Prognostic Factors Correlated with Cancer Specific Survival and Disease-free Survival of Papillary Thyroid Carcinoma in Korea

ARTICLE

논문접수일: 2008년 5월 7일 / 심사완료일: 2008년 5월 20일

교신저자: 김원배, 서울시 송파구 풍납 2동 388-1, 138-736, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 내분비내과

Tel: 02-3010-3913, Fax: 2-3010-6962, E-mail: [email protected]

한국인의 갑상선 유두암에서 종양 특이 생존율과 무병 생존율에 영향을 미치는 예후 인자

울산대학교 의과대학 서울아산병원 내분비내과학교실¹, 핵의학교실², 병리학교실³, 영상의학교실⁴, 외과학교실⁵, 국립암센터 갑상선클리닉⁶

김원구¹, 김원배¹, 김태용¹, 김의영¹, 류진숙², 공경엽³, 이정현⁴, 윤종호⁵, 김정민⁶, 홍석준⁵, 송영기¹

Prognostic Factors Correlated with Cancer Specific Survival and Disease-free Survival of Papillary Thyroid Carcinoma in Korea

Won Gu Kim, MD¹, Won Bae Kim, MD, PhD¹, Tae Yong Kim, MD, PhD¹, Eui Young Kim, MD¹, Jin Sook Ryu, MD, PhD², Gyungyub Gong, MD, PhD³, Jung Hyun Lee, MD, PhD⁴, Jong Ho Yoon, MD⁵, Jung Min Kim, MD⁶, Suck Joon Hong, MD, PhD⁵ and Young Kee Shong, MD, PhD¹

Department of Endocrinology & Metabolism¹; Nuclear Medicine²; Pathology³; Radiology⁴; Surgery⁵, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul; and Thyroid Clinic, Research Institute & Hospital, National Cancer Center⁶, Goyang, Korea

Background and Objectives: There are few reports about various prognostic factors associated with cancer specific survival (CSS) and disease-free survival (DFS) of patients with papillary thyroid carcinoma (PTC) in Korea.

This study was performed to evaluate the clinicopathologic factors determining CCS and DFS of PTC patients in Korea. Materials and Methods: The author applied the data from a retrospective analysis of 463 patients who underwent first thyroid surgery due to PTC in Asan medical center between 1996 and 1998. CSS and DFS were calculated by Kaplan-Meier method and various prognostic factors applied for Cox-proportional hazards model. Results: Sixteen out of 463 patients (3%) were died from PTC in median 93 months of follow up. Sixty-six out of 441 patients (15%) without distant metastasis had recurrence. Distant metastasis and age were significantly associated with more cancer specific death (HR=60.4, p＜0.001 and HR=19.5, p=0.006). Gross and microscopic extrathyroidal extension were independent prognostic factors predicting poor CSS (HR=9.6, p=0.04 and HR=52.9, p＜0.001, respectively) and DFS (HR=3.2, p＜0.001 and HR=12.1, p＜0.001, respectively). Cervical lymph node metastasis and male gender were associated with more clinical recurrences without regard to CSS. Conclusion: Independent prognostic factors correlated with CSS were distant metastasis, age and extrathyroidal extension, whereas extrathyroidal extension, cervical lymph node metastasis and gender were significantly associated with clinical recurrence.

Key Words: Thyroid cancer, Papillary carcinoma, Survival, Disease-free survival

서 론

갑상선 여포 세포에서 유래하는 분화 갑상선 암은 가장 흔한 내분비 악성 종양으로 모든 악성 종양의 약 1% 정도를 차지하고 있다.¹⁾ 최근 미국, 프랑스, 이스라 엘 등에서의 보고가 있는 것처럼 전세계적으로 갑상선

