강내지방세포는낭포 를 형성하고 부분적으로 부종과 괴사를 보이고 조혈세 포도 부분적으로 소실되었다. 8주에는 4주보다 연골하 부및골수강내변화가더진행된소견을보였고 1 2주에 는연골하부 골조직은 골세포내핵이더 많이소실되었 으며 골소주 괴사가 관찰되고, 골수강내 지방세포는 큰
낭포와 부종을 형성하고 지방세포의 괴사가 심하며 조 혈세포도 많이소실되었다. 16주에는연골하부골 조직 은 골소주가 현저하게 얇아지고 골세포내 핵소실과 골 소주괴사를보이며 골수강내 변화는더욱 심해져서 지 방세포의 괴사 및 낭포형성을 보이고 조혈세포는 거의 소실되어관찰할수없었다(Fig. 1-A, B).
2군에서 4주 소견은 1군의 4주소견과 유사하였으며 연골하부골조직은골소주가얇아지고부분적으로골세 포내에 핵이 소실되었으며, 골수강내 지방세포는 낭포 를 형성하고 부분적으로 부종과 괴사를 보이며, 조혈세 포도부분적으로소실을보였다. 8주에는연골하부골조 직은 경도로 골세포내 핵이 소실되고, 골수강내 지방세 포는 부분적으로 낭포형성 부종과 괴사를 보이고, 조혈 세포도부분적소실을나타냈다. 12주에는8주보다회복 된 소견을 보이며 연골하부 골조직은 골세포내 핵소실 이 관찰되었으나 골소주 괴사는 관찰되지 않았고, 골수 강내 지방세포는 낭포 형성과 부종이 관찰되었으며 조 혈세포도 약간 소실을 나타냈다. 16주에는 연골하부는 골소주 위축이나 괴사등은 관찰할 수 없었으나 경도의 골세포내 핵소실이 관찰되었고, 골수강내 지방세포의 괴사는관찰되지않았으나낭포형성이관찰되었으며조 혈세포는거의소실되지않았다(Fig. 2-A, B).
3군에서 8주에는 연골하부내 골소주 위축, 골세포내 핵소실 및 괴사가 관찰되지 않았고, 골수강내 지방세포 도비후, 낭포형성및괴사등이관찰되지않았고조혈세 포가 골수를 채우고 있었으며 1 6주 소견도 8주 소견과 유사하였다.
4군에서 8주에는 연골하부내 골소주 위축, 골세포내 핵소실 및 골괴사가 관찰되지 않았고 골수강내 지방세 포비후, 낭포형성및괴사등이관찰되지않았고, 조혈세 포는 골수를 채우고 있었으며 1 6주 소견도 8주 소견과 유사하였다(Fig. 3).
Table 1. Serum cholesterol(Mean±SD)(㎎/㎗)
Group Duration
0 week 8 weeks 16 weeks P value*
Ⅰ(steroid only) 54.3±06.5 177.7±14.4 300.7±32.0 P<0.05
Ⅱ(steroid and lovastatin) 58±06.0 116.3±16.7 63.3±17.8 P<0.05
Ⅲ(lovastatin) 54±15.1 51.3±17.0 49.0±16.6 P>0.05
Ⅳ(no medication) 56.7±12.5 58.3±12.7 57.6±12.4 P>0.05
* : P<0.05, Turkey test; experiments significance level of 0.05.
The difference of serum cholesterol level between 0 week and 16 weeks.
고 찰
스테로이드 제재 투여후 발생하는 골 괴사의 병변은 확실치 않으나 미세골절을 일으키는 골다공증, 혈액 응 고장애, 지방색전, 골수강내지방세포의종창및골세포 의괴사등여러가설들이보고되고있다1 1 , 1 2 , 1 4 , 2 7 , 2 8 ). Hirohata 와 K a w a i1 1 ), Kawai1 4 )등은스테로이드를투여한가토에서 골세포내에비정상적인지방축적을보고하고골세포내 에비대된지방소적이소강( l a c u n a e )의한쪽으로핵을압 박하여 핵농축(nuclear pyknosis)이 일어나고, 이는 스테 로이드제재투여후생긴골괴사에서중요한초기변화
A B
Fig. 1-A, B. Histologic findings of the subchondral bone and bone marrow of Group 1 at 16 weeks. There are large cyst formation, marked necrosis of fat cells, marked thinning and necrosis of trabecular bone, and marked loss of hematopoietic cells(H-E stain, 1A; subchondral bone, ×100, 1B; bone marrow, ×100).
