J. of Korean Orthopaedic Research Society Volume 7, Number 2, October, 2 0 0 4
류마토이드 및 퇴행성 관절염의 활액막에서 Nuclear factor- κ B와 I κ B α 의 활성도 비교
가톨릭대학교 의과대학 정형외과학교실
하난경・권순용・고해석・김영율・손종민・오세철・신윤학・한창환
= Abstract =
Comparison of the Activities of NF-κ B and Iκ Bα in Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis
Nan-Kyung Ha, M.D., Soon-Young Kwon, M.D., Hae-Seok Koh, M.D., Jong-Min Sohn, MD., Jin-Young Kim, M.D., Sae-Cheol Oh, M.D., Yun-Hack Shin, M.D., Chang-Whan Han, M.D.
Department of Orthopedic Surgery, Medical College, Catholic University of Korea
Purpose: The nuclear factor- κB (NF-κB) has been known to regulate the inflammatory and immune process by transcription of inflammatory intermediates. The purpose of the present study is to show the difference in activity of NF-κB and its inhibitory factor-IκBαin patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis and normal control subjects.
Materials and Methods: Synovial membrane samples were obtained at the time of orthopedic surgery from the knees of 7 patients with RA and 7 patients with OA. Two control samples were obtained from an amputee with no history of arthritis. We designed the primer of the subunit p65 of NF-κB and IκBα, measured the activi- ty of them by RT-PCR, and analyzed the expression of NF-κB by immunohistochemical staining.
Results: From the results of RT-PCR, the expression levels of NF-κB was found to be higher in synovial tis- sues obtained from patients with RA than from synovial tissue obtained from patients with OA, and the least from the control group. The expression levels of IκBαwere not different statistically among the three groups.
Immunohistochemical staining for the NF-κB was dominant in synovial tissue from patients with RA. The result of immunohistochemical staining was similar to the results of RT-PCR for NF-κB. The localization of the staining was predominantly nuclear.
C o n c l u s i o n: In this study, activity ofNF-κB of rheumatoid arthritis was higher than the other group, but expressions of IκBαwere no different between the diseases. Further studies about specific inhibitors of NF-κB will benefit the development of rheumatoid arthritis regimens with greater efficacy.
Key Word: Rheumatoid arthritis, NF-κB, IκBα, RT-PCR, Immunohistochemical staining
※ 통신저자: 한 창 환
대전광역시 중구 대흥 2동 가톨릭대학교 의과대학 정형외과
TEL: 042) 220-9530 FAX: 042) 221-0429 E-mail: [email protected]
✽ 본 논문은 2 0 0 3년도 가톨릭대학교 의과대학 성의장학 학술연구비의 지원을 받아 이루어졌음.
서 론
류마토이드 관절염에서 특징적인 병변은 활액막 세포의 증식과 임파구의 침윤으로1 6 , 1 7 )
, 이들 세포 에서 분비되는 interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor-α( T N F -α), colony stimulat- ing factor (CSF), transforming growth f a c t o r -β ( T G F -β) 등의 세포질 분해 효소들 ( c y t o k i n e s )과 prostagladin E2 ( P G E2), 산소 기 (oxygen radical) 등이 활액막을 증식시키며, 관절 연골 세포를 파괴하고 지속적인 염증 반응의 진행으로 골 파괴가 일어나 관절 변형과 기능 장 애를 초래한다1 2 , 1 4 ). 류마토이드 관절염의 발병 원 인은 아직까지 뚜렷하게 밝혀진 것이 없으며 현재 로서는 유전적 소인을 가지고 있는 환자에게 환경 적인 요인이 복합적으로 작용하여 질병을 일으키 는 것으로 추정하고 있는 정도이다1 8 ).
퇴행성 관절염은 관절 연골이 마모되면서 국소 적인 퇴행성 변화가 나타나는 질환으로, 과거에는 노령이 되면서 반복적인 자극에 의해 발생한다고 생각되었으나, 최근에는 그 원인이나 병리 기전 에 대한 생화학적인 설명을 하고자 하는 많은 연 구가 진행되고 있다. 즉 연골 세포의 신진 대사의 이상으로 연골을 구성하는 다당 단백질의 합성율 과 질에 변화가 나타나며, 동화와 이화 작용의 평 형을 방해하는 IL-1, TNF-α와 연골 기질의 형성 을 촉진하는 여러 성장 인자의 상호 작용이 관련 된 것으로 생각되고 있다8 , 2 1 ).
