Vol. 16, No. 2, November, 2008
□ 종 설 □1)
서 론
중추신경계는 Blood-brain-barrier(BBB)가 있 고, 전형적인 림프계 통로가 없으며, 임파구가 비교 적 적어, 몸의 일반적인 면역방어체계를 피할 수 있 는 특혜를 누린다고 생각되어 왔으나, 최근 들어 중 추신경계에도 면역반응 및 염증반응이 일어나며 다 양한 급 만성 신경질환들과 만성 간질의 병태생리에 염증반응이 관여한다는 증거들이 늘어나고 있다. 간 질은 다양한 원인으로 인해 발생하며, 간질 발생 연 령의 중간 나이는 5-6세로 보고 되고 있는데1) 특히
책임저자 : 최지은, 서울대학교병원 보라매병원 소아청소년과 Tel : 02)870-2361, Fax : 02)831-2826
E-mail : [email protected]
1세 미만의 영기에 간질 발생 위험도가 가장 높다2). 소아기는 성인에 비하여 특히 다양한 감염을 경험하 는 연령이며, 열성경련이 발생하는 유일한 시기로 염 증반응에 특히 감수성이 높은 연령이라고 할 수 있 다. 이에 저자는 소아에서 간질을 동반하는 신경질환 들에서 염증 반응의 증거들과 그 역할, 기전 등을 살 펴보고자 한다.
1. 간질을 동반하는 비감염성 신경질환 1) 뇌졸증
뇌졸증은 신생아 4,000명당 1명, 소아 100,000명당 6명 정도의 빈도로 발생하며, 60% 정도의 환자에서 신경계 후유증이 생기는 것으로 알려져 있다. 신생아 경련은 신생아기 뇌졸증의 가장 흔한 증상이지만, 일
간질을 동반하는 신경질환에서 염증반응의 역할
서울대학교 보라매병원 소아청소년과, 건국대학교 의학전문대학원 소아과학교실*
최 지 은·이 란*
= Abstr act =
Role of Inflammation in Neurological Disorders Associated with Epilepsy
Ji Eun Choi, M.D. and Ran Lee, M.D.*
Department of Pediatrics, Seoul National University Boramae Hospital Department of Pediatrics
*, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea
It is well known that inflammation has a important role in the pathogenesis of diverse neuro- degenerative disorders. There are also growing numbers of evidences that inflammation is involved in the pathogenesis of epilepsy. For many decades, implication of brain inflammation to epilepsy has been suggested by the effectiveness of anti-inflammatory medications in treat- ing intractable pediatric epilepsies, increased incidence of spontaneous epilepsy in autoimmune disorders, and increased level of proinflammatory cytokines in the blood of patients who experienced recent seizures. Recently, activation of microglia and astrocytes and production of proinflammatory cytokines and related molecules have been reported in surgically resected brain tissue from epilepsy patients as well as from experimental animals of epilepsy models.
These evidences suggest that inflammatory process may contribute to epileptogenesis and to neuronal injury after seizures. Thus we provide a review of current understandings about implication of brain inflammation to diverse neurological disorders associated with epilepsy.
Key Words : Epilepsy, Cytokine, Immunity, Microglia, Astrocytes, Steroid
부 영아에서는 뇌졸증이 생길 당시에는 증상이 없다 가 생긴지 수 개월 후에 간질발작이나, 발달지연, 좌 우 비대칭의 근력으로 인해 진단되기도 한다. 후에 간질이 발생하는 연령은 평균 16개월로3), 신생아경 련이 있었거나, 신생아실 퇴원 당시에 신경계 진찰상 이상소견이 있었을 때 간질 발생의 위험성이 더 높 다.