암의 발생은 증가하고 있는 듯하며 특히 갑상선 유두 암의 증가 추세가 뚜렷하다.^2-4) 한국 중앙 암 등록사업 2002년 연례 보고서에 따르면 갑상선 암은 우리나라에 6번째 흔한 암(발생 빈도; 4.5%)이면서 여성에서는 4번 째로 흔한 암(발생 빈도; 9.5%)으로 보고되었고, 이는 1998년의 발생빈도(전체; 3.2%, 여성; 6.3%)에 비해서 빠르게 증가하는 추세에 있다.⁵⁾

유두암과 여포암을 포함하는 분화 갑상선 암의 예후 는 매우 양호한 편이다. 하지만 적절한 치료를 받은 경 우에도 치료 후 수년에서 수십 년이 경과하면서 10∼

20%의 환자는 재발을 경험하게 되며 이중 2∼5%는 원 격 전이를 일으킨다.^6,7) 원격 전이나 재발을 겪게 되는 환자의 일부는 결국 갑상선 암 자체로 사망하므로 갑 상선 암의 재발 및 사망을 예측하는 예후 인자의 정립 은 분화 갑상선 암의 치료에 있어서 중요한 부분이다.

현재까지 알려진 분화 갑상선 암의 예후 인자로는 진 단 당시의 연령, 성별, 병리학적 분류 및 분화도, 원발 종양의 크기, 갑상선 외부 침윤, 림프절 전이, 원격 전 이가 알려져 있다.^1,6-14) 하지만, 아직 국내에서 장기간 추적 관찰을 통해서 분화 갑상선 암의 종양 특이 생존 율과 무병 생존율에 대해 보고한 연구는 없었다.

본 연구는 1996년 1월부터 1998년 12월까지 서울 아 산 병원에서 첫 번째 갑상선 수술을 받고 갑상선 유두 암으로 진단받은 환자들을 후향적으로 조사하여 임상 병리학적 특징과 그에 따른 종양 특이 사망률과 재발 률을 분석하여 예후 인자를 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

연구 대상

본 연구는 1996년 1월 1일부터 1998년 12월 31일까지 서울 아산 병원에서 처음으로 갑상선 수술을 받은 환 자 중에서 갑상선 유두암을 진단 받은 환자를 대상으 로 하였으며 여포 암, 선형 등의 분화가 나쁜 형태와 분화 갑상선 암중 부분적으로 역형성 변화를 가져온 미분화 암 및 이전에 갑상선 수술 병력이 있는 환자는 제외하였다. 해당 기간 중에 갑상선 유두암으로 진단 받은 환자는 463명이었고, 갑상선 여포암 28명, 갑상선 수질암 8명, 선형 5명, 미분화암 5명은 연구 대상에서 제외되었다.

치료 및 추적 관찰

수술 전에 갑상선 유두암으로 진단된 환자의 경우, 갑상선 전 절제술 또는 근전 절제술을 표준 치료로 시 행하였다. 갑상선 엽 절제술 후에 악성이 증명된 경우 에는 환자의 나이, 종양의 특성, 환자의 선호도에 따라 서 추가적인 잔존 갑상선 절제술과 방사능 요오드 치 료를 결정하였다. 갑상선 주위에 중앙 및 측면 경부 림 프절에 대한 촉진, 채집과 함께 일상적으로 중앙 경부 곽청술을 시행하였고 측경부 림프절에서 육안적 림프 절 전이가 의심되는 경우에는 변형적 경부 곽청술을

시행하였다. 모든 환자에서 수술 후 갑상선 자극 호르 몬 억제 요법을 시행하였으며, 수술(갑상선 전 절제술, 근전 절제술, 잔존 갑상선 절제술) 후 단일 결절이면서 1 cm 미만이고 림프절 전이가 없는 경우를 제외하고는 3개월 내에 방사성 요오드(I-131) 잔존 갑상선 제거술 (2.78∼5.55 GBq)을 시행하였다. 방사성 요오드 투여 후 2일과 7일에 전신 스캔을 촬영하여 잔존 갑상선의 여부 및 원격 전이 병소의 여부 등을 확인하였다.