A B
Fig. 2-A, B. Histologic findings of the subchondral bone and bone marrow of Group 2 at 16 weeks. There are no thin- ning and necrosis of trabecular bone, and necrosis of fat cell, but slight decreased cellularity of fat cells, slight empty lacunae in lamallated trabecular bone and slight decreased cellularity of hematopietic cells are shown(H-E stain, 2A; subchondral bone, ×100, 2B; bone marrow, ×100).
일지도 모른다는 사실을 제시하였다. 따라서 골세포내 의지방이 축적되는 것을억제시키면골 괴사를방지할 수 있다는 사실에 근거하여 혈중 지방감소에 사용되는 제재를 투여하여 골 괴사를 감소시키거나 예방하고자 하는연구들이행해지고있다.
본연구는 가토에서 스테로이드 제재투여 후골수강 과 대퇴골두에서 지방조직 및 골세포에 발생되는 변화 를관찰하고 스테로이드 생성에는 영향이없는 지방감 소 제재인 로바스타틴 제재를 병용하여 투여하였을 때 지방세포증식및골괴사를감소시킬수있는지를구명하 기위하여실험을하였다.
로바스타틴제재가혈중콜레스테롤을감소시키는지 를알아보기위하여각실험군에서실험당일, 8주및 1 6 주에 혈중 콜레스테롤치를 측정한 결과 1군에서는 8주 에약 3 . 3배, 16주에약 5 . 5배실험당일보다상승하였고, 2군및3군에서는8주에는약2배정도로상승하였으나 1 6주에는 거의 정상 범위내로 감소 소견을 보여 1군의 1 6주와비교하여로바스타틴투여가혈중콜레스테롤치 를현저하게감소시킨다는것을알수있었다.
스테로이드 제재 투여 후 대퇴골두에 생기는 변화에 대해 M a r u n o등1 6 )은 가토에서 대퇴골두의 골소주가 얇아 지고골수강내에지방세포가증가되며연골하골조직내 의골세포( o s t e o c y t e s )에는핵이없거나핵농축을일으킨 다고 하였으며, Wang 등2 9 )은 가토에서 골수강내의 지방 조직이증가하고지방세포의직경도커지며때때로연골 하부조직내 혈관에서 지방소적(fat droplets)을 관찰하였
다고하였고, Kawai등1 4 )도가토에서연골하골조직이두 꺼위지고 골수강은 지방조직으로 채워지고 골세포내에 비대된지방소적이관찰되고핵이없거나핵농축이관찰 되었다고보고하였다. 또한 C u i등4 )은닭에서스테로이드 제재 투여후 4주에 지방세포의 비후와 골수조혈기능 ( h e m a t o p o i e s i s )의감소를나타내고 1 2주에는골수강내에 핵이소실되고골수강내에서국소괴사가관찰되며 1 2주 와 2 4주 사이에서는 연골하 골조직내의 많은 부분에서 골괴사를관찰할수있었다고하였다.
본 연구에서는 methylprednisolone acetate를 투여한 1 군에서는 4주부터 연골하부 골조직이 얇아지고 일부에 서 골세포내 핵이 소실되며, 골수강내 지방세포가 증식 되어 낭종을 형성하고 골수내 조혈세포의 소실을 보였 으며, 8주, 12주로 진행될수록 심해지고 1 6주에는 연골 하부 골조직이 심하게 위축되고 골세포내에 핵이 현저 하게 소실되며, 골소주의 괴사를 나타내고 골수강내 지 방세포의비후와낭포형성이증가되고조혈세포의소실 을나타냈으며, 골수강내에서의변화가심하였다.
스테로이드제재와혈중지방감소제재를동시에투여 했을때의조직학적변화에대해 W a n g등2 9 )은가토에서코 티손과 c l o f i b r a t e를같이투여한경우에코티손단독투여 한경우보다연골하골조직의골흡수가경미하고골수강 내지방세포의직경이약간작아지며연골하골조직내에 지방소적이때때로관찰되며연골하골조직의지방축적 은 약간 방지된다고 하였다. Maruno등1 6 )은 가토에서 m e t h y l p r e d n i s o l o n e과 c l i n o f i b r a t e를 같이 투여한 경우에 m e t h y l p r e d n i s o l o n e만투여한경우보다지방세포의수는감 소되나지방세포의크기에는큰차이가없었다고하였다.