최근 분자생물학의 발달에 힘입어 면역과 염증 과정에 관계하는 여러 유전자의 발현을 변화시킬 수 있는 인자에 대한 관심이 높아지고 있다. 특히 환경적 신호에 의하여 활성도를 조절할 수 있고 유전자의 특정 부위에 결합하여 유전자의 전사율 을 변화시킬 수 있는 전사 인자에 대한 중요성이 대두되고 있어, 면역 및 염증 반응에 있어서 전사 인자 중 하나인 N F -κB가 특별한 의미를 갖는다5 ).
N F -κB는 c-Rel, p65 (RelA), Rel B, p50/p105, p49/p100, p55/p98 등으로 이루어 진 동종 (homo-) 혹은 이종 이합체 ( h e t e r o - d i m e r s )로, p50/65의 이종 이합체의 형태가 가 장 흔하게 발견된다1 9 , 2 3 )
. NF-κB는 자극이 없는
상태에서는 세포질 내에 억제 인자인 IκB 단백질 과 결합하여 복합체의 형태로 존재하나, 세포질 분해 효소, 바이러스, 산화제 등의 자극에 의해 I κB가 인산화 작용을 통해 분해되면 N F -κB - IκB 복합체가 해리 되고, NF-κB가 활성화 되면서 핵 내로 이동하여 염증성 유전자의 발현을 증가시키 게 된다5 ). 세포질 내에 존재하는 N F -κB에 대한 억제 단백질인 IκB는 각각 3 0개의 아미노산으로 이루어진 5 ~ 7개의 a n k y r i n이라는 반복 d o m a i n s 을 가지고 있어 Rel region과 상호작용할 수 있 는 부위를 형성한다6 ). 염증 과정에서 일시적으로 감소하였던 IκBα가 N F -κB에 의해 재합성되어 세 포질 내의 활성화된 N F -κB와 결합하여 N F -κB 의 활성을 억제하는 것으로 보고되고 있다2 , 6 ).
이에 저자들은 본 연구를 통하여 류마토이드 관 절염, 퇴행성 관절염 환자 및 관절염의 증거가 없 는 정상 대조군에서 얻은 활액막에서, 염증성 매 개 물질을 조절하는 전사 인자 N F -κB와 N F -κB 의 작용을 억제하는 IκBα의 활성도의 차이를 R T - P C R과 면역조직화학적 염색을 통하여 알아 보고자 한다.
대상 및 방법 1. 검체 수집 및 보관
1 9 9 8년 9월부터 2 0 0 0년 4월까지 A m e r i c a n College of Rheumatology (ACR)3 )의 기준을 만족하는 류마토이드 관절염으로 진단받은 7례, 퇴행성 관절염 7례 및 정상 대조군 (교통사고 등 으로 사지 절단술을 시행받은 환자 중 이전에 관 절염의 증상이 없었던 환자) 2례를 대상으로 하였 다(Table 1). 관절경 하 활액막 제거술, 슬관절 인공 관절 치환술, 하지 절단술 등 정형외과 수술 시에 검체를 얻어 R N A의 파괴를 막기 위해 신속 하게 냉동 용기에 넣어 - 8 0℃의 냉장고에 보관하 였다.
2. 실험방법
1) RNA 추출(phenol-chloroform method) RNA 추출은 T R I - R E A G E N TⓇ ( R C ,
Cincinnati, OH) protocol에 제시된 방법으로 다음과 같이 추출하였다. 조직 50~100 mg을 액 체 질소를 이용하여 막자 사발에서 곱게 분쇄한 후, TRI-REAGENTⓇ 1 ml를 넣어 혼합하여 실 온에서 5분간 방치 후 chloroform 200 ㎕를 넣 어 혼합하여 10 분간 방치 하였다. 1,500 g에서 1 5분간 원심 분리하여 수용액 층을 새 시험관에 옮겨 동량의 i s o p r o p a n o l을 넣어 혼합 후 실온에 서 5 분간 방치하였다. 1,500 g에서 10 분간 원 심 분리 후 상층액을 버리고, 75% EtOH 1 ml 로 세척하고, RNA pellet을 건조한 후 3 0 ~ 6 0 μl 의 F O R M A z o lⓇ (RC, Cincinnati, OH, U S A )에 녹여 - 2 0℃에 보관하였다. RT-PCR을 수행할 때는 F O R M A z o lⓇ에 녹인 R N A를 2 M NaCl 1/10 vol 과 EtOH 4 vol을 넣어 잘 섞어 준 후 실온에 5 분간 방치 후 1,000 g에서 5 분 간 원심 분리하고 75% EtOH로 세척하여 건조시 킨 뒤 DEPC 증류수 20 μg에 녹여 - 7 0℃에 보관 하였다.
