췌장암의 스크리닝 및 진단

(1)

대한소화기학회지 2008;51:84-88 □ REVIEW □

연락처: 이종균, 135-710, 서울시 강남구 일원동 50 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 Tel: (02) 3410-3409, Fax: (02) 3410-6983

Correspondence to: Jong Kyun Lee, M.D.

Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 50, Ilwon- dong, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea

Tel: +82-2-3410-3409, Fax: +82-2-3410-6983 E-mail: [email protected]

췌장암의 스크리닝 및 진단

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 내과학교실

이 종 균

Screening and Diagnosis for Pancreatic Cancer

Jong Kyun Lee, M.D.

Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea

Pancreatic cancer has an extremely poor prognosis mainly because the diagnosis is made late. Therefore, screen- ing and early diagnosis are essential ways to improve the patient's survival. There is no cost-effective screening method in general population because pancreatic cancer is relatively uncommon. Some patients belonging to high-risk groups such as hereditary pancreatic cancer, familial pancreatic caner kindred, new-onset diabetes in eld- ery patients, can be targets of secondary screening. To date, multi-detector CT is the standard method for proper diagnosis of pancreatic cancer. EUS play roles for identifying small lesion and cytologic examination. Other mo- dalities like endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP), MRI/MRCP, positron emission tomography (PET), or laparoscopy, can be used selectively for the diagnosis and assessment of resectability (Korean J Gas- troenterol 2008;51:84-88)

Key Words: Pancreatic cancer; Screening; Diagnosis

서 론

췌장암의 5년 생존율이 5% 이하로 예후가 매우 나쁜 이유 는 대부분이 진행된 후에 발견되어 수술 절제가 가능한 경 우가 20% 이내이고, 육안적으로 완전한 절제가 되어도 미 세전이에 의하여 생존율 향상이 수술하지 않은 경우에 비하 여 평균 4-6개월이며, 항암제 및 방사선 치료에 대한 반응이 낮기 때문이다. 따라서 이론적으로 현 시점에서 생존율을 향상시킬 수 있는 가장 중요한 방법은 조기 발견, 특히 증상 이 없거나 비특이적일 때, 췌장암이 완치될 정도로 작을 때 발견하는 것이다. 이를 위해서는 스크리닝의 대상과 방법을 아는 것이 중요하다. 췌장암 진단에서 또 다른 중요한 부분

은 췌장암이 의심되는 환자를 조기 진단하여 수술 시기를 놓치지 않고 정확한 병기를 결정하여 불필요한 수술을 줄이 는 것이다.

스크리닝의 의의

췌장암에서 수술 절제가 가능한 경우는 10-20%인데 이런 환자도 5년 생존은 10-20%에서만 가능하다. 따라서 완치는 더욱 조기 단계에서 가능한데, T1 병기인 2 cm 이하의 암은 5년 생존율이 30-60%, 1 cm 이하의 암에서는 75% 이상이 다.¹

췌장암의 전구 병변인, pancreatic intraepithelial neoplasia

(2)

이종균. 췌장암의 스크리닝 및 진단 85

(PanIN) 단계에서는 무증상이고 cross-sectional image에서는 보이지 않으며, EUS 및 ERCP를 통해 분지 췌관 확장이나 낭성 변화를 관찰할 수도 있다.² 1 cm 이하의 미소 췌장암 도 대부분 무증상 상태이며 약 반수에서는 췌관 확장만을 관찰할 수 있고 약 1/4에서 종괴를 관찰할 수 있다. 1-2 cm 크기의 작은 췌장암은 일반적으로 무증상이거나 비특이적 인 증상을 호소하며 약 반수는 우연히 검사에서 발견된다.

증상이 있는 췌장암은 2 cm 이상이며 이 경우에는 대부분 CT에서 보이며 많은 경우 혈관 침범이나 전이가 동반된다.