모든 환자에서 매 3∼6개월 간격으로 문진과 이학적 검사를 정기적으로 시행하면서 경과 관찰을 하였다.

방사능 요오드 잔존 갑상선 제거술을 시행한 환자에서 1년 간격으로 갑상선 호르몬의 투여를 중단하여 내인 성 갑상선 자극 호르몬(TSH)가 상승되기를 기다린 뒤 에 진단적 전신 방사성 요오드 스캔(148 MBq)과 TSH 및 TSH 자극 갑상선글로불린과 항 갑상선글로불린 항 체를 측정하였다. 만약 갑상선글로불린 항체가 없는 환자에서 TSH 자극 갑상선글로불린이 2 ug/liter 이상 인 경우와 항 갑상선 글로불린 항체가 있는 경우 그리 고 임상적으로 재발이 의심되는 경우에는 경부 초음파 검사, 양전자 방출 단층 촬영, 흉부 전산화 단층 촬영 등의 적절한 검사를 시행하였고 경우에 따라서는 경험 적으로 고용량의 방사성 요오드를 투여하고 치료 후 전신 스캔을 촬영하였다. 이들 검사상 재발이 의심되 는 경우에는 세포병리학적이나 병리학적인 증명을 위 해서 미세침 흡인 세포 검사나 조직 검사를 시행하였 다.

연구 방법

재발은 남아있는 갑상선 조직을 완전히 제거한 뒤에 다시 갑상선 암이 나타나 세포병리학적이나 병리학적 으로 증명된 경우 또는 고용량의 방사능 요오드 치료 후에 시행한 전신 스캔에서 경부 이외의 부위에 I-131 섭취가 지속될 경우로 정의하였다. 대상 환자에서 추 적 관찰 기간 중에 종양 특이 생존율(cancer specific survival) 및 무병 생존율(disease-free survival)을 조사하 였으며, 초기 치료 시 원격 전이가 발견된 22명은 무병 생존율에 대한 분석에서는 제외되었다. 종양 특이 사 망과 재발에 이르는 기간은 첫 수술을 시행한 날을 기 준으로 사망과 재발이 확인된 시점 또는 마지막으로 추적 관찰된 시점까지 계산하였다.

종양 특이 사망과 재발에 관련된 예후 인자들을 연 구 대상 환자에 적용하였으며 임상에서 가장 널리 사 용하고 있는 AJCC/UICC-TNM 병기(6판; 2002년 제 정)를 대상 환자에 적용하였다.

Table 1. Clinicopathological factors of patients who underwent initial surgery due to papillary thyroid carcinoma in Asan Medical Center from 1996 to 1998 (n=463)

Clincopathological parameters No. (%) Age

Gender Tumor size

Multifocality Lymphovascular

invasion Extrathyroidal

extension

Cervical lymph node metastasis

Distant metastasis Operation extent

Remnant thyroid ablation

＜45 years

≥45 years Male Female

≤2 cm

＞2 cm and ≤4 cm

＞4 cm Yes Yes

No

Microscopic extension Gross invasion None

Level VI only Beyond level VI Yes

Unilateral Bilateral Yes

260 203 71 392 247 176 40 155 17

213 234 16 149 236 78 22 36 427 419

56.2 43.8 15.3 84.7 53.3 38.0 8.7 33.5 3.7

46.0 50.5 3.5 32.2 51.0 16.8 4.8 7.8 92.2 90.5

통계적 분석

자료는 평균±표준 편차 또는 중위값(범위)으로 표 현하였다. 종양 특이 생존율과 무병 생존율을 계산하 기 위해서 Kaplan-Meier법을 사용하였고, 예후 인자에 대한 단변량 분석은 로그 랭크법(log-rank test)를 이용 하였다. 생존율에 영향을 미치는 독립적인 예후 인자 를 확인하기 위해서 전진적 단계적 접근법으로 다변량 분석을 하였고, 콕스 모델(Cox-propotional hazards model)을 이용하였다. 통계적인 유의성은 p값으로 표 현하였으며 양측으로 0.05 미만인 경우에 유의한 차이 를 보이는 것으로 간주하였다. 통계 분석은 R version 2.6.1 (R Development Core Team, Vienna, Austria, URL http://www.R-project.org)을 이용하였다.¹⁵⁾