소아기 뇌졸증에서도 간질발작이 가장 흔한 급성 기 증상으로 50%의 환자에서 나타나며, 29% 환자에 서는 반복되는 간질발작을 보인다. 편마비가 동반된 소아 뇌졸증 환자에서 뇌졸증 발병 4개월에서 10년 이후까지도 간질이 발생하였음이 보고되고 있다4). 뇌졸증 환자의 CSF에서 증상 발생 첫 24시간 이내 에 친 염증성 사이토카인 IL-1β, IL-6가 증가되고, 실험 쥐 모델에서 항 염증 치료로 neurosteroid, progesterone 등을 투여하면 의식회복이 빨라지고 신경손상의 분자생물학적 지표들이 감소함이 보고되 고 있어 염증반응을 억제하는 것이 후유증을 예방하 는 효과가 있음을 시사하였다5).
2) 자가면역질환 (1) Rasmussen 뇌염
Rasmussen 뇌염은 전형적인 염증성 간질을 일으 키는 질환으로, 뇌조직에서 T 임파구증가, microglia 활성화와 microglia 결절, 신경세포 사망, astrocytic apoptosis 등이 전형적인 병리학적 소견이다. 환자의 혈액에서 AMPA(α-3-hydrocy-5-methyl-4-iso- xazolepropionic acid)의 한 종류이며 glutamate 수 용체인 GluR3에 대한 자가항체가 발견되며, 장기간 의 면역치료가 도움이 되는 것으로 알려져 있다. 사 람의 GluR3 자가항체를 동물에게 주입하면 Ras- mussen 뇌염과 유사한 질병이 유발되며6) 환자의 GluR3 자가항체 수치는 간질발작의 횟수와 유의하게 비례하는 것으로 알려져 있다. 그러나 최근 GluR3 자 가 항체가 Rasmussen 뇌염 환자 뿐만 아니라, 소아 기에 발생하는 부분 간질과 catastrophic 신생아 간 질 환자에서도 보고되고 있어서 GluR3 자가 항체가 Rasmussen 뇌염에 고유한 항체가 아니라 전반적인 간질발생과 관련이 있을 가능성을 시사한다7).
(2) 전신성 홍반성 낭창(SLE)
SLE는 가장 흔한 류마치스성 질환으로 소아에서 성인보다 더 많은 장기를 침범하며 더 심한 임상경 과를 보인다. SLE 환자 중 간질의 유병률은 10-20
%로 일반인의 8배이며, 5-10%의 환자에서는 SLE 가 진단되기 수년 전에 간질이 발생하는 것으로 알 려져 있다. 이러한 사실은 항경련제의 장기 복용이 SLE를 유발하는 것인지, 혹은 간질과 SLE 모두가 면역이나 염증반응에 유전적으로 감수성이 높아서 발병하는 것인지에 관한 연구가 필요한 영역이라고 생각된다. 또한 SLE와 간질이 동반된 환자에서 뇌 MRI의 이상소견과 혈액의 antiphospholipid 항체 가는 유의한 연관이 있고, anticardiolipin 항체가 양성인 환자에서 간질 발생 위험도가 항체 음성인 환자에 비해 3배 가량 높고8), Anti-β2-glycopro- tein I 항체도 간질이 동반된 SLE 환자에서 높게 보고되고 있다. 그러나 최근 소아와 성인연령의 일 반 간질환자에서도 이러한 anticardiolipin 항체, antinuclear 항체, Anti-β2-glycoprotein I 항체가 보고되고 있다9). 그러므로 다양한 자가항체들이 간 질 발생이 관여할 가능성이 높다.
(3) 하시모토 갑상선염
하시모토 갑상선염은 학동기 소아의 1.2%에서 발 생하는 소아에서 가장 흔한 갑상선염이다. 하시모토 뇌증은 갑작스런 간질발작과 보챔, 혹은 서서히 진행 하는 의식저하와 정신과적인 문제가 발생하는 질병 으로 갑상선기능과는 관련이 없고 높은 항갑상선 항 체와 관련이 있으며 면역억제 치료에 극적으로 호전 이 된다고 알려져 있어10), 간질과 면역반응과 자가항 체의 연관성을 지지해주는 또 다른 소견이라 할 수 있다.
2. 소아 난치성 간질에서 항염증치료 효과 난치성 간질 치료 중 스테로이드나 adrenocorti- cotropic hormone(ACTH)와 같은 면역치료들은 1950대부터 시도되어 왔으며 효과도 입증되어 왔다.
