대한소화기학회지 2007;49:346-355
□ REVIEW □
만성 B형 간염 및 항바이러스제 내성 B형 간염의 모니터링과 치료 전략
한양대학교 의과대학 내과학교실
김태엽ㆍ손주현
Monitoring and Treatment Strategy for Chronic Hepatitis B and Antiviral Resistant Hepatitis B
Tae Yeob Kim, M.D. and Joo Hyun Sohn, M.D.
Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Guri, Korea
Clinical management of chronic hepatitis B is rapidly evolving after the recent development of new antiviral drugs. These agents have been shown to be effective in improving virological, biochemical, and histological features in high proportion of the patients with chronic hepatitis B. However, these drugs can not eliminate hepatitis B virus (HBV) directly. It can only suppress HBV replication. Furthermore, the emergence of drug resistant HBV has become problematic according to the long-term use of oral antiviral drugs. Therefore, physicians should be careful in selecting whom to treat, when to start treatment, how long to treat, how to monitor patients before, during and after the treatment, which drug to choose, and how to manage patients with drug resistance. This review will focus on the monitoring and treatment strategy for chronic hepatitis B and drug resistant hepatitis B, quoting some clinical data of recently introduced or promising future drugs. (Korean J Gas- troenterol 2007;49:346-355)
Key Words:
Chronic hepatitis B; Treatment; Drug resistance
연락처: 손주현, 471-710, 경기도 구리시 교문동 249-1 한양대학교 구리병원 소화기내과
Tel: (031) 560-2225, Fax: (031) 555-2998 E-mail: sonjh@hanyang.ac.kr
Correspondence to: Joo Hyun Sohn, M.D.
Department of Internal Medicine, Hanyang University Guri Hospital 249-1, Gyomun-dong, Guri 471-710, Korea
Tel: +82-31-560-2225, Fax: +82-31-555-2998 E-mail: sonjh@hanyang.ac.kr
서 론
만성 B형 간염의 치료제로는 1992년 인터페론 알파(inter- feron alpha)가 처음 공인되었으나 국내의 치료 성적은 서구 보다 좋지 않았고 여러 가지 부작용과 주사제로서 투여 방 법의 불편 등으로 그 사용이 제한되었다.1 이후 1998년 뉴크 레오사이드 유사체로서 경구용으로 투약이 간편하고 부작 용이 적은 항바이러스제인 라미부딘(lamivudine)의 등장으로 치료에 전기를 맞이하였고 많은 환자에게 희망이 되었다.
그러나 라미부딘으로 장기간 치료하는데도 점차 치료 효과 가 감소하거나 간기능이 다시 악화되는 약제 내성(drug
resistance) 돌연변이 바이러스 발생이 문제가 되었고 이에 따라 치료해야 할 대상을 잘 선정하는 것이 중요해졌다.2,3 한편 2002년 이후 페그인터페론(peg-interferon), 아데포비어 (adefovir), 엔테카비어(entecavir), 텔비부딘(telbivudine), 클레 부딘(clevudine) 등 새롭게 개발된 여러 약제의 등장으로 치 료 약제의 선택 폭은 넓어진 반면, 각 약제의 장단점으로 인 해 약제 선택에 대한 논란이 발생하였다.4,5 특히 현재 이용 가능한 대부분의 치료 약제는 B형 간염 바이러스(HBV)를 제거하는 것이 아니라 효과적으로 장기간 바이러스 증식을 억제하는 것에 불과하고, 비록 최근 새롭게 개발된 약제들 은 내성 발생의 위험이 라미부딘보다 현저히 감소하였지만
김태엽 외 1인. 만성 B형 간염 및 항바이러스제 내성 B형 간염의 모니터링과 치료 전략 347
HBeAg-positive
.
.No treatment No treatment Monitor HBV DNA,
HBeAg, ALT every 3 months
Monitor HBV DNA, HBeAg, ALT every 1 3 months-
Response Non-response
HBV DNA<20,000 IU/mL (<10 copies/mL)5
HBV DNA>20,000 IU/mL (>10 copies/mL)5
ALT normal
No treatment .
. Monitor HBV DNA, HBeAg, ALT every 3 6
months -
Treatment indicated
Lamivudine, adefovir, entecavir, interferon, and peginterferon alfa-2a are all first-llne options May choose to observe for 3 months for spontaneous seroconversion if no concerns for hepatic decompensation
.
. Treatment indicated
Lamivudine, or entecavir recommended due to greater suppressive effects and rapid onset of action, particularly if there is concern for hepatic decompensation May choose to observe for 3 months for spontaneous seroconversion if no concems for hepatic decompensation ALT normal ALT 1 2 x ULN- ALT 2 5 x ULN-
Monitor HBV DNA, HBeAg, ALT every 1-3 months post- therapy
ALT>5 x ULN
Liver biopsy may be considered, particularly if patient> 35 40 years old- Treat if moderate or greater
inflammation or fibrosis on biopsy
Fig. 1. Treatment strategy for HBeAg positive chronic hepatitis B patients (adapted from Liaw YF, et al. Liver international 2005 and Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006).
