관상동맥질환의 독립적 표지자로서의 대동맥 팽창성 김응주

교신저자: 서홍석, 서울시 구로구 구로동 80, 󰂕｝152-703, 고려대학교 의과대학 구로병원 순환기내과학교실 Tel: 02-2626-3018, Fax: 02-863-1109, E-mail: [email protected]

본 연구는 한국세르비에(주) 연구비의 일부지원을 받아서 이루어진 것임.

관상동맥질환의 독립적 표지자로서의 대동맥 팽창성

김응주, 서홍석, 임성윤, 김미나, 나진오, 최철웅, 김진원, 임홍의, 나승운, 박창규, 오동주

고려대학교 의과대학 구로병원 순환기내과학교실

Impaired Aortic Distensibility as an Independent Marker of Coronary Artery Disease

Eung Ju Kim, M.D., Ph.D., Hong Seog Seo, M.D., Ph.D., Sung Yoon Lim, M.D., Mina Kim, M.D., Jin Oh Na, M.D., Cheol Ung Choi, M.D., Ph.D., Jin Won Kim, M.D., Ph.D.,

Hong Euy Lim, M.D., Ph.D., Seung-Woon Rha, M.D., Ph.D., Chang Gyu Park, M.D., Ph.D., Dong Joo Oh, M.D., Ph.D.

Division of Cardiology, Department of Medicine, Korea University Guro Hospital, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea

Background: Elastic properties of aorta have been known to be abnormal in patients with coronary artery disease (CAD). However, aortic distensibility (AD), one of the elasticity indexes, has not been ascertained whether it is independently associated with CAD.

Methods: We prospectively enrolled 305 subjects (107 patients with CAD and 198 patients without it) among 373 consecutive patients undergoing coronary angiography for the assessment of suspected CAD. Patients with acute coronary syndrome, previous myocardial infarction, valvular heart disease more than mild, left ventricular ejection fraction ＜40%, atrial fibrillation, and history of coronary intervention or surgery were excluded. Aortic diameters were measured at a level 3 cm above the aortic valve using echocardiography. AD (cm

×dyn

×10

) was calculated from the aortic diameters and brachial artery pressure using the formula: 2×(change in aortic diameter)/(diastolic aortic diameter

×pulse pressure).

Results: Systolic, diastolic blood pressure and pulse rate were similar in both CAD and control subjects.

AD was significantly lower in patients with CAD than controls (1.15±0.30 vs. 3.00±0.25, P＜0.001).

In multivariate analysis, AD remained significantly associated with CAD (P＜0.001) after adjustment for age, gender, hypertension, diabetes, hyperlipidemia and smoking. Moreover, AD showed significant inverse relationship with the severity of CAD, expressed as one-, two-, and three-vessel disease (P＜0.001).

Conclusion: Our findings suggest that impaired AD is an independent risk marker for CAD, as well as significantly associated with the severity of CAD.

Key Words: Aortic distensibility, Aortic ela sticity, Coronary artery disease

서 론

대동맥 탄성의 저하는 대동맥의 섬유화, 탄성 섬유의 파열, 콜라겐의 축적, 염증, 혈관 중막 평활근의 괴사와 석회화 등에 기인한다고 알려져 있다.

이러한 대동맥 탄성의 저하는, 고령, 고혈압을 비롯한 많은 심혈관계 위험인자들과 관련 있으며, 특히 고령에 의해 가장 큰 영향을 받는다고 알려져 있다.

대동맥의 탄성을 측정하는 여러 지표들 중 하나인 대동맥 팽창성(aortic distensibility, AD)은 관상동맥질환 을 가진 환자에게서 유의하게 감소되어 있다고 보고되어 왔다.

그러나, 이러한 대동맥 팽창성의 저하가 다른 관련 위험인자들에 대해 독립적으로 유의한 관상동맥질환과 연관 있는 지에 대해선 확실치 않으며 연구된 바가 없다.

따라서, 본 연구는 1) 대동맥 팽창성이 관상동맥질환과 유의한 독립적 연관이 있는지, 2) 연관이 있다면, 관상동맥질환의 심한 정도와 비례하는 지를 알아보기 위해 수행되었다.