면역치료들의 작용기전은 아직도 밝혀져 있지 않으 나 가능성이 있는 기전으로는 (1) 전압관련 calcium channels에 영향을 주는 신경 스테로이드 수용체와
반응하는 glucocorticoid의 합성을 촉진하거나11), (2) 신경세포와 glia에서 GABAA수용체를 조절하는 신 경스테로이드 합성을 촉진하거나12), (3) 미성숙 뇌에 서 간질발생을 유발하는 작용을 가진 corticotrophin releasing hormone(CRH)을 억제하는 기능 등이13) 제시되고 있다.
1) Rasmussen 뇌염
현재까지는 Rasmussen 뇌염에 대한 효과적인 치 료 방법이 없으나, 반복적인 plasma exchanges가 혈중 GluR3 항체가를 낮추고, 간질발작 횟수를 감소 시키며, 신경기능을 호전시켰다고 보고되고 있다6). 또한 장기간의 추적연구에서 스테로이드를 사용하였 을 때 45%의 환자에서 운동기능이 호전되고 간질발 작이 감소하였으며, 이 중 2명의 환자가 스테로이드 중단 후 1-4년 후에 간질발작이 재발하여 반뇌 절제 술을 시행하였다고 보고하였다14).
2) 영아 연축
영아 연축은 영아기라는 특정한 연령에서만 발생 하는 간질로, 다양한 원인에 의해서 발생하지만 동일 한 임상양상과 뇌파소견을 보이므로 원인-특이적이 아닌 연령-특이적인 뇌의 반응으로 인해 생기는 것 으로 추정되고 있다. ACTH는 영아 연축 환자에서 간질 조절뿐만 아니라 행동과 뇌파를 효과적으로 호 전시킨다고 알려져 있으며, 약물 사용 후 평균적으로 2주 정도에 반응을 보인다15). 스테로이드의 사용은 빨리 투여를 시작할수록 반응이 좋아서, 발생 1개월 이내에 사용하는 것이 발생 1개월 후에 사용하는 것 보다 더 효과적이라고 보고되고 있다.
3) Lennox-Gastaut 증후군과 Landau-Kleff- ner 증후군
Lennox-Gastaut 증후군의 난치성 간질에 효과적 인 치료는 현재까지는 정해져 있지 않지만, 일부에서 ACTH 뿐만 아니라 스테로이드가 효과가 있다고 보 고하고 있다. 10명의 난치성 Lennox-Gastaut 증후군 환아에서 스테로이드를 12주 동안 투여하였을 때 7명 에서 간질발작이 소실되었고 3명에서 간질발작 횟수 가 감소하였다고 하였고16), 또 다른 45명의 Lennox- Gastaut 증후군 환아에서 2-8주 동안 ACTH를 투여 하였을 때 51%에서 간질발작이 소실되었으나 이들
중 78%에서 다시 재발되었다고 하였다17). 또한 서파 수면시 지속적인 극-서파를 보이는 간질에서도 스테 로이드나 ACTH 치료에 간질발작 뿐만 아니라 언어 발달이 호전되었다는 보고가 있다18). Landau- Kleffner 증후군에서도 스테로이드를 일찍 투여하기 시작하였을 때 뇌파의 정상화뿐만 아니라 임상 양상 의 호전도 보였다고 하였다19).
4) 근간대성 발작과 기타 다른 난치성 간질 근간대성 발작 환자를 대상으로 한 연구에서 64명 중 34명은 prednisone, 30명은 ACTH를 사용하였을 때, ACTH를 사용한 환자 중 73%에서 효과적으로 호전을 보였다20). 또한 근간대성 발작환자 9명을 대 상으로 스테로이드를 투여한 다른 연구에서 5명은 간질발작이 소실되었고 2명은 감소하였으며, 소아 결 신발작 환자를 대상으로 스테로이드를 투여하였을 때 7명 중 5명이 발작소실을 보였다고 보고하였다16).