비특이적인 췌관 병변으로 나타나는 high-grade dysplasia에 서 췌장암이 임상적으로 진단되기에는 수 년이 필요한 것으 로 알려져 있으며 일단 침습 췌장암이 진단된 이후에는 진 행이 상당히 빨라진다.³

따라서 췌장암의 생존율을 높이기 위해서는 증상이 없거 나 비특이적일 때, 전구 병변 또는 췌장암의 크기가 1 cm 이하일 때 발견할 수 있는 스크리닝이 필요하다.

스크리닝의 대상과 시기

췌장암은 비교적 드물기 때문에 건강한 일반인 전체를 대 상으로 한 프로그램은 비용-효과적이지 않으며 췌장암의 고 위험군에서 시행하는 것이 바람직하다.

그 중 비용-효과 측면에서 선별 검사로서 의미가 있는 대 상은 췌장암의 5-10%에 속하는 유전 췌장암이다. 이 부류에 는 첫째, 유전자 결함에 의한 암 증후군의 일환으로 가족성 유방암 증후군, Peutz-Jeghers syndrome, hereditary non-poly- posis colon cancer, familial atypical multiple mole melanoma syndrome 등이며, 둘째, 다른 암은 동반되지 않으나 유전자 결함에 의한 질환으로 유전 췌장염, 낭섬유증, 그리고 셋째, 유전자 결함이 밝혀져 있지 않은 가족형 췌장암 등이 속한 다. 그 중 세 번째 형태가 가장 흔하며 가족 중에 췌장암 환 자가 두 명이면 위험도가 18배, 3명이면 57배 높아진다.^4,5 이런 환자에서 스크리닝의 시작 시기는 40대 또는 가족 중 의 췌장암 환자의 발생 연령보다 10세 이전부터 필요하다.

그리고 흡연 등의 다른 위험 요소가 동반되어 있을 때에는 시작 시기가 더 빨라져야 한다.⁶

산발형 췌장암의 위험 인자로는 고령, 흡연, 만성 췌장염, 제2형 당뇨 등이 있다. 그리고 점액 췌장 낭종, 관내 유두상 점액분비 종양(intraductal papillary mucinous neoplasm; IPMN) 도 전구 병변으로 잘 알려져 있다.⁷

흡연자에서 췌장암이 2배 잘 발생하고 흡연 자체가 췌장 암의 약 25%에서 주 원인으로 작용하는 것으로 평가된다.

췌장암의 위험도는 흡연의 기간과 양에 비례한다. 그러나 흡연자는 고령과 마찬가지로 선별 검사의 대상으로 삼기에 는 그 수가 너무 많아 비용 대비 효과적이지 못하다.

췌장암 환자의 60-70%에서 당뇨가 동반되어 있고 제2형 당뇨에서 췌장암의 발생률이 2배 정도 높다. 그리고 오래된 당뇨보다 3년 이내에 발생한 당뇨에서 췌장암의 위험도는 8 배로 더 높다고 알려져 있다.^8,9 제2형 당뇨에서 동반된 고인 슐린혈증, 즉 인슐린과 그 전구 물질이 종양성장인자 수용 체에 결합하는 작용과 인슐린 자체의 유사분열 자극 효과가 암의 발생 기전으로 여겨지고 있다. 그러나 제2형 당뇨가 흔한 문제이고, 일반적인 제2형 당뇨와 췌장암에 동반된 당 뇨의 구분이 현재 불가능하며, 3년 이내에 발생한 당뇨에서 췌장암의 유병률이 1% 이하로 낮아 이런 환자에서 췌장암 스크리닝의 정당성은 낮다. 다만 고령과 흡연 등 다른 위험 요소와 동반되어 갑자기 당뇨가 생기거나 잘 조절되던 당뇨 가 조절이 안되고 체중 감소가 동반되면 스크리닝이 필요할 것으로 생각한다.

원인에 관계 없이 모든 종류의 만성 췌장염은 췌장암의 원인 인자이며 상대적인 위험도는 6배 가량이다. 만성 췌장 염에서 췌장암이 동반되면 임상적으로나 검사 소견으로도 감별 진단이 어렵다. CT, 내시경초음파(EUS) 및 세침 흡인 세포검사, PET 등의 검사도 그 민감도와 특이도가 90%를 넘지는 못하여 결국 수술 후 감별되는 경우도 적지 않다.