방 법

1. 연구 대상

2006년 3월부터 6월까지 고려대학교 구로병원 심혈관센터에서 관상동맥 조영술을 받은 일련의 373명을 대상으로 하였다. 이들 중 과거 심근경색 또는 관상동맥 성형술이나 관상동맥 우회술을 받은 병력이 있는 사람들, 급성관동맥 증후군 환자, 중등도 이상의 의미 있는 판막질환자, 좌심실 구혈율이 40% 미만인 자, 심방세동을 보이는 환자들을 제외한 총 305명을 관찰하였다.

기본적인 인구통계학적 특성을 조사하고 신체 계측(키, 몸무게 측정)을 하였으며 문진을 하였다. 고혈압 은 항고혈압 약제를 복용 중이거나 두 번 측정한 수동 수은 혈압계 혈압의 평균이 수축기 ≥140 mmHg 또는 확장기 ≥90 mmHg (당뇨 환자의 경우 수축기 ≥130 mmHg 또는 확장기 ≥80 mmHg)로 정의하였다.

혈압과 맥박수는 심장초음파 검사 직후 누운 상태로 상완에서 측정하였다. 당뇨병은 당뇨약을 복용 중이거 나 공복 혈장 혈당이 ≥126 mg/dL로 정의했으며, 고지혈증은 콜레스테롤 저하제를 복용 중이거나 총콜레스 테롤 ≥240 mg/dL로 정의하였다. 지난 1년 내 흡연을 한 경우 흡연자로 분류하였다.

2. 관상동맥 조영술

모든 대상자들은 통상적인 Judkins 방법으로 관상동맥 조영술을 시행 받았으며, 심도자용 표준 디지털

quality control analysis 소프트웨어(필립스, 네덜란드)를 이용하여 최소 2명의 혈관 조영술 전문 관찰자에 의해

좌전하행지, 좌회선지, 우관상동맥 중 하나 이상에서 내경 협착이 50% 이상이 있다고 합의 판단된 경우

유의한 관상동맥질환으로 간주하였다. 유의한 관상동맥질환을 갖고 있는 경우를 관상동맥질환 환자군으로

정의하였으며, 그렇지 않은 경우를 대조군으로 정의하였다. 관상동맥질환의 심한 정도는 유의한 내경 협착

(≥50%)이 있는 주요 관상동맥의 수에 따라 0, 1, 2, 3 혈관질환으로 정하였다.

Figure 1. Measurement of the internal aortic diameters from the 2-dimensional guided M-mode tracing. The M-mode cursor on the parasternal long-axis 2-dimensional echocardiogram is di- rected 3 cm above the aortic valve. The aorta 3 cm above the aortic valve is shown in M-mode echogram.

3. 심장초음파

심장초음파는 관상동맥 조영술 시행 전 IE-33 (필립스, 네덜란드) 기종으로 4 MHz 탐촉자를 통 해 관찰하였다. 각 대상자는 약간 왼쪽으로 모로 누운 자세를 취하게 했으며 좌측 흉골연 장축도 (parasternal long-axis view)에서 미국 심초음파 학 회가 제시한 방법

으로 이면성 심초음파의 유도 하에 M형 심초음파도로 대동맥판막으로부터 3 cm 원위부 상행대동맥의 직경을 측정하였다 (Figure 1). 대동맥의 내경은 각각 수축기말과 확 장기말에 대동맥 전벽과 후벽의 내측 선단 사이 의 거리로 하였으며, 연속 최소 3회 박동에서 측 정하여 평균한 값으로 하였다. 검사 및 분석은 환자의 여타 정보에 대해 전혀 모르는 한 명의 심장초음파 전문가에 의해 시행되었다.

4. 대동맥 팽창성의 계산

상행대동맥의 팽창성은 심장초음파 검사 상

의 대동맥의 박동성 직경 변화와 상완동맥의 수축기-확장기 혈압 변화를 토대로 다음과 같이 계산하였 다.