3. 열성경련의 발병기전에서 염증반응의 역할 열성경련은 소아의 2-5%에서 발생하는 가장 흔한 원인으로 17-30%에서 열성경련의 가족력이 있으며, 열성경련이 발생하는 한계 체온은 연령, 성숙도뿐만 아니라 개인에 따라 달라지므로 염증반응에 대한 각 개인의 유전적 감수성이 영향을 준다고 생각된다.
IL-1β 분비를 증가시키는 효과가 있는 IL-1β pro- moter -511위치의 biallelic polymorphism이 지속 시간이 15분 이상이었던 열성경련 환아에서 단순 열 성경련 환아에 비하여 유의하게 더 많이 발견되었음 은 이러한 가설을 지지하는 소견이다21). IL-1β를 생 후 14일된 쥐의 뇌실로 주입하면 더 낮은 체온에서도 열성경련이 발생하며, IL-1β knock-out 쥐는 열성 경련이 발생하는 한계체온이 높아져 열성경련이 잘 발생하지 않는 소견은 IL-1β이 열성경련을 일으키 는데 관여하는 역할을 함을 시사한다22). IL-1β를 포 함한 친 염증성 사이토카인들은 바이러스 감염에 의 한 발열을 조절하는데, Influenza와 동반된 열성경련 환자의 혈액에서 친 염증성 사이토카인의 증가가 보 고되었고, herpes viruses나 Influenza A와 같은 신 경친화적 바이러스도 열성 경련에 연관되었음이 알 려지고 있다.
1) Human Herpesvirus-6
Human herpes virus(HHV)-6는 열성경련이 가 장 많이 발생하는 연령군인 2세 미만 영 유아의 90
% 이상에서 급성 발열을 일으키는 질환인 돌발진의 가장 흔한 원인이며, 돌발진과 동반되는 열성경련은 2-50%정도로 보고되고 있다. 첫 번째 HHV-6 감염 에서는 열성경련의 발생빈도가 대조군과 유사하지 만, 3회 이상 열성경련이 있었던 환아의 CSF에서는 HHV-6 DNA가 유의하게 많이 발견되었으며23), 이 러한 소견은 처음 돌발진 바이러스 혈증 당시에 HHV-6가 뇌를 침범하고 이 후에 유발인자가 있을 때 바이러스가 재활성화 되어 열성경련을 일으킬 가 능성을 시사한다.
2) Influenza virus
Influenza virus A는 일본과 중국 소아의 가장 흔 한 열성경련 원인으로, 인플루엔자와 관련된 열성경 련은 감염자체의 중증도와 상관없이 지속시간이 길 며 환자의 혈액에서 IFN-α와 IL-6가 유의하게 증 가함이 보고되었다24). 그러므로 인플루엔자와 관련 된 열성경련은 전신적인 면역반응의 결과일 가능성 이 높으며 적어도 IFN-α와 IL-6가 관여할 가능성 을 암시한다.
3) Benign afebrile seizures in acute gastroenteritis
장염과 관련된 양성 경련은 3개월에서 3세 미만의 건강했던 유 소아에서 바이러스성 장염 발병 1-5일 사이에 열이 없이 전신성 강직 간대성 발작 증상을 보이는 것이 특징으로, 대부분 환아의 대변에서 ro- tavirus 항원이, CSF에서는 rotaviral RNA가 발견 된다25). rotavirus는 2세 미만 연령의 소아의 장염 중 가장 흔한 원인 바이러스로, astrocytes에 친화성을 보이며, 원숭이 뇌에 직접 투여하면 전형적인 뇌염 증상을 일으키는 것으로 알려져 있다26). 그러나 전체 rotavirus 장염 환자의 6.4%에서만 경련이 동반되므 로 rotavirus의 특정한 아형이 장과 뇌에 침투를 하 여 생기는 것인지, 혹 개개인의 유전적인 감수성의 차이로 생기는 것인지의 연구가 필요하다.