ULN, upper limit of normal; OLT, orthopic liver transplantation.
여전히 장기간 치료하면서 발생할 수 있는 약제 내성 변이 바이러스의 출현은 치료에 큰 장애이다. 따라서 B형 간염 상태를 잘 파악하여 어떤 환자를 대상으로, 언제부터 치료 를 시작하며, 어떤 적절한 약제를 선택할지, 그리고 치료 시 작 후 어떻게 환자를 모니터링하면서 얼마 동안 치료해야 하는지가 중요한 과제다. 또한 치료 시작 후 약제 내성이 발 생한다면 어떤 조치를 취해야 하는지도 매우 중요하다. 이 를 위해서 만성 B형 간염의 자연 경과에 대한 이해와 여러 치료제의 효과와 부작용 등 각 약제의 장단점을 숙지해야 한다. 한편, 이런 최근 변화에 발맞추어 세계 여러 지역마다 약간 다르게 제정되어 있던 B형 간염의 치료 가이드라인들 도 이미 개정되었거나 개정될 예정이다.4,6-8
이번 소고에서는 만성 B형 간염의 자연 경과 등의 전반에 대한 광범위한 설명을 지양하고, 또한 이미 공인되어 사용 되는 약제와 아직 공인이 안 된 상태이나 유망한 약제 (tenofovir, truvada)5,7,9 등 각 약제의 치료 효과와 장단점에 대하여는 최근 다른 지면을 통해 소개된 바 있으므로 생략 하며, B형 간염 상태에 따른 모니터링과 치료 전략에 대해 소개하고, 더불어 최근 장기간 치료 후 점차 증가하는 추세 이고 치료에 큰 장애가 되고 있는 항바이러스제 내성 B형
간염 환자들의 치료 전략에 대해서 간략히 소개하고자 한다.
만성 B형 간염 상태에 따른 모니터링과 치료 전략
1. HBeAg 양성 만성 B형 감염(Fig. 1)4,10,111) HBeAg 양성, 높은 혈청 HBV DNA, 정상 혈청 ALT인 경우
HBeAg 양성, HBV DNA가 20,000 IU/mL (105 copies/mL)를 초과하고 혈청 ALT가 정상인 경우에는 활동 HBV 보유자로 당장 치료할 필요가 없으나, 3-6개월 간격으로 혈청 ALT와 HBeAg을 검사한다. 40세 이상 성인 환자에서는 간 조직 검 사를 고려할 수 있지만 30세 이하에선 대부분 필요없다.
2) HBeAg 양성, 낮은 혈청 HBV DNA, 정상 혈청 ALT인 경우
HBV DNA가 20,000 IU/mL (105 copies/mL) 미만이고 혈청 ALT가 정상인 경우에도 당장 치료할 필요는 없으며, 3-6개 월 간격으로 HBV DNA, HBeAg, ALT 검사를 시행한다. 40 세 이상 성인에서는 간 조직 검사를 고려하고, 중등도 이상 의 염증 혹은 섬유화가 있으면 치료를 고려한다.
348 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 49, No. 6, 2007
HBeAg-negative
No treatment; majority inactive carriers .
. .
.
No treatment .No treatment Monitor HBV DNA and
ALT every 6 12 months- Liver biopsy may be considered if clinically indicated
Monitor HBV DNA and ALT every 3 months
Liver biopsy may be considered, particularly if patient> 35 40 years old- Treat if moderate or greater
inflammation or fibrosis on biopsy Monitor HBV DNA and ALT every 1 3 months
-
Response
Monitor HBV DNA and ALT every 1 3 months post-therapy
-
Continued monitoring to recongnize delayed response or pian alternate strategy HBV DNA<2,000 IU/mL
(<10 copies/mL)4
HBV DNA>2,000 IU/mL (>10 copies/mL)4
ALT normal
.
. Treatment indicated Adefovir, entecavir, interferon, and peginteferon alfa-2a preferred over lamivudine due to its high rate of drug
resistance Entecavir preferred over lamivudine due to its high rate of drug resistance Long-term treatment
usually required
Long-term treatment usually required
. .
.
Treatment indicated
Lamivudine, entecavir, or telbivudine recommended due to greater suppressive effects and rapid onset of action,
ALT normal ALT 1 2 x ULN- ALT 2 5 x ULN- ALT>5 x ULN
Non-response
Fig. 2. Treatment strategy for HBeAg negative chronic hepatitis B patients (adapted from Liaw YF, et al. Liver international 2005 and Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006).