C u i등4 )은닭에서 m e t h y l p r e d n i s o l o n e과로바스타틴을같이 투여한경우에m e t h y l p r e d n i s o l o n e을투여한경우보다지방 형성( a d i p o g e n e s i s )이덜하고지방조직이침범한부위도적 었다고하였다.
본 연구에서는 가토에서 methylprednisolone acetate와 로바스타틴을동시에투여한2군에서는4주에는m e t h y l- prodnisolone acetate만을투여한경우와유사하게연골하 부 골조직이 얇아지고 골세포내에 핵이 부분적으로 소 실되며, 골수강내에 지방 세포의 비후와 낭포형성을 보 이고조혈세포도감소를나타냈으며시간이경과할수록 이들 변화가 감소되기 시작하여 1 6주에는 골수내 낭포 형성은 보이나 지방세포 괴사나 골조직의 괴사는 관찰 되지않았고조혈세포는약간소실되었다.
이상과같이methylprednisolone acetate 와로바스타틴 Fig. 3. Histologic findings of the subchondral bone of
Group 4 at 16 weeks. There are regular sized fat cells and cellularity, lamellated trabeculae, and normal cellularity of hematopoietic cells(H-E stain, subcondral bone, ×100).
을 같이 투여한 경우에는 4주에서는 큰 차이가 없으나 1 6주에는 지방세포 괴사와 골소주 괴사가 감소된 소견 을보여 C u i등4 )이보고한소견과일치하였다.
또한 methylprednisolone acetate를 투여하지않고 로바 스타틴제재만을투여한3군에서는대조군과유사한조 직학적소견을보였고이는 C u i등4 ), Maruno등1 6 )의결과와 유사하였다.
이상의연구결과를통하여스테로이드제재투여시혈 중지방감소제재인로바스타틴제재의병용투여는초 기에는별영향이없으나투여후 1 2주내지 1 6주이상경 과하면골수강내지방세포의증식과골두괴사등을감소 시킬수있다는것을알수있었다.
결 론
스테로이드 제재를 장기간 투여할 때 혈중 지방 감소 제재의일종인로바스타틴을병용하여투여하면골수강 내지방세포증식이나괴사를감소시켜가토의대퇴골두 괴사를 방지하거나 진행을 지연시킬 수 있다는 사실을 알 수 있었으나 인체에서의 임상적 유용성에 대해서는 향후연구가필요할것으로사료된다.
REFERENCES
01) Boskey Al, Raggio CL, Bullough PG, and Kinnett J G : Changes in the bone tissue lipids in persons with steroid and alcohol induced osteonecrosis of bone. A laboratory and clinical study. Clin Orthop, 172:289-295, 1983.
02) Cabanela ME : Bipolar versus total hip arthroplas- ty for avascular necrosis of the femoral head. Clin Orthop, 261 : 59-62, 1990.
03) Cruess RL, Ross D and Crawshaw E : The etiolo- gy of steroid induced avascular necrosis of bone. A laboratory and clinical study. Clin Orthop, 113:178- 183, 1975.
04) Cui Q, Wang GJ, Su CC and Ballian G : Lovasta- tin prevents steroid induced adipogenesis and osteo- necrosis. Clin Orthop, 344:8-19, 1997.
05) Dean MT and Cabanela ME : Transtrochanteric anterior rotational osteotomy for avascular necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg, 75-B:597- 601, 1993.
06) Fauci AS, Braunwald E, Isselbucher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL and Longo
D L : Harrison’s Principles of Internal Medicine. 1 4 t h ed, Vol 2, New York, McGraw-Hill Co, : 2146-2147, 1 9 9 8 .
07) Ficat RP : Idiopathic necrosis of the femoral head.
Early diagnosis and treatment. J Bone Joint Surg.
67-B:3-9, 1985.
08) Fisher DE, Bickel WH, Holley KE and Ellefson RD : Corticosteroid induced aseptic necrosis. Ⅱ.
Experimental Study. Clin Orthop, 84:200-206, 1972.