4) 예방접종
MMR과 DTP 예방접종은 3세 미만 유아에서 열
성경련의 위험도를 높이며, MMR과 관련된 경련은 접종 7-14일 후에, DTP 관련된 경련은 접종 당일에 주로 발생한다27). 예방접종과 관련된 열성경련은 가 족력이 있는 환아에서 더 흔하고, 재발할 가능성이 높으므로, 염증반응에 대한 유전적인 감수성이 열성 경련의 발병기전에 관여할 가능성을 지지해 주는 또 하나의 소견이라 하겠다.
4. 경련에 의해 유발되는 뇌의 염증반응 1) 경련에 의한 BBB 손상
BBB는 pericytes, perivascular microglia, astro- cytes와 basal lamina 등이 tight junctions으로 연 결되어 혈액에서 뇌로 들어오는 물질들을 막아주는 뇌의 고유한 기능이다. BBB의 안정성과 투과성 사이 의 균형을 이루는 데에는 astrocyte가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 최근에 간질 중첩증, 감염, 외상이나 저산소증과 같은 다양한 뇌 손상이 있을 때 BBB의 생리와 구조가 일시적으로 변화하는 것으로 밝혀지고 있는데, 뇌 손상 시에 증가되는 친 염증성 사이토카인들이 뇌혈관 내피세포에서 다양한 ad- hesion molecules을 증가시켜서28) 백혈구들이 BBB 이 모이도록 자극하고 모인 백혈구들은 signal transduction cascades를 자극하여 BBB의 tight junction을 붕괴시켜 혈액 내의 염증관련물질들이 CSF로 들어오게 된다. 이러한 BBB의 붕괴는 뇌 손 상 후에 뇌에서 염증반응을 유발시키며, 뇌 손상 자 극이 반복될수록 염증반응은 악화된다. 또한 BBB의 기능저하와 염증반응은 간질을 동반하는 신경질환들 에서 공통적으로 발견되고 있다29). 그러므로 간질 발 병 전에 BBB의 붕괴가 필수적인 단계인지에 관한 연 구와 뇌 손상 후에 간질발생을 예방하기 위하여 어떤 치료가 필요한지에 관한 심도 있는 연구가 필요하다 고 볼 수 있다.
2) 실험 동물 간질 모델에서의 염증반응 실험 동물 간질 모델은 약물, 전기자극, 저산소 등 의 유발요인을 이용하여 실험 동물에 간질 중첩증을 유발시킨 후에 동물의 뇌나 혈액을 연구하는 것으로 다양한 모델에서 glia가 활성화되고, 활성화된 mi- croglia에서 Toll-like receptor(TLR) family가 증
가하여 사이토카인, chemokines, MHC class I, II 등이 증가하는 염증반응이 공통적으로 발견되고 있 다. 또한 이러한 염증반응이 신경 흥분도를 높이고 신경손상을 유발시키는데 관여한다는 증거들이 늘어 나고 있다.
(1) Microglia 활성화
Microglia는 myeloid 계열의 세포로, 평상시에는 ramified 모양을 보이며 면역적으로 감시하는 기능을 한다. Microglia는 손상이나 면역학적 자극이 오면 매우 초기에 반응하여 아메바모양으로 변하고, 세포 표면에 complement receptors와 major histocom- patibility complex(MHC) molecules의 표현을 증가 시켜 친 염증성 사이토카인의 분비가 증가하여 MHC class-I과 -II, IL-1, IL-2, IL-6, TGF-β1, the complement components and their receptors, M- CSF, GM-CSF 등을 분비한다30).
Kainic acid를 쥐에게 투여하여 간질 중첩중을 유 발시키면 4시간 이내에 해마에서 glia 활성화와 사이 토카인 분비가 증가되며 신경손상은 12-24시간이 지 난 후에 발견되기 시작한다31). 그리고 신경세포 재생 이 억제되는데, microglia의 활성을 억제하는 minocycline을 투여하면 신경세포 재생이 회복되므 로32), microglia 활성화는 신경손상의 결과라기 보다 는 신경손상을 유발하는 원인으로 생각되고 있다. 또 한 약물로 간질 중첩증을 유발하였던 동물에서 신경 세포사망을 억제하여도 시간이 지난 후 자연적인 간 질이 발생하므로33), 신경세포사망이 아닌 glia활성화 가 간질의 발생에 관련할 가능성이 높다.