췌장의 낭성 병변 중에는 특히 점액 낭선종과 IPMN은 췌 장암의 전구 병변으로 잘 알려져 있고 수술을 하지 않는 경 우에는 정기 추적 관찰이 필요하다.

스크리닝 및 진단 방법

이상적인 스크리닝 방법은 시행하기 용이하고 비침습적 이며 비용이 저렴하고 민감도가 높고 위양성률이 낮아야 한 다. 그리고 그 대상과 목적이 건강한 일반인인지, 고위험군 에서 췌장암의 전구 병변이나 1 cm 이하의 암을 발견하여 완치를 목적으로 하는 것인지, 암이 의심되는 증상이 있을 때 진단을 위한 것인지에 따라 접근이 달라진다. 그러나 아 직 어떤 한 가지 방법으로 위의 목적을 만족시킬 수는 없어 검사 방법들의 장단점을 잘 고려하여 적절한 조합을 이용해 야 한다.

복부 초음파검사는 이용하기 쉽고 안전하며 빨리 평가할 수 있는 장점이 있어 의심되는 증상이 있을 때 처음 검사 방법으로 자주 사용된다. 3 cm 이상의 췌장암에 대한 진단 민감도는 95%이지만 2 cm 이하에서는 민감도가 낮아 조기 발견과 고위험군을 대상으로 한 스크리닝으로서의 역할은 제한적이다.¹⁰

Multi-detector CT는 현재 췌장암의 진단과 병기를 평가하 는 가장 선호되는 영상 방법이다. 췌장암 진단의 전체적인 민감도는 93-100%이며 최근의 보고에 의하면 근치 절제 여 부에 중요한 혈관 침범에 대한 정확도가 93% 정도 이다.¹¹ 2

(3)

86 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 51, No. 2, 2008

cm 이하 작은 췌장암에서는 민감도가 72-77%, 특이도가 거 의 100%이다.¹² 그러나 1 cm 이하의 췌장암에서는 민감도가 낮아 60%에서는 췌관 확장만 나타나고 종괴가 보이는 경우 는 15% 정도이다. 또한 만성 췌장염에 동반된 경우에는 감 별이 어려운 단점이 있다. 고위험군에서 정기 스크리닝 방 법으로 CT는 반복되는 방사선 노출과 전구 병변 또는 1 cm 이하에서 낮은 민감도를 보이는 문제점을 갖는다.

췌장암 진단에서 EUS의 민감도는 97%이며, 특히 2 cm 이하의 작은 종괴에 있어서는 CT보다 민감도가 높다.¹³ EUS 의 또 다른 장점으로 국소 림프절 전이와 혈관 침범에 대한 정확도가 높은데, 특히 간문맥 침범 여부의 정확도는 90-95%이다. 또한 EUS-FNA를 통해 비교적 안전하게 세포 검사를 할 수 있는 장점이 있다. EUS-FNA를 통한 췌장암 진단의 민감도는 75-90%, 특이도는 94-100%이며 합병증은 2-5%에서 발생하는데 가장 흔한 것은 출혈로 대부분 저절 로 호전된다. EUS의 제한점으로는 검사자에 많이 의존하고 간문맥 이외 혈관 침범에 대한 정확도는 CT보다 우월하지 못하며 만성 췌장염에 동반된 췌장암에서는 양성 예측율이 60%에 그친다.¹⁴ 따라서 EUS와 CT는 상호 보완적이어서 CT에서 진단이 애매한 경우, 간문맥 침범 여부, 세포 검사 가 필요한 경우에 EUS가 유용하다고 하겠다. 최근에 EUS가 가족형 췌장암 환자 가족의 스크리닝 방법으로 유용하다는 연구가 있어, 가족들에게서 만성 췌장염 소견이 빈번하게 나타나고, 췌관의 확장, 불규칙 췌관, 낭종 등의 소견이 췌 장 신생물의 조기 소견임을 보고하였다. 그러나 이러한 내 용이 산발 췌장암에서도 적용되는지는 불분명하다.¹⁵ 내시경역행담췌관조영술(ERCP)은 1960년대에 소개된 이 후 췌장암 진단에 중요한 역할을 해왔으나 다른 비침습적인 영상 방법이 발전하고 ERCP 후 췌장염이 4-7%에서 발생하 는 문제점을 고려하여 단순히 진단 목적으로는 많이 쓰이지 않는다. 다만 동반된 폐쇄 황달의 조절과, 솔질 세포검사, 조직 생검, 그리고 췌장액을 채취하여 유전자 분석에 이용 된다.¹⁶ 솔질 세포검사의 민감도는 33-57%, 특이도는 97- 100%로서, 민감도가 만족스럽지 못하고 역시 췌장염의 위 험도가 있어 선택적으로만 이용된다.