2) mRNA의 발현 측정
N F -κB의 발현 정도를 측정하기 위해 s e m i - quantitative RT-PCR을 시행하였고 내부 조절 (internal control)로 β- a c t i n을 이용하였다. β- a c t i n을 이용한 내부 조절은 PCR 생성물의 포화 를 피하기 위해 R T - P C R을 2 5회 시행하였다.
R T - P C R을 위해 총 RNA 5 μg과 50 μM oligo ( d T )2 0 primer 1 μl와 섞어 6 5°C에서 10 분간 가온하고, 얼음 용기에서 5 분간 냉각시킨 후 R T mixture 〔5X Buffer 4 μl, 0.1 M DTT 2 μl ,
10 μM dNTP mix 1.5 μl, RNase inhibitor 0.5 μl, SuperScriptIIⓇ reverse transcriptase 200 U/μl (Gibco-BRL, Gaithersburg, MD) 1 μl〕를 넣어 4 2°C에서 60 분간 반응시키고 7 5°
C에서 10 분간 가온하여 반응을 정지시킨 후 8 0 μl 증류수를 첨가하여 최종 혼합액을 100 μl로 만 들었으며, 5 μl를 PCR 반응에 사용하였다.
PCR 분석을 위해 p r i m e r는 N F -κB의 s u b- u n i t인 p 6 5의 sense 5’- A G C T C A A G A T C T- G C C G A G - 3’antisense 5’- G A A C A C A A T G- G C C A C T T G - 3’로 522bp 크기의 산물을 생성하 고, IκBα에서는 sense 5’- A G A C C T G G C C T T C- C T C A A C - 3’antisense 5’- T A G A G G C T A A G T- G T A G A C - 3’로 462 bp, β- a c t i n은 sense 5’- G C C A T G T A C G T T G C T A T C C A G G C T G - 3’
antisense 5’- A G C C G T G G C C A T C T C T T G C T C- G A A G- 3’로 300 bp 크기의 산물이였다. 1X 반 응용액〔75 mM Tris-Cl (pH 9.0), 15 mM ( N H4)2S O4, 2.5 mM MgCl2, 100 μg / m l B S A〕, 200 μM dNTP mix, 10 μM primer set, 1 M betain 농도가 되게 조절하고, cali- brated template 5 ㎕, 1.25 U Taq poly- m e r a s e을 첨가해 25 μl가 되게 하였다. 반응은 9 5°C에서 2 분간 predenaturation 시킨 후 9 5°
C 20 초, 58°C 40 초, 72℃ 1 분으로 이루어진 PCR cycle을 25 회 수행한 후 7 2℃에서 3 분간 postextention 하였다. PCR product 는 1 μg / μl ethidium bromide가 들어있는 1 . 5 % agarose gel 에서 전기영동 후 digital camera 로 촬영하여 UV illumination하에 사진을 찍어
Table 1. Clinical characterizations of patients.
RA OA Control
Patients (n) 7 7 2
Female/male (n) 6 / 1 5 / 2 0 / 2
Age (year) 53±13 64±5 39, 45
Duration of diseases (year) 14±10 18±12 -
ESR (mm/hr) 75±37 18±14 5, 19
CRP (mg/dl) 4.8±4.4 0.9±5.4 -
RF positive (%) 64 - -
RA, rheumatoid arthritis ; OA, osteoarthritis Values are mean + SEM
s c a n n i n g하였다(Bio 1D Version 99, Vilber Lourmat, France).