3) HBeAg 양성, HBV DNA 20,000 IU/mL (105 copies/mL) 이상, 혈청 ALT가 정상 상한치의 2배 이하로 상승한 경우
간경변증 환자를 제외하고 ALT 수치가 정상 상한치의 2 배 이내로 약간 증가한 경우 현재의 치료제들은 HBeAg 혈 청전환을 유도하기 어렵기 때문에 치료하지 않고 1-3개월 간격으로 ALT, HBeAg, HBV DNA를 검사하며 관찰한다.8 35-40세 이상인 성인에서 간 조직검사를 고려하며 중등도 이상의 염증 혹은 섬유화가 있으면 특히 40세 이상 성인에 서 치료한다.12
4) HBeAg 양성, HBV DNA 20,000 IU/mL (105 copies/mL) 이상, 혈청 ALT가 정상 상한치의 2배 이상 상승한 경우
혈청 ALT가 정상 상한치의 2배 이상 상승한 경우 치료를 적극 고려한다. 혈청 ALT가 정상 상한치의 2배에서 5배 상 승한 경우 간 부전증 발생 염려가 없으면 처음 3개월 동안 HBeAg의 자연 소실 혹은 혈청 전환될 가능성을 고려하여 관찰할 수 있다. 이후에도 계속 HBV DNA와 ALT 수치가 증가되어 있다면 치료를 시작한다. 이 경우 일차 치료 약제 로 인터페론 알파, 페그인터페론, 라미부딘, 아데포비어, 엔
테카비어, 텔비부딘, 클레부딘 등을 사용할 수 있다.12 치료 중에는 1-3개월 간격으로 혈청 ALT와 HBV DNA, HBeAg를 검사한다. 아데포비어 사용 시에는 정기적으로 신기능 검사 를 시행한다.13 한편, 혈청 ALT 수치가 정상 상한치의 5배 이상 상승한 경우에도 간 부전증 발생 염려가 없는 경우 처 음 3개월 동안 자연적인 HBeAg 혈청전환 가능성을 고려하 여 관찰할 수 있다. 그러나 비대상 간부전으로 진행이 예측 되면 즉시 치료해야 한다. 이 경우 라미부딘, 엔테카비어, 텔비부딘이 강한 초기 바이러스 억제력과 신속한 작용으로 일차적으로 추천된다.7
인터페론 알파는 4-6개월 투여하고 페그인터페론은 6-12 개월 투여한다. 알파 인터페론은 400-1,000만 단위를 일주일 에 3회 투여하고 어린이의 경우에는 체표면적(m2)당 600만 단위를 투여한다. 페그인터페론(α2a)은 1회 180μg을 주 1 회 투여한다. HBeAg 양성인 환자에서 아데포비어, 엔테카 비어, 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘 등 경구 항바이러스제 치료는 일년 이상 지속해야 하며, 치료 중단은 HBV DNA가 검출되지 않으면서 HBeAg 혈청전환이 분리된 두 번의 연 속 검사에서 증명되고 적어도 6개월 이상 유지되었을 때 중 단할 수 있다.
치료 종료 후에 HBV DNA 수치, HBeAg과 ALT 수치는
Kim TY, et al. Treatment Strategy for Chronic Hepatitis B 349
HBV DNA <2,000 IU/mL (<10 copies/mL)4
Compensated cirrhosis (HBeAg+ or HBeAg )-
Treatment indicated
Long-term treatment usually required Treat with lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine or interferon (finite course) Adefovir or entecavir preferred over lamivudine due to its high rate of drug resistance
Non-response
Consider other strategies (including OLT) Monitor HBV DNA, ALT
(and HBeAg in HBeAg+
patients) every 1-3 months post-therapy
Response Monitor HBV DNA, ALT (and HBeAg in
HBeAg+ patients) at least every 3 months
HBV DNA 2,000 IU/mL (>10 copies/mL)4
Fig. 3. Treatment strategy for compensated cirrhosis (adapted from Liaw YF, et al. Liver international 2005 and Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006).
첫 1년간은 3개월 간격으로 검사하여 재발 여부를 관찰한 다. 치료에 대한 초기 반응이 보이지 않는 환자는 지속적인 모니터링이 필요하고 지연 치료 반응을 확인하며 적응증이 된다면 다른 치료 계획을 세운다.13
2. HBeAg 음성 만성 B형 감염(Fig. 2)4,10,11
1) HBeAg 음성, HBV DNA 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 미만, ALT 정상
HBeAg 음성인 경우 혈청 ALT가 정상이면 환자들에게 비 활동성이며 추후에 큰 문제가 없다고 임상의들이 설명하는 경우가 있다. 그러나 활동 여부를 확인하기 위해 실제로 더 중요한 검사는 혈청 HBV DNA이다. 특히 최근 HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자의 경우 활동 간염에 대한 HBV DNA의 기준 수치가 이전에는 20,000 IU/mL (105 copies/mL) 이상에 서 2,000 IU/mL (104 copies/ml) 이상으로 낮아졌다. 이 기준 에 따라 HBeAg 음성, HBV DNA 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 미만인 경우 비활동 HBsAg 보유자로 판단할 수 있으며 치료는 필요 없이 6-12 개월 간격으로 HBV DNA와 ALT를 추적 검사한다. 한편 이 경우에도 간세포암종의 고 위험군에 해당할 경우 이에 대한 정기 검사가 필요하다.