MRI는 해상력이 multi-detector CT보다 못하며 비용이 높 아 일상적으로 사용하지는 않는다. 간 전이 여부는 CT보다 좀 더 민감하고 다른 병변과의 감별에 유용하며, CT에서 종 괴가 분명치 않을 때와 만성 췌장염이 동반되어 있을 때 도 움이 될 수 있으며, 요오드 조영제가 금기일 때 유용하다.

MRCP도 췌관이나 담관의 변화를 비침습적으로 나타내어 선택적으로 사용하면 유용한 정보를 얻을 수 있다.

PET 검사는 췌장암 자체의 진단에서는 추가 이득이 적으 며 고혈당 상태에서는 위 음성, 여러 가지 염증 상태에서는 위 양성을 나타낸다. PET는 미세 전이의 발견에 도움이 되

어, 복강, 폐, 간 등으로의 원격 전이가 8-16%에서 발견되는 것으로 보고되었다.^17,18 그러나 고비용이어서 어떤 환자에서 시행하는 것이 좋은지에 대하여는 좀 더 연구가 필요하다.

PET의 또 다른 잠재 유용성은 방사선 및 항암화학요법 후 의 반응에 대한 평가와 수술 후 재발 진단이 있다.

과거에는 복강경검사가 CT에서 안 보이는 복강 내 전이 의 발견을 위해 사용되기도 하였으나 multi-detector CT 등 다른 영상 방법의 발달로 현재는 유용성이 현저히 줄었다.

췌장암에 대한 종양표지자로 가장 많이 사용되는 CA19-9 의 민감도는 67-92%, 특이도는 68-92%이다. 따라서 췌장암 이 의심되는 환자에서는 진단적인 가치가 있다. 그러나 췌 장암 외에도 만성췌장염, 담관 폐쇄 황달, 담관염 등의 양성 질환에서도 상승하며 4-15%에 해당하는 Lewis 항원 음성 (Lewis a-, b-) 환자에서는 위 음성을 보인다. 또한 병기에 따 라 민감도가 달라, 2 cm 이하에서는 50%에서만 상승되고 stage I 에서는 민감도가 더 떨어진다.¹⁹ 따라서 췌장암의 조 기 발견 목적으로서는 유용성이 낮으며 특히 건강한 사람들 에서 시행하는 정기 검진에서는 비용-효과 가치가 없다고 할 수 있다. 왜냐하면 건강한 성인에서 CA 19-9 수치가 증 가된 경우는 1-2%인데, 췌장암의 유병률은 인구 만 명에 한 명 정도이어서 건강 검진 수진자 중에 CA19-9이 상승된 경 우에는 대부분 위 양성이라고 할 수 있다. 실제로 삼성서울 병원에서 건강 검진을 받은 사람 중에서 CA19-9 수치가 증 가된 경우가 약 1%였는데, 대부분은 건강에 아무 이상이 없 거나 갑상선염, 기관지염, 난소 낭 등의 가벼운 질환을 가진 경우였고 약물 복용 후에 일시적으로 이상을 나타내는 경우 도 상당수 있었다.²⁰ 증상이 없이 CA19-9 수치가 상승된 사 람 중에서 암이 발견된 경우는 약 1%에 불과하였고 췌장암, 담관암, 대장암, 갑상선암, 폐암 등이 있었다.