대동맥 팽창성=2×(대동맥 내경의 변화)/(확장기 대동맥 내경×맥압)

대동맥 내경의 변화=수축기 대동맥 내경-확장기 대동맥 내경, 맥압=수축기 혈압-확장기 혈압 5. 통계 분석

모든 연속형 변수는 평균±1표준편차로 표시하였으며, 관상동맥질환군과 대조군 사이의 비교는 연속형 변수는 Student’s T 검정으로, 범주형 변수는 카이제곱법을 이용한 교차분석으로 하였다. 유의한 관상동맥질 환에 대한 각 위험인자들의 교차비(odds ratio)를 구하기 위해 다변량 로지스틱 회귀분석을 하였으며, 대동맥 팽창성의 경우 3분위로 나눠 최저 3분위군을 참고치로 하였다. 관상동맥질환의 심한 정도와 대동맥 팽창성 간의 관계는 0∼3혈관질환 군 별 대동맥 팽창성의 평균을 Kruskall-Wallis 분산분석법으로 비교하여 구하였 다. 통계분석에는 윈도우용 SPSS 12.0 프로그램(SPSS Inc., 시카고, 미국)을 이용하였으며 통계학적 유의성은 P값이 0.05 미만인 경우로 하였다.

결 과

1. 연구대상의 특성

전체 305명 중 하나 이상의 주요 관상동맥에 유의한 내경 협착 (≥50%)을 가진 환자군은 107명이었으며,

Table 1. Baseline characteristics

Control (n=198) CAD (n=107) P

Age (y) 53.4±12.6 63.4±10.1 ＜0.001

Men (%) 95 (48.0%) 63 (58.9%) 0.073

Hypertension (%) 119 (60.1%) 100 (93.5%) ＜0.001

Antihypertensive agents (%) 96 (51.6%) 90 (84.1%) ＜0.001

Diabetes (%) 23 (11.6%) 38 (35.5%) ＜0.001

Hyperlipidemia (%) 72 (36.5%) 81 (75.7%) ＜0.001

Lipid-lowering agents (%) 39 (19.7%) 74 (69.2%) ＜0.001

Smoker (%) 55 (27.8%) 25 (23.6%) 0.495

BMI (kg/m

) 24.6±3.2 24.7±3.1 0.694

Systolic BP (mmHg) 133.1±18.8 132.4±19.1 0.767

Diastolic BP (mmHg) 79.2±11.3 78.5±10.5 0.601

Pulse pressure (mmHg) 53.9±12.0 53.9±13.8 0.989

Pulse rate (beat/min) 74.4±13.3 75.1±14.4 0.658

Total cholesterol (mg/dl) 182.4±34.6 172.0±45.3 0.029

Triglyceride (mg/dl) 142.0±84.4 144.9±76.2 0.785

LDL cholesterol (mg/dl) 115.0±32.0 112.0±37.0 0.489

HDL cholesterol (mg/dl) 52.5±15.4 45.1±11.9 ＜0.001

AD (cm

×dyn

×10

) 3.1±2.4 1.3±2.5 ＜0.001

Data are shown as the mean±standard deviation and percentage (%). P values were calculated by Stduent’s T test or chi-square test. BMI: body mass index, BP: blood pressure, LDL: low density lipoprotein, HDL: high density lipoprotein, AD: aortic distensibility.

유의한 병변이 없었던 대조군은 198명이었다. 환자군의 연령이 대조군에 비해 더 높았으며(63.4±10.1 yr vs. 53.4±12.6 yr, P＜0.001) 그 외 고혈압, 당뇨, 고지혈증 등의 위험인자 보유 빈도와 항고혈압약제, 고지혈증 치료제의 복용 빈도가 유의하게 높았다. 남성은 환자군에서 더 많았으나 통계적으로 유의하진 않았다. 대동 맥 팽창성은 환자군에서 유의하게 대조군에 비해 낮았다(1.3±2.5 cm

×dyn

×10

vs. 3.1±2.4 cm

×dyn

×10

, P＜0.001)(Table 1).

2. 대동맥 팽창성과 관상동맥질환과의 관계

대동맥 팽창성과 관상동맥질환과의 독립적인 연관성을 알아보기 위해 다변량 로지스틱 회귀분석을 하였 다. 전체 환자들의 대동맥 팽창성을 3분위로 나눠 범주변수화 하였으며, 일변량분석에서 유의하였거나 임 상적으로 유의미할 것으로 생각되는 다른 독립변수들과 함께 관상동맥질환을 종속변수로 하여 통계분석을 하였다. 흡연을 제외한 기존의 알려진 관상동맥질환 위험인자들이 독립적으로 관상동맥질환과 상관성을 보였다(Table 2). 대동맥 팽창성 역시 다른 위험인자들에 대하여 독립적으로 관상동맥질환과 유의한 역의 상관을 보였으며, 최저 3분위군에 대하여 중간 3분위군과 최고 3분위군의 교차비는 각각 0.26, 0.24로서 모두 P값은 ＜0.001이었다.