2) HBeAg 음성, HBV DNA 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 초과, 혈청 ALT 정상
HBeAg 음성이나 HBV DNA 수치가 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 초과하며 혈청 ALT가 정상인 경우에는 당장 치 료할 필요는 없다. 이 경우 3개월 간격으로 ALT와 HBV DNA 검사를 시행한다. 35-40세 이상의 성인에서 간 조직검 사를 고려할 수 있고, 특히 40세 이상 성인에서 중등도 이상
의 염증 혹은 섬유화가 있는 경우 치료를 고려한다.
3) HBeAg 음성, HBV DNA 상승, 혈청 ALT가 정상 상한치의 2배 이내로 상승
HBV DNA가 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 이상 상승되어 있고 ALT가 정상 상한치의 2배 이내로 경미하게 증가된 경 우에는 치료 없이 1-3개월 간격으로 ALT와 HBV DNA 검사 를 시행한다. 이 경우에도 35-40세 이상의 성인에서 간 조직 검사를 고려할 수 있고, 특히 40세 이상 성인에서 중등도 이 상의 염증 혹은 섬유화가 있는 경우 치료를 시작한다. 일단 치료를 시작하면 Fig. 2와 같이 ALT가 2배 이상 상승한 경 우의 치료 전략에 따른다.
4) HBeAg 음성, HBV DNA 상승, ALT 2배 이상 상승 HBV DNA 수치가 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 이상이고 혈청 ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 경우 치료 대상이 되며, 특히 간 조직검사에서 중등도 이상의 염증 혹은 섬유 화가 있는 경우에는 적극 치료한다. 이런 환자들은 치료 중 HBsAg 혈청전환(anti-HBs 생성)이 일어나지 않는다면 대부 분 장기간 치료가 필요하다. 따라서 약제 내성 발생률이 높 은 라미부딘과 텔비부딘은 일차 치료 약제로 선택하기 어렵 고 아데포비어, 엔테카비어, 페그인터페론을 일차적으로 선 택할 수 있다. 또한, HBV DNA가 상승되어 있고 혈청 ALT 가 정상 상한치의 5배 이상 상승한 경우 당연히 치료 대상 이 되며 마찬가지로 장기 치료가 필요하다. 특히 비대상 간 기능 장애가 발생할 위험이 큰 경우 강한 초기 바이러스 억 제와 신속한 치료 반응 효과가 있는 라미부딘, 텔비부딘 또 는 엔테카비어를 일차 치료제로 고려할 수 있다. 이때에도
350 대한소화기학회지: 제49권 제6호, 2007
HBV DNA (<2,000 IU/mL or <10 copies/mL)4
Decompensated cirrhosis or end-stage liver disease
(HBeAg+ or HBeAg )-
Non-response
OLT Closely monitor hepatic
function and HBV DNA;
may delay OLT Response Treatment indicated
Consider/refer to transplant center for evaluation for OLT Entecavir, adefovir, telbivudine, lamivudine or combination are first-line option
Entecavir and adefovir preferred over lamivudine, due to its high rate of drug resistance
HBV DNA (2,000 IU/mL or > 10 copies/mL)4
Observe/monitor closely Consider/refer to transplant
center for evaluation for OLT Fig. 4. Treatment strategy for
decompensated cirrhosis or end- stage liver disease (HBeAg po- sitive or negative) (adapted from Liaw YF, et al. Liver interna- tional 2005 and Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006).
OLT, orthopic liver transplan- tation.
장기간 치료를 고려한다면 엔테카비어를 선호한다.
치료 중에는 HBV DNA와 ALT 수치를 3개월 간격으로 검사하고 아데포비어 사용 시에는 정기적으로 신기능 검사 를 해야 한다. HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자에서 라미부 딘, 아데포비어, 엔테카비어 등 경구 항바이러스제 치료는 최소한 일년 이상 치료를 해야 하며, 최소 6개월에 3번의 검 사에서 PCR 방법에 의한 HBV DNA가 검출되지 않으며 ALT치가 정상으로 유지된 경우에 치료를 중지할 수 있다.
인터페론 치료는 인터페론 알파뿐만 아니라 페그인터페론 의 경우에도 일년 이상 사용을 추천하고 있다. 치료 중단 후 에는 1-3개월 간격으로 ALT와 HBV DNA를 추적 검사한다.
치료에 반응이 없는 경우 지연 치료 반응이 있는지 모니터 링하거나 치료 변경을 고려한다.
3. 대상 간경변증(HBeAg 양성 혹은 음성) (Fig.
3)
4,10,11혈청 ALT 수치에 관계없이 HBV DNA 수치가 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 이상인 경우 치료 대상이 된다. 이 경 우 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘과 알파 혹 은 페그인터페론이 일차 치료제로 고려되는데, 대부분 장기 간 치료가 필요하므로 아데포비어와 엔테카비어가 선호된 다.14 치료 중 1-3개월 간격으로 ALT와 HBV DNA를 모니터 링을 하며 HBeAg 양성인 경우에는 HBeAg도 추가 검사한 다. 치료 반응이 없는 경우 다른 치료법을 고려한다.