결 과

수술시 임상적 병리학적 특성

본 연구에 포함된 총 대상 환자는 463명(남 71명, 여 392명)이었다. 수술 당시의 환자들의 평균 연령은 43.9

±13.1 (13.3∼80.7)세였고, 중앙 추적 관찰 기간은 92.5 (0.2∼149.9)개월이었다. 415명(89.6%)이 전갑상선 절제 술, 2명(0.4%)은 근전갑상선 절제술, 8명(1.7%)은 갑상 선아전절제술, 그리고 21명(4.5%)은 갑상선 엽절제술 을 받았다. 갑상선 엽절제술 시행 받았던 환자들 중 10 명(2.3%)의 환자는 첫 수술 3개월 이내에 추가적인 잔 존 갑상선 절제술을 받았다. 수술 후 I-131을 이용한 잔 존 갑상선 제거술은 419명(90.5%)에서 시행하였다(Ta- ble 1).

원발 종양의 크기는 2 cm 이하가 247명(53%)이었으 며 2∼4 cm 경우가 176명(38%), 4 cm를 넘는 경우가 40명(9%)이었다. 갑상선 외 침윤이 없는 환자가 213명 (46%)이었고, 현미경적 침윤과 육안적 침윤은 각각 234 명(50%)과 16명(4%)이었다. 중앙 경부에 국한된 림프 절 전이는 236명(51%) 그리고 외측 경부 림프절까지 전이된 경우는 78명(17%) 이었다. 진단 및 치료 초기에 원격 전이가 발견된 환자는 22명(5%)이었고, 그 외 수 술 당시의 임상 병리학적 인자들은 Table 1에 요약되어 있다.

종양 특이 사망과 관련된 임상적 병리학적 인자들

전체 환자 중에서 16명(3%)에서 관찰 기간 중 갑상 선 암으로 인하여 사망하였으며, 중앙 추적 기간은 92.5 (0.2∼138.4)개월이었다. 단변량 분석에서 종양 특이 사

망에 유의하게 관련이 있는 것으로 나타난 예후 인자 는 남성, 연령(45세 이상), 원발 종양의 크기(2∼4 cm, 4 cm 초과), 갑상선외 침윤의 정도, 경부 림프절 전이 와 원격 전이였다(Table 2, 좌측). 종양의 다발성 여부, 림프혈관 침범, 수술의 범위, 방사능 요오드 잔존 갑상 선 제거술 여부는 종양 특이 생존율에 유의한 영향을 미치지 못했다.

종양 특이 생존율에 영향을 미치는 독립적인 예후 인자를 확인하기 위해서 다변량 분석을 시행하였다.

다변량 분석에서 사망에 가장 큰 영향을 미치는 예후 인자는 원격 전이였다(HR=60.4; p＜0.001, Table 2, 우 측). 종양이 갑상선 내에만 국한된 경우에 비하여 현미 경적 침윤과 육안적 침윤이 있는 경우에 사망률이 더 높았다(각각 HR=9.6; p=0.04, HR=52.9; p＜0.001). 또 한 연령이 45세 이상인 경우에 종양 특이 사망률이 더 높았다(HR=19.5; p=0.006).