아직까지, 특히 스크리닝이나 췌장암의 조기 발견에 이상 적인 생물학적 표지자는 없으나 이를 위한 연구가 계속되고 있다. Mutant K-ras는 췌장암의 조기 단계에서부터 나타나고 90%에서 양성을 보이며 대부분 codon 12에서 변이를 보여 췌장암 조기 발견의 좋은 표지자로 여겨지나 만성 췌장염, 양성 담관 질환의 췌장액에서도 나타나 특이도가 낮고 대변 이나 혈액에서는 민감도가 낮다.²¹ EUROPAC group에서는 K-ras, p53 변이와 함께 p16 promoter methylation을 병행하여 췌장암의 위험도를 계층화하기도 하였다.²² 또한 췌장액에 서 telomerase activity, human telomerase reverse transcriptase mRNA (h-TERT), cathepsin E, 여러 유전자(Cylin D2, FOXE1, NPTX2, ppENK, p16, TFPI2)에 대한 DNA promoter hyper- methylation, 그리고 최근에는 proteomics를 이용한 분석 방법 들이 연구되고 있다.⁵

(4)

Lee JK. Screening and Diagnosis for Pancreatic Cancer 87

Fig. 1. Diagnostic algorithm for staging of pancreatic cancer.

EUS, endoscopic ultrasonography;

MRI, magnetic resonance imaging; FNA, fine needle aspiration;

PET, positron emission tomography.

병기 결정

췌장암의 병기 판정은 American Joint Committee on Cancer (AJCC)의 TNM 분류와 일본에서 제창한 분류가 많이 사용 된다. 임상적으로는 근치 수술이 가능한지의 여부가 치료 방침의 결정에 중요하다. Multi-detector CT가 원발 종양 (73%), 국소 침범(74%), 혈관 침범(83%), 원격 전이(88%), TNM stage (46%), 종괴 절제 유무(83%) 등 전반적인 병기 결정에 가장 정확도가 높아 기본적인 방법으로 사용된다.

EUS는 2 cm 이하의 작은 종양의 발견, 국소 림프절 전이, 간문맥 침범에 있어서 CT보다 우월하다. 따라서 종양의 절 제 여부를 판단하는데 multi-detector CT가 우선적인 방법이 며 여기에서 절제 가능성이 있으면 EUS를 추가적으로 시행 해 볼 수 있고 그래도 애매한 경우 MRI나 PET 검사가 선택 적으로 사용될 수 있다. 수술 절제가 불가능하다고 판단되 면 EUS-FNA, 초음파 또는 CT 유도하에 세포 또는 조직 검 사를 시행하여 항함화학요법을 고려하는 데 도움이 된다 (Fig. 1).

결 론

췌장암의 발생 빈도를 고려하면 건강한 일반인에서 현재 의 스크리닝 방법은 유용성이 없다. 다만 가족형 췌장암 환 자의 가족과 고령에서 최근에 발생한 당뇨 환자에서 일부 유용성이 있다. 그리고 만성 췌장염, 췌장의 낭성 종양, IPMN은 정기 추적 관찰이 필요하다. 스크리닝의 대상을 확 대하기 위해서는 비용이 저렴하고 간편하며 민감도가 높고 위 양성이 낮은 새로운 방법의 개발이 필요하다. 췌장암의

증상이 의심될 때의 진단과 병기 결정을 위해서는 multi- detector CT가 가장 많은 정보를 제공하며 EUS가 수술적 절 제 여부를 결정하는 데 도움이 된다. 그 외 MRI/MRCP, PET, 복강경검사 등이 추가 정보를 얻는 데 선택적으로 사 용될 수 있다.

참고문헌

1. Chari ST. Detecting early pancreatic cancer: problems and prospects. Semin Oncol 2007;34:284-294.

2. Brentnall TA, Bronner MP, Byrd DR, Haggitt RC, Kimmer MB. Early diagnosis and treatment of pancreatic dysplasia in patients with a family history of pancreatic cancer. Ann Intern Med 1999;131:247-255.