3) 면역조직화학적 염색
5 μm의 조직 절편을 c r y o s t a t로 절단하여 1 시간 동안 건조시킨다. 절편은 5 분간 4℃ a c e- tone 에 넣었다가 endogenous peroxidase의 활성을 제거하기 위하여 0.1% H2O2 용액에 1 0 분간 두었다. 절편을 완전히 건조된 슬라이드에 붙인 뒤 phosphate buffered saline (PBS)으 로 각각 5 분간 2회 세척한다. 비 특이적 결합을 막기 위하여 1% bovine serum albumin 과 1% normal rabbit serum (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, California, U S A )이 포함된 P B S에서 실온에서 20 분간 방 치한다. 1% bovine serum albumin과 1 % normal rabbit serum을 포함한 P B S에서 얻은 일차 항체는 1 : 2 0 0 0으로 희석한다. NF-κB 65에 대한 1차 항체 (sc-372, rabbit polyclonal IgG, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)를 첨가하여 실온에서 1시간 이상 두 었다가 절편을 P B S로 각각 5 분간 2회 세척한 다. 항체의 결합 확인을 위해 A C E ( 3 - a m i n o - 9 -
ethyl carbazole) 방법으로 처리한 후 H e m a- t o x y l i n으로 대조 염색한다.
결과의 판정은 2 0 0배율에서 염색 정도에 따라 음성 대조 염색 정도인 경우를 음성( - )으로 판정 하였고, 전체 세포 중 N F -κB에 발색된 세포가 20% 미만에서 발색된 경우 경도 (+), 20% 이상 40% 미만이면 중등도 (++), 40% 이상이면 강양 성 ( + + + )으로 판정하였다. NF-κB 염색 양상과 질환 분류 사이의 관계 분석은 c o n t i n g e n c y table analysis 에 의해 분석하였고, 유의 수준 은 P≤0 . 0 5로 하였다.
결 과 1. RT- PCR
1) NF-κB 활성도
각 질환에 따른 N F -κB 활성도를 비교하기 위 하여 류마토이드 관절염 7례, 퇴행성 관절염 7례, 정상 대조군 2례의 세가지 군으로 구별하고, β- a c t i n을 정상 대조군으로 사용한 RT-PCR 시행 하였다(Fig. 1A). 류마토이드 관절염 환자에서 채취한 7개의 검체는 강한 양성 밴드를 나타내었 고. 퇴행성 관절염 환자의 활액막 검체에서는 활 성이 약한 밴드 양상을 보였다. 정상 대조군에서 는 퇴행성 관절염의 결과와 유사하거나 약한 밀도를 보였다(Fig. 1B). 즉, 전사 인자 N F -κB의 s u b- u n i t인 p 6 5의 발현 정도를 보여주는 띠의 상대적 밀도가 류마토이드 관절염 환자에서 가장 높게 나 타나, 류마토이드 관절염이 가장 심한 염증성 질 환임을 보여주었다.
2) IκBα의 활성도
세포에서 N F -κB 활성을 억제하는 IκBα의 활성 도를 R T - P C R을 이용하여 조사하였다. 류마토이 드 관절염, 퇴행성 관절염, 및 정상 대조군의 세 군에서 유의한 차이를 보이지 않았다(Fig. 1C).
따라서 세포내에서 N F -κB 활성을 억제하는 IκBα 의 양은 질환에 관계없이 동일한 정도로 발현됨을 알 수 있었다.
Fig. 1. (A) Internal control using β-actin. ( B) The expression levels of NF-κB were the highest in synovial tissues obtained from patients with RA.
(C) The expression levels of IκBαwere not dif- ferent statistically among the three groups.
2. 면역조직화학적 염색
N F -κB가 IκBα와 유리되어 활성화된 상태를 관 찰하기 위하여 N F -κB의 p 6 5를 이용하여 면역조 직학적 염색을 시행하였다. 질환에 따라 정상 대 조군에서는 1례에서는 음성, 다른 1례에서는 약 하게 염색되는 ( + )의 발현을 보였고, 퇴행성 관절 염에서는 2례에서는 음성, 1례에서는 중등도 (++), 나머지 대부분에서는 ( + )의 결과를 보였다.
류마토이드 관절염에서 강한 양성 소견은 보여,
대부분에서 (++) 또는 (+++) 정도의 양성 발현도 를 나타냈다(Table 2), (Fig. 2). 이는 N F -κB 에 대한 면역조직화학적 소견은 R T - P C R에서 나 타난 결과와 상관 관계가 있음을 보여주었다.