재발과 관련된 임상적 병리학적 인자들

치료 초기 원격 전이가 발견되지 않은 441명의 중에 서 66명(15%)에서 관찰 기간 중 재발이 확인되었다. 단 변량 분석에서 재발에 유의하게 관련이 있는 것으로 나타난 예후 인자는 남성, 원발 종양의 크기(2∼4 cm, 4 cm 초과), 림프혈관 침윤, 갑상선외 침윤의 정도, 경

Table 2. Association of the cancer specific survival with variable clinicopathologic factors in study subjects (n=463) Clincopathological parameters

Univariated analysis Multivariated analysis

Log-rank statistics df p-value HR 95% CI p-value

Age ≥45 years Gender (male) Tumor size (cm)

2∼4 cm

＞ 4 cm Multifocality

Lymphovascular invasion Extrathyroidal extension

Microscopic Gross Cervical lymph node

Level VI only Beyond level VI Distant metastasis

Operation extent (bilateral) Remnant thyroid ablation

17.5 6.7 27.2

1.8 0.6 115.0

10.3

210.3 1.4 0.2

1 1 2

1 1 2

2

1 1 1

＜0.001 0.01

＜0.001

0.18 0.44

＜0.001

0.001

＜0.001 0.24 0.65

19.5

9.6 52.9

60.4

2.4∼162.0

1.1∼80.0 5.8∼484.4

17.5∼208.1

0.006 N/A N/A

N/A N/A

0.04

＜0.001 N/A

＜0.001 N/A N/A df: a degree of freedom, HR: hazard ratio, 95% CI: 95% confidence interval, N/A: not applicable

Table 3. Association of disease-free survival with variable clinicopathologic factors in study subjects (n=441) Clincopathological parameters

Univariated analysis Multivariated analysis

Log-rank statistics df p-value HR 95% CI p-value

Age ≥45 years Gender (male) Tumor size (cm)

2∼4 cm

＞4 cm Multifocality

Lymphovascular invasion Extrathyroidal extension

Microscopic Gross Cervical lymph node

Level VI only Beyond level VI Operation extent (bilateral) Remnant thyroid ablation

0.2 9.7 11.3

0.7 8.9 47.0

22.9

0.2 1.0

1 1 2

1 1 2

2

1 1

0.67 0.002 0.003

0.41 0.003

＜0.001

＜0.001

0.66 0.32

2.0

3.2 12.1

2.5 3.1

1.1∼3.5

1.7∼6.2 4.3∼34.1

1.2∼5.2 1.4∼7.0

N/A 0.02 N/A

N/A N/A

＜0.001

＜0.001 0.02 0.006

N/A N/A df: a degree of freedom, HR: hazard ratio, 95% CI: 95% confidence interval, N/A: not applicable

부 림프절 전이였다(Table 3, 좌측). 연령, 다발성 여부, 수술의 범위, 방사능 요오드 잔존 갑상선 제거술 여부 는 재발에 유의한 영향을 미치지 못했다.

재발에 관련된 예후 인자를 확인하기 위해서 다변량 분석을 시행하였다. 다변량 분석에서 재발에 미치는 영향이 가장 큰 독립 예후 인자는 육안적 및 현미경적 갑상선외 침윤의 정도였다(각각 HR=12.1; p＜0.001,

HR=3.2; p＜0.001, Table 3, 우측). 경부 림프절 전이가 없는 환자에 비해 중앙 경부 림프에 국한된 경우에는 재발의 위험도는 2.5배(p=0.02)였고, 외측 경부 림프절 전이의 경우에는 3.1배(p=0.006)였다. 남자의 경우 여 자에 비해서 재발이 더 많았다(HR=2; p=0.02).

Fig. 1. Cancer specific survival (A) and disease-free survival (B) according to AJCC/UICC TNM staging system in the patients with papillary thyroid carcinoma.

AJCC/UICC TNM 병기에 따른 종양 특이 생존율과 무병 생존율

TNM병기에 따라서 대상 환자를 분류하면 I기 251 명(54.3%), II기 17명(3.7%), III기 147명(31.7%), IVA기 34명(7.3%) 그리고 IVC기가 14명(3.0%)이었다. TNM 병기에 따라서 종양 특이 생존율은 유의한 차이를 보 였다(log-rank statistics=107; p＜0.001, Fig. 1A). 하지만, 치료 초기 원격 전이가 있었던 22명을 제외한 환자를 대상으로 한 무병 생존율에서는 TNM 병기에 따른 유 의한 차이를 보이지 않았다(log-rank statistics=0.09, p=0.77).