3. Brat DJ, Lillemoe KD, Yeo CJ, Warfield PB, Hruban RH.

Progression of pancreatic intraductal neoplasias to infiltrating adenocarcinoma of the pancreas. Am J Surg Pathol 1998;22:

163-169.

4. Lochan R, Daly AK, Reeves HL, Charnley RM. Genetic sus- ceptibility in pancreatic ductal adenocarcinoma. Br J Surg 2008;95:22-32.

5. Vitone LJ, Greenhalf W, McFaul CD, Ghaneh P, Neoptole- mos JP. The inherited genetics of pancreatic cancer and prospects for secondary screening. Best Prac Res Clin Gastroen- terol 2006;20:253-283.

6. Canto MI. Strategies for screening for pancreatic adenocarcinoma in high-risk patients. Semin Oncol 2007;34:295-302.

7. Lowenfels AB, Maisonneuve P. Epidemiology and risk fac- tors for pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol

(5)

88 대한소화기학회지: 제51권 제2호, 2008

2006;20:197-209.

8. Damiano J, Bordier L, Le Berre JP, et al. Should pancreas imaging be recommended in patients over 50 years when diabetes is discovered because of acute symptoms? Diabetes Metab 2004;30:203-207.

9. Ogawa Y, Tanaka M, Inoue K, et al. A prospective pan- creatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus. Cancer 2002;94:2344-2349.

10. Tanaka S, Nakaizumi A, Ioka T, et al. Periodic ultrasonography checkup for the early detection of pancreatic cancer:

preliminary report. Pancreas 2004;28:268-272.

11. Karmazanovsky G, Fedorov V, Kubyshkin V, Kotchatkov A.

Pancreatic head cancer: accuracy of CT in determination of resectability. Abdom Imaging 2005;30:488-500.

12. Bronstein YL, Loyer EM, Kaur H, et al. Detection of small pancreatic tumors with multiphasic helical CT. AJR Am J Roentgenol 2004;182:619-623.

13. Hunt GC, Faigel DO. Assessment of EUS for diagnosing, staging, and determining resectability of pancreatic cancer: a review. Gastrointest Endosc 2002;55:232-237.

14. Barthet M, Portal I, Boujaoude J, Bernard JP, Sahel J.

Endoscopic ultrasonographic diagnosis of pancreatic cancer complicating chronic pancreatitis. Endoscopy 1996;28:487-491.

15. Canto MI, Goggins M, Hruban RH, et al. Screening for early pancreatic neoplasia in high-risk individuals: a prospective controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:766-781.

16. Brugge WR. Advances in the endoscopic management of patients with pancreatic and biliary malignancies. South Med J 2006;99:1358-1366.

17. Heinrich S, Goerres GW, Schafer M, et al. Positron emission tomography/computed tomography influences on the management of resectable pancreatic cancer and its cost-effectiveness.

Ann Surg 2005;242:235-243.

18. Diederichs CG, Staib L, Vogel J, et al. Values and limitations of 18F-fluorodeoxyglucose-positron-emission tomography with preoperative evaluation of patients with pancreatic masses.

Pancreas 2000;20:109-116.

19. Riker A, Libutti SK, Bartlett DL. Advances in the early detection, diagnosis, and staging of pancreatic cancer. Surg Oncol 1997;6:157-169.

20. Kim JE, Lee KT, Lee JK, et al. Clinical usefulness of carbo- hydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic cancer in an asymptomatic population. J Gastroenterol Hepatol 2004;

19:182-186.

21. Boadas J, Mora J, Urgell E, et al. Clinical usefulness of K-ras gene mutation and cytology in pancreatic juice in the diagnosis and screening of pancreatic cancer. Eur J Gastroen- terol Hepatol 2001;13:1153-1159.

22. Yan L, McFaul C, Howes N, et al. Molecular analysis to de- tect pancreatic ductal adenocarcinoma in high risk groups.

Gastroenterology 2005;128:2124-2130.