고 찰
류마토이드 관절염과 같은 만성 염증성 질환의 원인에 대해서는 아직 확실하게 알려진 바는 없지 만 질병 과정에 유전적인 요소와 환경적인 요소가
Table 2. The results of immunohistochemical staining.
- + ++ +++
RA - 1 4 2
OA 2 4 1 -
Control 1 1 - -
RA, rheumatoid arthritis ; OA, osteoarthritis
Fig. 2. Immunohistochemical staining of the active form of nuclear factor-κB within synovial membrane sections using antibody against the nuclear location sequence of the subunit of NF-κB. An ACE staining technique was used, and sections were further treated by glucose oxidase enhancement to increase staining sensitivity.
(A) Synovial tissue section from a patient with RA , shows stained synovial cells and demonstrating the nuclear localization of staining product (arrows). (B) Synovium from a patient with OA, shows some stained synovial cells (arrows). (C) Control section obtained at amputee from a subject with no history of arthritis.
Weak background staining is seen. Original magnification ×200
복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다. 주로 유전적 요소들이 환자의 질환에 대한 감수성( s u s- c e p t i b i l i t y )이나 중증도 ( s e v e r i t y )를 결정하고, 환경적 요소들은 병리 과정에 관여하는 것으로 보
인다1 2 ). 염증성 질환을 극복하기 위한 노력의 일
환으로 유전자의 발현을 변화시키는 환경적 신호 에 대한 분자학적 기전에 대한 연구가 이루어지고 있는데, 염증 전구 세포질 분해 효소 ( p r o i m- flammatory cytokines) 중에서 T N F -α나 I L - 1가 류마토이드 관절염에서 활액막의 증식이나 관 절 파괴에 있어 특히 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다1 , 1 1 ).
T N F -α나 IL-1 등은 세포 표면의 수용체를 통 하여 염증 및 면역 세포의 증식, 세포괴사 등에 관여한다. 특히 류마토이드 관절염에서 T N F -α와 I L - 1은 대핵 세포와 섬유모세포에 의해 생성되어 병변 부위로 활성화된 면역 세포와 염증 세포들을 동원시켜 염증 반응을 지속시키는 역할을 한다1 3 ). 실험적으로 T N F -α와 I L - 1를 동물의 관절 내에 주입하면 연골을 파괴하는 metalloproteases 생 성이 유도되고 당 단백질의 생성이 저하되어 관절 의 파괴를 가져온다1 9 ). 세포질 분해 효소의 발현 은 유전자의 전사 정도에 의해 조절되며, 그 과정 은 전사 인자라고 불리는 일련의 독특한 DNA 결 합 단백질에 의해 조절된다4 , 1 5 ).
N F -κB는 D N A에 결합하는 약 300 아미노산 의 Rel region을 가진 단일체 ( m o n o m e r )로부 터 만들어지는 이합체 전사 인자군 ( d i m e r i c transcription factor family)의 전구형 ( p r o- t o t y p e )으로 비활성 상태에서는 세포질 내에 IκB 와 결합하고 있다6 , 7 ). NF-κB는 여러 유전자의 IL-1, Il-6, GM-CSF, class I MHC 과 같은 promotor 들과 결합하는 부위를 가지며 T N F -α, IL-1, lipopolysacaride (LPS), T cell activa- t o r와 같은 면역 자극이나 자외선, 성장 인자, 바 이러스 감염과 같은 자극에 의해 활성화됨을 알게 되었다4 ).
이와 같은 N F -κB가 류마토이드 관절염, 퇴행 성 관절염, 관절염의 증상이 없던 정상적인 활액 막에서 각 질환 따라 발현되는 정도를 알아보고자 시행한 R T - P C R의 결과, NF-κB의 활성은 F i g . 2에서 보는 바와 같이 류마토이드 관절염 환자에
서 가장 높게 나타났으며, 퇴행성 관절염 환자, 정상대조군의 순서를 보였다. 이는 류마토이드 관 절염의 특징적인 병변이 활액막 세포의 증식과 임 파구의 침윤으로, 일차적으로 활액막 세포의 변화 를 가져오기 때문에 활액막에서 검체를 채취한 결 과 가장 활성도가 높게 나온 것으로 보인다. 퇴행 성 관절염의 경우에도 활액막의 변화가 나타나지 만 관절 연골의 변화가 우선적으로 나타나며 류마 토이드 관절염에 비해 활액막염이 현저하지 않아 중간 단계의 활성도를 보인 것으로 사료된다.