고 찰

분화 갑상선 암의 예후에 대한 여러 연구를 통해서 재발률과 생존율의 예측에 유용하다고 알려진 예후 인 자는 진단 당시의 연령, 성별, 병리학적 분류 및 분화 도, 원발 종양의 크기, 갑상선 외부 침윤, 림프절 전이, 원격 전이가 있다. 본 연구의 다변량 분석을 통해서 갑 상선 유두암의 종양 특이 사망률과 유의하게 관련이 있는 인자는 원격 전이의 여부, 갑상선외 침윤 정도, 연령이었으며 재발과 관련된 인자는 갑상선외 침윤, 경부 림프절 전이 그리고 성별이었다. 기존의 AJCC/

UICC TNM 병기 체계는 종양 특이 생존율을 예측하 는데 유용하였으나, 재발을 예측하는 데는 유용하지 못한 결과를 보였다.

진단 당시 연령은 갑상선 암의 생존율에 유의한 것 으로 알려져 있는 예후 인자이다.9,10,12,14,16) 하지만 생존

율이 아닌 재발률에 있어서 연령이 예후 인자로 포함 되어야 할지에 대해서는 불명확하다. 본 연구에서는 45 세를 기준으로 저연령과 고연령대를 구분하였을 때에 각 군에 따른 사망률은 현격한 차이를 보였지만, 재발 률은 차이를 보이지 않았다. 이는 젊은 사람의 경우 재 발하여 종양을 가진 채로 오래 살 수 있기 때문에 생존 율이 높은 것으로 보이며, 실제 이러한 경우는 재발로 인하 추가적 치료가 필요하며 이로 인한 부담이 크기 때문에 단순히 생존하여 있으므로 좋은 예후라고 말하 기는 어렵다.

성별은 소수 연구에서 여성보다 남성에서 예후가 나 쁜 것으로 알려져 있다.¹⁰⁾ 본 연구에서 남녀비는 1：6 으로 남녀에 따른 종양 특이 사망률에는 차이가 없었 고, 무병 생존율에 있어서는 다변량 분석에서도 남성 의 재발 위험도가 2배 정도 되는 것으로 나타나 성별이 재발을 예측하는데 유용한 임상 예후 인자임을 확인할 수 있었다.

종양의 크기는 이전의 여러 연구에서 확인되었고 거 의 대부분의 분화 갑상선 암의 병기에서 적용하고 있 는 중요한 예후 인자이다.8,10,12-14) 그러나 Byar 등의 연 구는 국소 종양을 평가하면서 크기에 대한 언급을 하 지 않았고,⁹⁾ DeGroot 등에 연구에서는 크기가 1 cm 이 하인 경우에 비해서 1∼3 cm에서는 위험도에 차이가 없었으나 3 cm 이상인 경우에는 생존율과 재발률의 위 험도가 각각 5.8배, 4.3배로 보고되었다.¹¹⁾ 연구에 따라 서 종양의 크기는 다양하게 분류되고 있으며, 본 연구 에서는 TNM 병기에서 사용된 크기 분류에 따라서 사 망률과 재발률을 비교하였고 단변량 분석에서는 의미 있는 결과를 얻었다. 하지만, 다변량 분석에서 종양의

크기는 사망률과 재발률에 영향을 주지 않는 것으로 나타났으며 이는 종양의 크기와 갑상선외 침윤 및 경 부 림프절 전이의 간섭 효과에 의한 것으로 보인다.