09) Glueck CJ, Freiberg R, Tracy T, Stroop D and Wang P : Thrombophilia and hypofibrinolysis. Pa- thophysiologies of osteonecrosis. Clin Orthop, 334:
43-56, 1997.
10) Gold EW, Fox OD, Weissfeld S and Curtiss PH : Corticosteroid induced avascular necrosis. An expe- rimental study in rabbits. Clin Orthop, 135:272- 280, 1978.
11) Hirohata K and Kawai K : A role of fat embolism in the pathogenesis of idiopathic necrosis of the femoral head. Orthop Trauma Surg, 26:1009-1017, 1983.
12) Jones JP Jr : Fat embolism, intravascular coagula- tion and osteonecrosis. Clin Orthop, 292:294-308, 1993.
13) Katz RL, Bourne RB, Rorabeck CH, and McGee H : Total hip arthroplasty in patients with avascular necrosis of the hip. Clin Orthop, 241:145-151, 1992.
14) Kawai K, Tamaki A, and Hirohata K : Steroid in- duced accumulation of lipid in the osteocytes of the rabbit femoral head. J Bone Joint Surg, 67-A:755- 763, 1985.
15) Markel DC, Miskovsky C, Sulco TP, Pellici PM and Salvati EA : Core decompression for osteone- crosis of the femoral head. Clin Orthop, 323:226- 233, 1996.
16) Maruno H, Shimizu T, Kawai K and Hirohata K : The response of osteocytes to a lipid clearing agent in steroid treated rabbits. J Bone Joint Surg, 73- B:911-915, 1991.
17) Matsui M, Saito S, Ohzono K, Sugano N, Saito M, Takaoka and Ono K : Experimental steroid induced osteonecrosis in adult rabbits with hyper- sensitivity vasculitis. Clin Orthop, 277:61-71, 1992.
18) Matsuo K, Hirohata T, Sugioka Y, Ikeda M and Fukuda A : Influence of alcohol intake, cigarette smoking, and occupational status on idiopathic osteonecrosis of the femoral head. Clin Orthop, 234:115-123, 1988.
19) McEvoy GK, Litvak K, Welsh OH, Bollinger LA,
Brady LK, Dewey DR, Fong PA Melton GC, O’Rourke A, Doughas PM, Shannon EP, Peterson JA, Schnell NC, Kester L and Campbell JF : AHFS Drug Information, Vol 1, American Society of Healty-System Bethesda, MD, Pharmacists : 1253- 1260, 1996.
20) Mont MA, Fairbank AC, Krackow KA, and Hun- gerford DS : Corrective osteotomy for osteonecrosis of the femoral hand. J Bone Joint Surg, 78-A:1032- 1038, 1996.
21) Mont MA and Hungerford DS : Current concept review. Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg, 77-A:459-475, 1995.
22) Nishimura T, Matsumoto T, Nishino M and To- mita K : Histopathologic study of veins in steroid treated rabbits. Clin Orthop, 334:37-42, 1997.
23) Pietrogrande V and Mastromarino R : Osteopatia da prolongato cortisonoco. Orthop Traum Appear Mot, 25:791-810, 1957.
24) Piston RW, Engh CA, de Carvalho PI and Su- thers K : Osteonecrosis of the femoral head treated with total hip arthroplasty without cement. J Bone Joint Surg, 76-A:202-214, 1994.
25) Rosenwasser MP, Garino JP, Kiernan HA and Michelsen CB : Long term follow up of thorough debridement and cancellous bone grafting of the
femoral head of avascular necrosis. Clin Orthop, 306:17-27, 1994.
26) Steinberg ME, Hayken GD and Steinberg DR : A quantitative system for evaluating and staging avascular necrosis. J Bone Joint Surg, 77-B:34- 41,1995.
27) Solomon L : Drug induced arthropathy and necro- sis of the femoral head. J Bone Joint Surg , 55- B:246-261, 1973.
28) Wang GJ, Dughman SS, Reger SL and Stamp W G : The effects of decompression and femoral head blood flow in steroid induced avascular necro- sis. J Bone Joint Surg, 67-A:121-124, 1985.
29) Wang GJ, Swest DE, Roger SI and Thompson RC : Fat cell changes as a mechanism of avascular necrosis of the femoral head in cortisone treated rabbits. J Bone Joint Surg, 59-A:729-735, 1977.