HBV DNA 수치가 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 미만인 경 우에는 당장 치료할 필요는 없고, 적어도 3개월 간격으로 ALT와 HBV DNA를 모니터링을 하며 HBeAg 양성인 경우 에는 HBeAg도 추가 검사한다. 만약 HBV DNA가 다시 상승 한다면 치료를 시작한다.
4. 비대상 간경변증 또는 말기 간질환 (HBeAg 양성 혹 은 음성) (Fig. 4)4,10,11
HBV DNA가 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 이상인 비대상 간경변증의 모든 환자는 항바이러스 치료를 해야 하며 간이 식을 고려하고 그 대상이 되는지 평가해야 한다. 비대상 간 경변증 환자들에서 항바이러스제의 치료 목적은 간이식을 연기하거나 간이식이 불필요할 정도로 간기능을 안정화하 고 개선하기 위해서이다. 엔테카비어, 아데포비어, 텔비부딘 혹은 라미부딘의 단독 치료나 병합 치료가 일차 치료 선택 이 될 수 있으며, 약제 내성 발생의 고위험 때문에 엔테카비 어 혹은 아데포비어를 선호한다. 알파 혹은 페그인터페론은 비대상 간경변 환자에서 사용 금기이다. 비대상 간경변 환 자에서 라미부딘과 아데포비어의 병합요법은 개별 약제의 내성 발생을 감소시키고 연장시킨다. 비용 측면에서 라미부 딘을 일차 약제로 선택한 경우 약제 내성을 초기에 발견하 도록 적극 모니터링하고 내성 발생 시 가능한 한 빨리 아데 포비어를 추가하여 병합(add-on) 치료하는 것이 바람직하다.
치료 중 간기능과 HBV DNA를 주의하여 면밀히 추적 검사 한다. 치료에 반응이 없는 경우 간이식을 시행한다.
HBV DNA가 2,000 IU/mL (104 copies/mL) 미만인 환자에 서는 집중 추적 관찰하고 간이식을 고려하며, 대상이 되는 지 평가한다.
항바이러스제 내성 변이 바이러스에 대한 치료 전략
뉴클레오사이드/타이드 유사체로 치료하는 동안 바이러 스 역가가 감소하였다가 다시 상승하면 우선 환자의 약물 복용 순응도와 약물 투여를 상당 기간 동안 중단했는지 확
김태엽 외 1인. 만성 B형 간염 및 항바이러스제 내성 B형 간염의 모니터링과 치료 전략 351
Table 1. Location and Terminology of Antiviral Resistant Mutation
Domains within polymerase region of HBV P gene and their amino acid locations
Agent A B C D
Lamivudine and rtL80V/I* rtA181T rtM204V/I/S
Emtricitabine rtV173L*
rtL180M*
Telbivudine rtM204I
Entecavir rtI169T rtT184S/A/I/L/F/G rtS202G/I rtM250V rtL180M† rtM204V/I†
Adefovir rtA181V/T rtN236T
* Secondary, compensatory mutation.
†Mutations selected during the first steps towards entecarvir resistance.
rt, reverse transcriptase.
인한 후 대책을 고려한다. 만약 투약을 상당 기간 중단하였 다면 같은 약으로 치료를 재개한다. 그러나 치료 시작 후 바 이러스 역가가 최저치로 감소한 후 계속된 투약에도 불구하 고 바이러스 역가가 최저치의 10배(1 log10) 이상 재상승하 는 바이러스 돌파(virologic breakthrough) 현상이 발생한 경 우는 다른 약제로의 교체 치료나 병합 치료를 고려한다. 이 런 경우 일차 치료 무반응 상태, 즉 경구 항바이러스제 투약 시작 6개월 후에도 혈청 HBV DNA 수치가 기저 수준보다 100배(2 log10) 이하로 감소한 환자를 감별하기 위하여, 또한 한 가지 이상의 약제에 노출된 환자에서 다약제 내성 (multi-drug resistance) 발생이 의심된다면 이를 확인하기 위 하여 약제 내성 변이에 대한 확진 검사를 시행해야 한다. 바 이러스 돌파 현상이 분명하거나 약제 내성 변이가 확인된 환자에서는 구조 요법을 고려한다. 치료 중 내성 변이가 발 생하면 B형 간염 치료의 명백한 적응증이 없으면서 대상 간기능을 갖는 환자에서는 치료 중지를 고려할 수 있다. 그 러나 이런 환자는 집중 추적 관찰이 필요하며 만약 간염의 심한 급성 악화(hepatitis flare)가 나타난다면 구조 치료를 신 속히 시행해야 한다. 여기에서는 2007년 개정된 미국간학회 B형 간염 치료 가이드라인에 소개된 내용을 중심으로 라미 부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 텔비부딘 내성에 대해 간략 히 살펴보고 각각의 내성 변이 바이러스에 대한 치료 전략 에 대해 소개하고자 한다(Table 1, 2).7
1. 라미부딘 내성
라미부딘 치료 중 약제 내성 돌연변이 바이러스 발생은 매우 중대한 문제이다. 가장 흔한 내성 변이는 HBV DNA 중합효소 유전자 C 영역의 YMDD motif에서 methionine이 valine 또는 isoleucine으로 치환(rtM204V/I)되어 나타난다.15,16 이 두 돌연변이는 180번 codon의 leucine이 methionine으로