갑상선 외 침윤의 정도에 따른 사망의 위험도는 연 구에 따라서 2.9∼7.7배로 보고되었으며,^9,11,12) Cady 등 의 연구에서는 5∼17배로 나타나 침윤의 정도가 강력 한 예후 인자임을 보여준다.¹⁰⁾ 재발의 위험도에 있어서 도 DeGroot 등의 연구는 5.4배, Mazzaferri 등의 연구에 서는 1.7배로 유의한 차이를 보여주었다.¹¹⁾ 본 연구에 서는 갑상선외 침윤의 정도를 현미경적 침윤과 육안적 침윤으로 구분하였다. 각각의 사망 및 재발 위험도는 9.6배, 52.9배 그리고 3.2배, 12.1배로 나타났다고 특히 재발을 예측하는데 있어서 가장 강력한 예후 인자임을 알 수 있었다. 하지만 갑상선외 침윤의 정도를 예후 인 자로 사용하기 위해서는 병리 판독에 있어서 일관된 체계를 유지하여 하기 때문에 임상의사와 병리의사와 의 의사 소통이 매우 중요할 것으로 생각된다.

경부 림프절 전이는 일부 연구에서 재발률과 사망률 에 미치는 영향이 적다고 알려져 있다.¹³⁾ DeGroot 등의 연구에서는 림프절 전이의 유무에 따른 사망률의 차이 는 없었으나 재발률이 1.6배(p=0.05)로 증가한 소견을 보였고, Mazzarferi 등에 의하면 종양 사망률은 1.9배, 재발률은 1.4배 증가하는 결과를 보였다. Wada 등에 의 한 TNM 병기에 대한 최근 연구에서는 N0에 비해서 N1a와 N1b의 사망률에 있어서 위험도가 각각 6배와 7.2배로 유의한 차이를 나타냈다.^9,10,12) 경부 림프절 전 이 여부는 수술의 범위와 수술자의 숙련도에 따라서 차이가 있을 수 있고 따라서 예후에 미치는 영향은 연 구에 따라서 상이한 결과를 나타낼 수 있을 것이다. 본 연구에서는 경부 림프절 전이의 여부에 따라서 종양 특이 사망률은 큰 차이가 없었고, N0에 비해서 N1a와 N1b의 재발 위험도가 각각 2.5배와 3.1배로 유의한 결 과를 보였다. 그러나 병리학적으로 림프절 전이를 증 명하기 위하여는 충분한 정도의 림프절 절제가 수반되 어야 하므로 실제 충분한 정도의 림프절 절제가 이루 어지지 않았다면 병리학적 병기는 실제보다 낮아질 수 밖에 없다는 큰 문제가 있다. 또한 갑상선 암의 경우 어느 부위의 림프절이 감시 림프절(sentinel lymph node) 로 작용하며 몇 개 이상을 절제하여야 충분한 판정이 가능한지가 분명히 알려져 있지 않은 문제가 있기도 하다.

분화 갑상선 암의 치료와 관련된 예후 인자로는 수 술의 범위와 잔존 제거 여부 등을 들 수 있다. DeGroot 등의 연구에서 경부 곽청술의 여부는 재발이나 사망에

영향을 주지 않았다.¹⁶⁾ Mazzaferri 등에 의하면 엽 절제 술 보다 더 큰 절제술을 할 경우 사망률이 0.4배로 더 낮은 결과를 보였고 방사성 요오드를 이용한 잔존 갑 상선 제거술이 재발과 사망을 각각 0.4배 줄일 수 있는 것으로 보고하였다.¹¹⁾ 하지만 이러한 연구들은 수술의 범위와 방사선 요오드 사용의 적응을 표준화하지 못한 시기의 연구들로서 제한점이 있다. 본 연구에서는 수 술의 범위나 방사선 요오드의 사용은 재발에 큰 영향 을 주지 못했다. Hay 등에 의하면 종양의 절제가 불완 전한 경우에 사망률이 2.3∼2.9배 증가한다는 보고를 하였다.¹³⁾ 하지만 불완전한 종양 절제 여부는 본 연구 대상에서 객관화시키기 어려운 면이 있어서 적용되지 못하였다.