Microglia에서 분비된 사이토카인들은 astrocyte 의 수를 증가시키고, 활성화된 astrocytes에서 glu- tamate receptors와 transporters에 영향을 주어 glutamate 농도 조절 기능을 저하시킴으로 세포 외 액의 glutamate 농도가 증가하여 신경세포의 흥분도 가 높아져 간질을 유발하는 것으로 생각되고 있다34). 그러므로 종합할 때 활성화된 microglia는 사이토카 인을 통하여 astrocyte의 기능을 조절하여 gluta- mate transmission에 변화를 초래하여 간질발작을 유발할 가능성이 높다.
(2) Astrogliosis
Astrocyte의 증식은 지난 1세기 동안 난치성 측두 엽 간질 환자의 경화된 해마에서 보이는 전형적인 병 리소견으로 간질의 결과로 생긴 상처로 알려져 있었 으나35), 최근 들어 이러한 소견자체가 간질 발생에 중요한 역할을 할 가능성이 대두되고 있다.
Astrocyte는 BBB의 중요한 구성요소이며, gluta- mate와 potassium 흡수에 중요한 역할을 하며 성장 인자, 사이토카인, extracellular matrix proteins 등 을 생산한다. 간질 환자의 간질유발뇌조직에서 분리 한 astrocyte를 배양하여 전기자극을 주면 action potential-like responses를 보이는데, 최근 급성 간 질 동물 모델에서 astrocyte를 직접 자극하면 glu- tamate가 분비되어 interictal activity 때 흔히 관찰 되는 비정상적으로 지속되는 탈극화파인 paroxys- mal depolarization shift(PDS)가 유발되는 것이 증 명되어 astrocyte가 신경세포의 자극 없이 그 자체 만으로도 간질 발작을 유발할 수 있음이 밝혀졌다36). Astrocytes는 처음에는 신경세포에 의해 자극이 되 지만 일단 활성이 되면 astrocyte 활성화를 유지하기 위하여 신경세포의 자극은 더 이상 필요하지 않다고 생각되고 있다. 그러므로 경화성 해마의 활성화된 astrocytes는 간질의 방관자가 아닌 주된 원인일 가 능성을 시사한다.
(3) 친 염증성 사이토카인과 신경 흥분성 활성화된 microglia와 astrocyte는 IL-6, TGF- β, LIF와 IL-1를 주로 분비하며, 분비된 사이토카 인들은 다시 astrocyte와 microglia를 활성화 시키는 역할을 하는데, 건강한 동물에게 IL-1을 주입하면 astrogliosis가 유발되고37), TNF receptor-knockout mice에서는 손상을 주었을 때 microgliosis가 억제 됨이 보고되고 있다38).
사이토카인을 직접 동물의 뇌로 주입하면 간질발 작이 악화되며39), 사이토카인에 대한 항체를 투여하 면 강력한 항 경련 작용을 보이는 것으로 보고되고 있어40), 사이토카인이 신경흥분도 증가에 관여하는 증거가 된다. 그 중 IL-1β에 관한 연구가 가장 많이 진행되어 있는데, IL-1β는 astrocytes에서 gluta- mate의 재흡수롤 억제하고41), TNF-α의 생성을 통
해 glutamate 의 분비를 증가시키는 작용을 하므로
42), 세포 외액의 glutamate농도를 증가시켜 신경 흥 분도를 증가시키는 것으로 생각된다.
3) 만성 간질 환자에서의 염증반응
간질수술 요법을 받은 환자의 뇌조직에서 친 염증 성 물질들이 신경세포와 glia에서 증가되고, 특히 염 증과는 상관이 없는 측두엽 간질, 결절성 경화증과 같은 환자의 뇌조직에서도 발견되어 다양한 원인으 로 인한 간질에서 염증반응은 공통적인 인자일 가능 성이 높다.