3. 대동맥 팽창성과 관상동맥질환의 심한 정도와의 관계

유의한 내경 협착(≥50%)을 보이는 주요 관상동맥의 수에 따라 0∼3혈관질환 군으로 나눴을 때, 대동맥

팽창성의 평균은 각각 3.1±2.4, 1.6±2.4, 1.4±2.7, 0.6±2.2 cm

×dyn

×10

으로서 혈관질환 수가 증가할수록 그

Table 2. Relation between aortic distensibility and coronaryartery disease by multivariable analysis

Variables Number of subjects Odds ratio 95% CI P

Men 158 2.55 1.28∼5.08 0.008

Age (y) 20∼51 106 1.00

52∼63 94 3.17 1.34∼7.51 0.009

64∼85 105 6.99 3.00∼16.32 ＜0.001

Hypertension 219 4.25 1.64∼11.02 0.003

Diabetes 61 3.44 1.67∼7.09 0.001

Hyperlipidemia 153 4.49 2.35∼8.58 ＜0.001

Smoking 80 1.14 0.53∼2.46 0.744

AD (cm

×dyn

×10

) ＜0.94 101 1.00

0.94∼3.22 102 0.26 0.12∼0.54 ＜0.001

＞3.22 102 0.24 0.11∼0.56 ＜0.001

Odds ratios were calculated by multiple logistic regression analysis. Age and AD were divided into tertile and each lowest tertile was used as the reference. AD: aortic distensibility.

Figure 2. Relationship between aortic distensibility and the severity of coronary artery disease (diseased vessel number), P

＜0.001 by Kruskal-Wallis analysis of variance. CI: confidence interval.

값이 유의하게 낮았다(P＜0.001)(Figure 2).

고 찰

본 연구의 주요 결과들을 요약하면, 첫째, 대 동맥 팽창성이 관상동맥질환 환자군에서 유의 하게 낮았으며, 둘째, 대동맥 팽창성의 저하는 다른 전통적인 심혈관질환 위험인자들에 대해 독립적으로 관상동맥질환과 상관이 있었고, 마 지막으로 대동맥 팽창성은 관상동맥질환이 심 할수록 유의하게 낮았다는 것이다.

대동맥의 팽창성 저하로 표현된 탄성의 저하 혹은 경직도의 증가는 주로 탄성조직으로 구성 된 큰 동맥의 중막층에서 탄성섬유가 퇴화되고

콜라겐이 축적돼 발생하는 동맥경화(arteriosclerosis) 과정에서 일어나는 반면, 관상동맥질환의 주된 기전인 동 맥의 죽상경화(atherosclerosis)는 거의 예외 없이 혈관의 내막층에서 발생한다.

물론 대동맥에서도 동맥경화 뿐 아니라 혈관 평활근세포의 증식, 지질과 콜라겐의 침착, 염증세포의 침윤, 석회화 등을 동반하는 죽상경 화도 발생할 수 있으므로 이 역시 동맥 탄성저하의 원인이 될 수 있다.

대동맥의 죽상경화와 동맥경화는 그 조직학적 소견이나 병태생리는 분명 다르지만 유사한 면도 있으며, 같은 사람에게서 동시에 발견되는 경우가 많다. 둘 다 대부분의 전통적인 위험인자들과 공통적으로 연관이 있으며, 유의한 관상동맥질환의 표지자 이기도 하다.

따라서, 본 연구에서 대동맥 팽창성이 대조군에 비해 관상동맥질환 환자에서 유의하게 낮았던 것은 이전 연구들의 결과

를 뒷받침하는 것이랄 수 있다.

더구나, 본 연구에서는 대동맥 팽창성의 저하가 다른 전통적인 심혈관질환 위험인자들을 보정하고도 관

상동맥질환과 연관이 있었는데, 그것은 대동맥벽 자체와 관상동맥질환 간의 독립적인 상관성을 시사하는 것이다. 대동맥벽의 내막은 혈관 내강의 혈액으로부터 확산에 의해 영양공급을 받는 반면, 중막과 외막은 중막까지 뚫고 들어가는 혈관 외벽의 vasa vasorum에 의해 직접 혈액과 영양을 공급받는다. 해부학적으로 대동맥궁의 vasa vasorum은 목의 큰 동맥으로부터 기원하고, 하행 대동맥의 경우 늑간동맥으로부터 기원하 는 반면, 상행 대동맥은 관상동맥에서 기원하는 vasa vasorum에 의해 혈액을 공급받고 있다.