치환(rtL180M)된 돌연변이를 흔히 동반한다. YMDD 돌연변 이에서 더욱 그러하다. 유전자형 변이내성(genotypic resis- tance)은 라미부딘 일년 치료 후 14-32%에서 발견되며, 치료 기간이 길어짐에 따라 증가하는데 5년 치료 후 60-70%에서 발생한다. 라미부딘 내성 발생과 관련된 인자로는 긴 치료 기간, 치료 전 높은 HBV DNA 수치, 치료 시작 후 남아 있 는 바이러스의 높은 수치 등이 있다.17 한 연구에 따르면 라 미부딘 내성 발생률은 치료 시작 6개월 후 혈청 HBV DNA 수치가 약 200 IU/mL (1,000 copies/mL)를 초과한 경우에서 그 보다 낮은 경우보다 높게 발생한다(63% vs. 13%).18 라미 부딘 내성 변이종을 가진 환자의 임상 경과는 다양하다. 생 체외(in vitro) 실험연구에 따르면 rtM204V/I 변이종은 야생 형보다 HBV 복제 능력(fitness, 적응도)이 감소하지만, 치료 를 지속하는 동안 이를 보상하는 변이종이 선택되어 복제 능력을 회복할 수 있다. 바이러스 돌파 현상은 생화학적인 돌파 현상(계속된 치료로 혈청 ALT가 정상으로 회복되었다 가 다시 정상 수준 이상으로 상승하는 것) 이전에 발생하며, 일부 환자에서는 간염의 급성 악화를 일으키고 드물게는 간 부전과 사망까지 발생할 수 있다. 이러한 라미부딘 내성 발 생과 관련된 간염의 급성 악화는 면역 매개기전으로 추정되 는 HBeAg의 혈청전환과 관련되어 있다.19 간염의 급성 악화 는 또한 라미부딘 치료 중단 이후 재개되는 야생형 바이러 스의 급속 증식에 의해서도 발생할 수 있다. 그러나 아시아 에서 시행된 두 연구에 따르면 간염의 급성 악화와 간 부전 증의 발생 비율은 약제 내성 발생 후 라미부딘 치료를 중단 한 군과 치료를 유지한 군 모두에서 비슷하였다.20,21 2. 아데포비어 내성
아데포비어 내성 발생은 라미부딘에 비해 늦고 적게 나타 나며, 경구 항바이러스제 치료 경험이 없는 만성 B형 간염
352 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 49, No. 6, 2007
Table 2. Treatment Strategy of Antiviral Resistant Hepatitis B
Prevention
Avoid unnecessary treatment
Initiate treatment with potent antiviral that has low rate of drug resistance or initiate with combination therapy Switch to alternative therapy in patients with non-response primary treatment
Monitoring
Test for serum HBV DNA (PCR assay) every 3-6 months during treatment Check compliance for medication in patients with virologic breakthrough Confirm antiviral resistance with genotyping
Treatment
Lamivudine-resistance → Add adefovir or tenofovir
Stop lamivudine, switch to Truvada*‡ Stop lamivudine, switch to entecavir
(preexisting lamivudine-resistant mutation predisposes to entecavir resistance)† Adefovir-resistance → Add lamivudine†
Stop adefovir, switch to Truvada*‡ Switch to or add entecarvir*‡
Entecavir-resistance → Switch to or add adefovir or tenofovir Telbivudine-resistance§ → Add adefovir or tenofovir
Stop telbivudine, switch to Truvada*‡ Stop telbivudine, switch to entecavir
(preexisting lamivudine-resistant mutation predisposes to entecavir resistance)
* Truvada, combination pill with emtricitabine 200 mg and tenofovir 300 mg.
†Durability of viral suppressions is unknown, especially in patients with prior lamivudine resistance.
‡In HIV coinfected persons, in vivo data is scarce than in non HIV infected persons.
§Clinical data not available.
환자의 1년 치료 후 아데포비어 내성 발생은 발견되지 않았 다.22 그러나 라미부딘 내성과 다른 아데포비어에 대한 새로 운 내성 변이종이 발견되었는데, 중합효소 유전자의 236번 codon의 asparagine이 threonine으로 치환된 것(rtN236T)과 181번 codon의 alanine이 valine 또는 threonine으로 치환 (rtA181V/T)된 것이다.23,24 아데포비어는 라미부딘에 비하여 내성 발생이 적고 늦게 발현된다. 최근 5개의 연구를 종합 해보면 아데포비어의 내성 발생률은 192주 치료 후 15% 정 도이다. HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자에서의 아데포비어 의 내성 발생률은 1년에 0%, 2년에 3%, 3년에 11%, 4년에 18%, 5년에 29%이다. 최근 좀더 민감한 방법으로 조사한 경 우 아데포비어의 내성 발생은 2년 치료 후 20%가 넘는다.25 이들 연구에서 아데포비어 내성 발생은 이전에 라미부딘 내 성이 발생된 환자에서 아데포비어로 단독 교체요법을 시행 한 경우에 주로 발견되었다.