본 연구에서는 임상적으로 가장 널리 사용되고 있는 TNM (Tumor, Lymph node, Metastasis)병기 6차 개정 판을 대상 환자에 적용하여 종양 특이 생존율과 무병 생존율을 구하였다.¹²⁾ TNM 병기는 특징적으로 연령 이 예후에 미치는 영향이 많이 반영되어 있으며 45세 를 기준으로 하였는데, 본 연구에서도 45세 이상 환자 에서 종양 특이 사망률이 더 높았다. Greene 등의 연구 에 따르면 I, II, III, IV기의 5년 종양 특이 생존율은 각각 100%, 100%, 96% 그리고 45%로 보고되었다.¹⁷⁾ Wada 등의 최근 연구에 따르면 I, II, III, IVa, IVb, IVc 에 따른 10년 종양 특이 생존율은 각각 99%, 100%, 100%, 75%, 10%, 27%로 보고되었고, 10년 무병 생존율 의 경우는 각각 91%, 77%, 67%, 44%, 10%, 0%로 보고 되었다.⁸⁾ 본 연구에서 I, II, III, IVa, IVc에 따른10년 종 양 특이 생존율은 각각 100%, 94%, 99%, 87%, 36%로 병기에 따른 사망률에 차이가 유의하였다. 하지만, I, II, III, IVa병기의 10년 무병 생존율이 각각 81%, 61%, 86%, 70%로 병기에 따른 무병 생존율의 차이가 유의하 지 않았다. 따라서, 갑상선 유두암의 재발을 예측하는 데 있어서는 TNM 병기를 사용하는 것이 적절하지 않 을 것으로 보인다.

본 연구에서는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 대상 환자에 대한 추적 관찰 기간이 평균 10년을 넘지 않았 다는 점이다. 갑상선 유두암은 경과가 느리고 예후가 비교적 좋기 때문에 기존의 생존율에 대한 분석에서는 추적 관찰 기간이 10년 이상인 점을 고려한다면 비교 적 짧은 추적 관찰 기간은 제한점이 될 수 밖에 없다.

둘째, 종양의 분화도를 일상적으로 분류하지 않아서 분화도에 따른 재발 위험도를 구할 수 없었다. 이러한 제한점에 대해서, 향후 더 장기적인 추적 관찰을 종양 특이 사망률과 무병 생존율에 대한 연구가 필요할 것

으로 보이며 분화도나 종양의 유전학적인 표현형 등의 새로운 예후 인자들에 대해서는 진단 당시에 추가적인 검사를 통해서 자료를 추가할 필요가 있을 것으로 보 인다. 마지막으로 본 연구에서는 환자의 수가 적고 사 망과 재발이 확인된 경우가 적어서 갑상선 여포암이 연구대상에 포함되지 않았다. 따라서 본 연구의 결과 를 여포암을 포함한 분화 갑상선 암에 적용할 수 있을 지 여부는 불확실하다.

결 론

본 연구는 한국인의 갑상선 유두암에서 장기적인 종 양 특이 생존율과 무병 생존율을 확인하고, 이에 영향 을 주는 임상 병리적 예후 인자를 평가한 첫 연구이다. 한국인의 갑상선 유두암에서 사망에 가장 큰 영향을 미치는 예후 인자는 원격 전이의 여부였으며, 갑상선 외 침윤과 나이도 영향을 주였다. 재발에 가장 큰 영향 을 미치는 예후 인자는 현미경적 또는 육안적 갑상선 외 침윤 여부였으며 경부 림프절 전이의 범위와 성별 도 유용한 예후 인자였다. 기존의 TNM 병기 분류 체 계는 종양 특이 생존율을 예측하는 데는 효과적이었으 나, 재발을 예측하는 데는 유용하지 않은 결과를 보였 다.

중심 단어: 갑상선 암, 유두상암종, 생존율, 무병 생 존율.

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