Vasa vasorum 은 단순한 혈액 공급 도관의 기능 이상으로 대동맥벽의 탄성을 유지하는 구성 성분들에 대한 적절한 영양공 급과 조절에 적극적으로 관여하므로

, 관상동맥의 유의한 협착으로 vasa vasorum에 혈류 공급이 제한될 경우, 대동맥, 특히 상행대동맥의 팽창성을 감소시킬 수 있을 것으로 생각한다.

따라서, 관상동맥질환이 심할수록 대동맥 팽창성의 저하를 관찰한 본 연구의 결과는 1) 관상동맥의 죽상 경화 과정과 거의 동조하여 발생하는 대동맥의 죽상경화 및 동맥경화 현상과 2) 상행대동맥의 중막 및 외막 이 관상동맥질환의 결과로 충분히 혈액을 공급받지 못해 그 탄성 유지에 장애가 생긴 때문이라고 생각한다.

본 연구의 제한점들은 첫째, 단면적 연구로서 대동맥 팽창성의 저하와 관상동맥질환 간에 원인-결과 관계 를 규명할 수 없었고, 둘째, 흉통 등의 증상으로 관상동맥조영술을 시행한 환자들이 모집단이었기 때문에 일반 인구집단에서도 결과가 같은 지는 확실하지 않다는 것 등이다. 따라서, 증상이 없는 일반 인구집단을 대상으로 전향적 장기간 추적조사를 수행한다면, 대동맥 팽창성과 관상동맥질환 간의 인과관계도 밝힐 수 있을 것으로 생각한다.

본 연구는 대동맥 팽창성의 저하가 관상동맥질환과 유의한 독립적 상관성이 있으며, 질환이 심할 수록 더욱 감소됨을 확인하였다. 대동맥 팽창성의 저하가 관상동맥질환의 원인인지 결과인지는 현재로선 분명치 않으나, 적어도 비침습적 검사에 의한 관상동맥질환의 표지자로서 매우 유용할 수 있을 것으로 생각한다.

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= 국문요약 =

연구배경: 대동맥의 탄성은 관상동맥질환 환자에서 비정상인 것으로 알려져 있으나, 대동맥 탄성도의 지표들 중 하나인 대동맥 팽창성이 관상동맥질환과 독립적으로 연관되어 있는 지는 확실치 않다.

방법 : 관상동맥 조영술을 받은 일련의 373명 중 급성관동맥 증후군, 과거 심근경색, 중등도 이상의 의미 있는 판막질환, 좌심실 구혈율 40% 미만, 심방세동, 관상동맥 성형술이나 관상동맥 우회술의 병력이 있는 사람들을 제외한 총 305명(관상동맥질환 환자군 107명, 대조군 198명)을 관찰하였다. 심 장초음파를 이용하여 대동맥 판막으로부터 3 cm 원위부의 상행대동맥 직경을 측정한 후 2×(대동맥 내경의 변화)/(확장기 대동맥 내경×맥압) 공식으로 대동맥 팽창성(cm

×dyn

×10

)을 구하였다.

결과: 수축기, 확장기 혈압과 맥박수는 양 군간 차이가 없었으나 대동맥 팽창성은 환자군이 유의하게 대조군 보다 낮았다(1.15±0.30 vs. 3.00±0.25, P＜0.001). 다변량분석에서 대동맥 팽창성은 나이, 성, 고 혈압, 당뇨병, 고지혈증과 흡연을 보정하고도 관상동맥질환과 유의한 상관성(P＜0.001)을 보였다. 더 욱이 대동맥 팽창성은 1∼3혈관질환으로 표현한 관상동맥질환의 심한 정도와 반비례하는 양상이었다 (P＜0.001).

결론 : 대동맥 팽창성은 관상동맥질환의 독립적 위험 표지자이며 관상동맥질환의 심한 정도와 상관

있는 것으로 생각된다.

중심 단어 : 대동맥 팽창성, 대동맥 탄성, 관상동맥질환

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