생체외 실험연구에 따르면 아데포비어 내성 변이종의 약 제 감수성은 야생형 바이러스에 비해 단지 3-15배 감소한다.
그럼에도 불구하고 임상 연구에서는 viral rebound, 간염의 급성 악화 및 간 부전증의 발생이 보고되고 있다. 아데포비 어 내성 발생의 위험성은 바이러스 억제력이 부족한(subop- timal) 경우와 라미부딘과 아데포비어 순차 복용의 경우 증
가한다. 또한 라미부딘 투약 후 아데포비어 순차 복용의 경 우 두 약물 모두에 대한 내성(dual-resistance) 변이종의 발생 이 보고되었다.26 따라서 라미부딘 치료 중 내성 발생으로 아데포비어로 바꾸어 치료하고자 한다면 아데포비어로의 단독 교체 치료보다는 추가하여 병용하는 치료(add-on)가 추 천된다. 그러나 아직 이에 대한 임상 연구 결과는 부족하다.
생체외 실험과 임상 시험에서 아데포비어 약제 내성 바이 러스는 라미부딘과 엔테카비어에 감수성이 있다. 그러나 이 전 라미부딘 내성이 있는 환자에서 아데포비어 단독요법으 로 교체 후 아데포비어 내성이 발생되었다면 라미부딘으로 의 단독 재치료는 곧 바로 라미부딘 내성 발생을 재유도할 수 있다. 한편 아데포비어에서 테노포비어(tenofovir)로 약제 를 교체 후 혈청 HBV DNA 수치가 감소된 몇 개의 보고가 있다. 이러한 경우는 아마도 테노포비어 용량(300 mg)이 아 데포비어(10 mg)보다 많은 것과 연관이 있을 것으로 생각한 다. 한 연구에 따르면 아데포비어 내성 환자에서 엔테카비 어 투여 후 HBV DNA를 검출되지 않는 수준까지 감소하였 다.27
3. 엔테카비어 내성
경구 항바이러스제 치료 경험이 없는 만성 B형 간염 환
Kim TY, et al. Treatment Strategy for Chronic Hepatitis B 353
자에서 엔테카비어 치료 후 바이러스 돌파 현상의 발생은 매우 드물며, 2개의 3상 임상 연구에 따르면 96주 치료 후에 엔테카비어 내성 발생은 단지 1% 이하에서 발생하였다.28 그러나 이전에 존재하는 라미부딘 내성 환자의 경우에는 바 이러스 돌파 현상이 치료 48주 후 7%, 96주 후 16%에서 발 생하였다.28,29 엔테카비어 내성 발생은 two-hit 기전에 의해 발생하는데, 먼저 M204V/I 돌연변이가 선택된 후에 연속해 서 rtI169, rtT184, rtS202, 혹은 rtM250의 아미노산 치환이 뒤 따르는 과정을 거치게 된다.30 생체외 연구에서도 169, 184, 202, 250 codon에서의 돌연변이 자체 만으로는 엔테카비어 에 대한 감수성이 아주 적은 영향을 받는 반면, 라미부딘 내 성(M204V/I)이 있는 상태에서 이러한 돌연변이 중 하나라도 함께 생기면 엔테카비어에 대한 약제 감수성은 10-250배 감 소하며, 라미부딘 내성이 있는 상태에서 이런 돌연변이가 두 개 이상 함께 생기면 감수성이 500배 이상 감소한다. 따 라서 라미부딘 내성 환자에서 엔테카비어로 교체하려면 반 드시 라미부딘 투여를 중단해야 하며, 그래야 엔테카비어 내성 발생 위험이 감소한다. 생체외 실험에서 엔테카비어 내성 변이종은 아데포비어에 감수성을 보이지만, 아직까지 엔테카비어 내성 환자에서의 아데포비어 효과에 대한 임상 연구 결과는 부족하다.
4. 텔비부딘 내성
텔비부딘은 라미부딘과 같이 YMDD motif에서 돌연변이 를 일으킨다. 그러나 현재까지 라미부딘과 약간 달리 M204V 변이 없이 M204I 변이만 발견되었다.31 비록 텔비부딘은 라 미부딘에 비해 내성 발생률이 낮지만 실질적인 내성 발생은 상당하며 특히 치료 1년 후부터 급격히 증가한다. 텔비부딘 과 라미부딘의 비교 3상 임상 연구에 따르면, 치료 1년과 2 년 후 내성 발생률은 HBeAg 양성인 환자군에서 텔비부딘은 각각 4.4%와 21.6%였고 라미부딘은 각각 9.1%, 35%였으며, HBeAg 음성인 환자군에서는 텔비부딘은 각각 2.7%, 8.6%였 고 라미부딘은 9.8%, 21.9%였다. 이 연구에서 라미부딘 사 용군에서의 내성 발생률이 이전 다른 연구에서의 라미부딘 내성 발생률보다 더 낮게 나타난 것은 아마도 단지 바이러 스 돌파 현상이 있는 환자만을 선택하여 검사하였으며 또한 변이 발생을 검출하는 데 더 낮은 민감도를 가진 방법(direct sequencing)을 사용한 것과 연관된다.