Z a b e l과 B a e u e r l e2 4 )는 N F -κB를 억제하는 인 자인 IκBα유전자에 대해 처음 기술한 이 후, 구조 나 억제 작용 기전에 대한 여러 연구 결과가 발표 되고 있다. IκBα는 자신의 promotor region에 κ B를 인식하는 배열을 가지고 있어 N F -κB에 의 해 IκBα의 합성이 유도되고 합성된 IκBα는 활성 화된 N F -κB를 결합함으로써 염증에 관여하는 유 전자 발현의 활성화를 종결한다9 , 2 2 ).
R T - P C R에서, 류마토이드 관절염과 같은 염증 성 질환에서는 N F -κB가 많이 발현됨에 따라 자 동 조절 기전 ( a u t o r e g u l a t i o n )에 의해 N F -κB 활성을 억제하는 IκBα의 발현도 비례하여 증가할 것으로 예상하였으나, Fig. 3에서 보는 바와 같 이 류마토이드 관절염, 퇴행성 관절염, 및 정상 활액막에서 질환에 따른 큰 차이를 보이지 않았 다. 아마도 이는 장기간의 염증 과정에서 N F -κB 에 비례하여 IκBα도 많이 합성되지만, 자극이 계 속되면서 인산화 작용에 의해 많은 양이 분해되 어, 남아있는 IκBα의 발현이 각 질환에서 차이를 보이지 않은 것으로 생각해 볼 수 있다. 또는 류 마토이드 관절염에서 IκBα를 합성하는 유전자의 이상으로 인하여 발현되는 IκBα에 차이를 보이지 않는 것으로도 가설을 세울 수도 있어, 이에 대해 서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
Marok 등2 0 )은 류마토이드 관절염의 경우 활성 화된 N F -κB의 subunit p65가 주로 혈관 주변 에 있는 세포의 핵에서 양성을 보이며, 퇴행성 관 절염은 활액막을 둘러싸고 있는 세포 ( s y n o v i a l lining cell)에서 양성을 보여 질환에 따라서 분 명한 차이를 보인다고 하였다. 이는 류마토이드 관절염과 퇴행성 관절염은 둘 다 염증 반응 과정 을 가지지만 이러한 반응을 일으키는 인자가 다르
며, 별개의 병리 기전을 가지는 질환임을 보여준 다고 하였다. 본 연구에서 N F -κB의 s u b u n i t에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 염색에서 활 액막 세포의 핵에서 양성을 보임을 관찰하였고, 질환에 따라 N F -κB p65인자에 대한 양성을 보 이는 정도의 차이를 보였는데, 퇴행성 관절염에 비해 류마토이드 관절염에서 활액막 세포에서의 양성 빈도가 높게 나타나 R T - P C R에서의 N F -κ B 발현도와 같은 결과를 보였다.
결 론
염증과 면역 과정은 단순하게 일어나는 일련적 단계가 아닌 여러 인자가 복합적으로 작용하고 있 으며 그 기전은 아직까지 확실하게 알려진 것은 없다. 이 과정에 관여하는 것으로 알려진 전사 인 자 N F -κB의 질환에 다른 활성도 차이를 보고자 한 본 실험 결과, NF-κB의 경우 류마토이드 관 절염 활액막에서 정상 대조군이나 퇴행성 관절염 에 비해 활성도가 높게 나타났으나, IκBα는 질환 에 따른 유의한 차이를 보이지 않았다. 앞으로 류 마토이드 관절염과 같은 염증성 질환에 있어서 염 증 및 면역 반응에 관계하는 여러 전사 인자의 활 성과 유전자의 관련성을 밝히고자 하는 노력은 이 러한 질환을 이해하고 치료하는데 도움이 될 것으 로 보인다. 특히 질환의 치료에 있어 염증 및 면 역 반응에서 뚜렷한 활성 증가를 보이는 N F -κB 를 억제할 수 있는 치료제에 대한 연구가 필요할 것으로 사료된다.
R E F E R E N C E S
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