(1) 혈액과 CSF 소견
새로 발생한 전신성 간질발작 환자의 말초 혈액과 CSF에서 중추신경계나 전신에 감염의 증거가 없는 데도 백혈구와 CRP의 수치가 증가되었음이 보고되
고 있으며43), 열성경련 환자에서 경련이 없이 열만 있는 환자보다 혈장 IL-6 수치가 높은 것으로 보고 되었다44). IL-1β의 promoter -511 위치에서 발견 되는 IL-1β 생성을 증가시키는 유전자 다형성이 해 마의 경화증을 동반한 측두엽 간질환자와 긴 시간 동 안 열성 경련을 보였던 환자에서 대조군에 비하여 유 의하게 높게 보고되어21), 염증에 관한 유전적인 감수 성이 간질 발병에 관련이 있을 가능성을 보인다.
(2) 성인 간질 환자의 뇌조직 소견
성인 측두엽 간질 환자의 경화성 해마에는 micro- glia가 10배 이상 증가되어 있으며45), 이러한 활성화 된 microglia는 간질을 동반한 양성 뇌종양46), focal cortical dysplasia47), 결절성 경화증의 결절에서도48) 같은 양상으로 증가되어 있다. 활성화된 microglia의
Fig. 1. The immunofluorescence confocal images of neuron, microglia, and astrocytes in the epileptogenic cortex of patients with intractable childhood epilepsy. (A, C) Proliferation of activated microglia(blue) and astrocyte(red) located closely to each other and to neurons(green) in the cortical gray mater(A) and in the borders between cortical gray and white mater(C). (B) Microglia(red) engulfing fragmented DNA(blue) of neurons(green) and oligodendrocytes.
농도는 수술 전 간질 발작의 횟수와 비례하는 것으로 알려져 있어, microglia의 활성화는 만성 난치성 간 질의 중요한 소견이며 다양한 원인의 간질에서 간질 발작 병소와 기능적으로 연관이 되어있다고 생각된 다. 또한 IL-1β를 비롯한 친 염증성 사이토카인들 도 측두엽 간질49), focal cortical dysplasia47), glio- neuronal tumor46)와 결절성 경화증의 신경세포와 glia에서 증가되어 있어 다양한 원인의 간질에서 면 역 반응이 공통의 유발인자일 가능성을 지지해 준다.
(3) 소아 간질 환자의 뇌조직 소견
저자는 다양한 원인으로 인한 소아 난치성 간질 환자에서 간질 수술 후 얻은 뇌조직을 연구하여 심한 microgliosis, astrogliosis와 신경세포의 손상을 발 견하였으며 같은 위치에서 항 염증성 사이토카인의 분비가 유의하게 증가되어 있음을 발견하였다(in submission, Fig. 1). 감염이나 염증과는 상관없을 것으로 보이는 focal cortical dysplasia, 양성의 뇌종 양, 허혈성 뇌졸증 후의 간질, 외상으로 인한 뇌 손상 후의 간질 등의 다양한 원인을 보였던 환자들의 뇌조 직에서 공통적으로 염증반응과 친 염증성 사이토카 인이 증가된 소견은 성인 간질 환자나 간질 실험 동 물모델의 소견과 유사하였다.
결 론
소아는 다양한 감염에 취약하며, 경미한 뇌 손상을 입을 가능성이 높은 연령군으로 유일하게 열성경련 이 발생하고 다양한 난치성 간질 증후군을 보인다.
또한 간질 환아들은 정상발달에 지장을 받을 위험이 높으며, 성인이 되었을 때 자립적인 생활을 하기 어 려울 가능성이 높다. 그러나 지금까지는 간질의 발병 을 예방하거나 발달 장애를 예방할 수 있는 치료법은 없다. 위의 다양한 증거들로 미루어볼 때 다양한 뇌 손상은 염증반응이나 면역 반응을 일으키고, 이러한 염증반응은 신경세포의 흥분도를 높여 간질 발병에 관여하고, 다양한 신경질환에서 일정 기간 후에 간질 발작을 유발시키는 원인으로 작용할 가능성이 높다.
그러므로 이러한 작용에 관한 더 깊은 연구와 항 염 증 치료가 2차적 간질 발병 예방효과가 있을 가능성
에 대한 계속적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
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