5. 약제 내성 바이러스의 치료 전략(Table 2)
1) 라미부딘 또는 텔비부딘 내성 변이에 대한 치료 전략 구조치료로 아데포비어를 선택하고자 한다면 라미부딘 또는 텔비부딘 치료 후 아데포비어로의 치료 이행기 동안 간염의 급성 악화 위험을 줄이고 순차 치료 중에 발생할 수 있는 아데포비어 내성 발생의 위험을 감소시키기 위해 라미
부딘 또는 텔비부딘을 중단하지 않고 아데포비어를 추가하 여(add-on) 지속적으로 함께 투여하는 것이 필요하다. 이와 는 반대로 만약 엔테카비어를 사용하고자 한다면 라미부딘 또는 텔비부딘의 계속적인 병합 투여가 엔테카비어 내성 발 생의 위험을 증가시키기 때문에 반드시 라미부딘 또는 텔비 부딘의 사용은 중지하고 엔테카비어로의 단독 교체 치료를 해야 한다. 라미부딘 내성 변이에 대해 이론적으로는 비용 을 고려하지 않는다면 아데포비어와 엔테카비어의 병합 치 료를 고려할 수 있지만 역시 이에 대한 연구가 뒷받침되어 야 한다. 마지막으로 아직 B형 간염의 치료에 공인이 되어 있지 않지만 안전성은 아데포비어와 유사하고 야생형 HBV 와 라미부딘 내성 HBV에서 모두 아데포비어보다 더 강력 한 바이러스 억제력을 보이는 테노포비어의 추가 병용 치료 도 가능한 선택이 될 것이다.9 또한 라미부딘의 투약을 중지 하고 테노포비어(300 mg)와 엠트리시타빈(emtricitabine, 200 mg)의 병합약제로 아직 임상 연구 중인 truvada로의 교체 단 독 투여도 미래에 가능한 선택이 될 수 있다.
2) 아데포비어 내성 변이에 대한 치료 전략
이전에 다른 뉴클레오사이드 유사체로 치료한 적이 없는 환자에서는 라미부딘를 추가 병용 투여하거나 엔테카비어 로 교체 투여 혹은 추가하여 병용 투여할 수 있다. 만약 이 전에 라미부딘 내성 환자에서 아데포비어로 교체하고 라미 부딘 사용을 중단하였을 때는 라미부딘을 추가 병용 투여 할 수 있으나 반응의 지속기간은 알려져 있지 않고 라미부 딘 내성 변이종들의 출현이 보고되고 있다. 역시 테노포비 어로의 교체 혹은 병합 치료도 가능하며, 아직 이에 대한 임 상 연구 자료가 부족하다. Truvada로의 교체 단독 투여도 이 론적으로 가능한 선택이다.
3) 엔테카비어 내성 변이에 대한 치료 전략
생체외 실험연구 결과에서 엔테카비어 내성 변이 바이러 스는 아데포비어에 대해 감수성이 있으므로, 아데포비어를 사용할 수 있으며 아직 임상 연구 자료가 부족하다. 역시 이 용 가능하다면 테노포비어는 더 합리적인 선택이 될 수 있 다.
결 론
만성 B형 간염 치료는 1992년 인터페론과 1998년 라미부 딘이 처음 등장한 이후 혁신적으로 발전된 것은 사실이나 현재 이용 가능한 대부분의 치료 약제는 HBV를 제거하는 것이 아니라 효과적으로 장기간 바이러스 증식을 억제하는 것에 불과하고, 약제마다 다양한 제한점이 있다. 특히 장기 간 치료하면서 발생되는 약제 내성 변이종의 출현은 치료에
354 대한소화기학회지: 제49권 제6호, 2007
큰 장애이다. 따라서 임상의들은 B형 간염의 상태를 잘 파 악하여 어떤 환자를 대상으로 언제부터 치료를 시작하며 어 떤 적절한 약제를 선택할지 그리고 치료 시작 후 어떻게 모 니터링하면서 얼마 동안 치료해야 하는지 등을 숙지해야 한 다. 그리고 만약 치료 시작 후 약제 내성이 발생한다면 어떤 조치를 취해야 되는지도 알아야 할 것이다.
이번 글은 주로 이런 관점에서 임상의에게 도움을 주고자 서술하였으나, 아직은 많은 약제에 대한 국내외 장기 임상 연구 자료가 부족하며 특히 국내 개발 신약인 클레부딘은 1 년 이상 장기 임상 연구 자료가 미흡한 것이 아쉬운 점이다.
또한 현재 국내 의료 환경에서는 의료보험 적용의 한계로 인해 B형 간염 약물치료에 실질적인 제한이 있는 것도 아 쉬운 점이다. 향후 국내외에 더 많은 임상 자료가 축적되어 B형 간염의 치료 전략 개발에 도움이 되고, 보다 이상적인 약이 개발되기를 희망한다.
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