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장내미생물과 염증성 장질환 치료제 최근 연구 동향

The current trends of therapeutic agents for inflammatory bowel disease and

microbiota

Lee Myeong-Ro, Kim HyunJung, Ju Jung-Won, Lee Sang-Eun, Cho Shin-Hyeong

Division of Vectors and Parasitic Diseases, Center for Laboratory Control of Infectious Diseases, KCDC

Background: Inflammatory bowel disease (IBD) is characterized by chronic inflammation and refers to ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease. In Crohn's disease, inflammation occurs in all body parts, from the mouth to the rectum, and UC involves inflammation only in the large intestine. IBD usually involves severe diarrhea, pain, fatigue, and weight loss. Although the etiology of IBD remains unknown, several studies have shown that the development of IBD is caused by genetic or environmental factors.

Current status: In recent years, the incidence rate of IBD has increased rapidly in Asia, as well as in Western countries. In Korea, it increased by 29.7% in 2017 compared with that in 2013. Although there are some treatments including 5-aminosalicylates and corticosteroids, their therapeutic effects are low. Recently, several studies have been conducted to identify the cause of IBD. In addition, effective therapies are being proposed. Epidemiological and experimental data show that intestinal microbial composition may be becoming a major cause of IBD. It would be useful to develop a therapeutic agents to change the composition of intestinal microorganisms or use intestinal microorganisms. From this point of view, further research will be conducted on the development of therapeutic methods for parasites such as Trichuris suis that can change the composition of intestinal microorganisms and have been stably recognized through successful clinical trials. Future perspective: The Division of Vectors and Parasitic Diseases in the Korea Centers for Disease Control and Prevention (KCDC) will conduct research on the development of therapeutic agents using intestinal parasites or excretory secretory proteins.

Keywords: Inflammatory bowel diseases, Microbiota, Inflammation, Ulcerative colitis, Parasites

질병관리본부 감염병분석센터 매개체분석과 이명노, 김현정, 주정원, 이상은, 조신형*

*교신저자 : cho4u@korea.kr, 043-719-8521

들어가는 말

염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 장내에

발생하는 만성적 염증이며 궤양성 대장염(Ulcerative colitis, UC)과 크론병(Crohn’s disease)으로 구분된다. 크론병은 입에서 항문까지 어느 부위라도 염증이 발생할 수 있으며, 궤양성 대장염은

몸 말

현황

미국의 염증성 장질환 환자 수는 140만 명, 유럽은 250만 명으로 수십 년 동안 크게 증가하였다[1]. 우리나라의 염증성 장질환 환자 수는 2013년에 47,164명(궤양성 대장염 31,026명, 크론병 16,138명), 2014년에 50,496명(궤양성 대장염 33,212명, 크론병 17,284명), 2015년에 53,274명(궤양성 대장염 35,623명, 크론병 17,651명), 2016년에 57,416명(궤양성 대장염 38,212명, 크론병 19,204명) 이었으며, 2017년에는 61,170명(궤양성 대장염 40,939명, 크론병 20,231명)으로 2013년에 비해 29.7%가 증가하였다[2]. 이 자료를 통해 우리나라에서도 빠른 속도로 염증성 장질환 환자가 증가하는 것을 볼 수 있다. 대장에만 염증이 발생한다. 염증성 장질환은 대부분의 환자에서 재연과 관해를 반복하게 되며 유전적이거나 환경적인 요인들에 의해 발병된다고 본다. 최근에는 환경적 요인에 초점을 두고 연구되고 있으며 환경 요인의 대표적인 것으로 장내미생물을 들 수 있다. 염증성 장질환은 장내미생물의 조성이 변화되고, 변화된 미생물 조성에 의해 면역 세포들을 활성화 시켜 염증을 유발하는 사이토카인의 분비를 촉진시키게 된다. 이런 상태가 만성적으로 진행되면 조직의 파괴와 질병의 상태로 진행되며, 결국에는 염증성 장질환으로 진행된다는 것이다. 이 글은 최근 염증성 장질환과 장내미생물에 대한 종설을 참고하여 염증성 장질환 치료제 개발과 장내미생물과의 연관성에 대해 알아보고자 한다. 31,026 33,212 35,623 38,212 40,939 16,138 17,284 17,651 19,204 20,231 47,164 50,496 53,274 57,416 61,170 0 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000 70,000 2013 2014 2015 2016 2017 N o . o f c a se s Year

Ulcerative colitis Crohn's disease Inflammatory bowel disease

Figure 1. Incidence of inflammatory bowel disease including ulcerative colitis and crohn's disease from 2013 to 2017 in the Republic of Korea[2]

제한적으로 사용하고 있다[3]. 국내에서는 크론병 치료를 위해 다양한 치료제가 개발되고 있는데, 임상시험을 앞두고 있는 바이오시밀러 치료제가 개발 중에 있고, 어떤 약제는 안정성, 약동학 등 임상 1상까지 진행되고 있다. 한편 염증성 장질환의 생물학적 치료제로서 돼지편충란을 이용한 치료법이 임상적 실험을 통해 안전하고 효과적이라는 것이 입증되어 일부 국가에서 이용되고 있다[4]. 또한 최근 새로운 치료법으로 각광받고 있는 장내미생물을 이용한 치료법이 있는데, 이는 일부 미생물을 대사산물 또는 단백질을 대량 생산하는 균주로 개량해 장에서 치료효과를 나타낼 수 있게 하는 치료법이다.

치료

염증성 장질환의 주요 치료제로서 증상의 경중에 따라 항 염증제인 5 -아미노살리실레이트에서 면역억제제 순으 로 단계적으로 사용하고 있다. 5-아미노살리실레이트는 오랫동안 사용되어온 치료제이지만 치료효과가 크지 않은 단점이 있어 스테로이드(corticosteroids)를 같이 사용하기도 하지만, 부작용이 있을 수 있다. 스테로이드를 비롯한 면역억제제의 경우, 염증성 장질환의 치료제로 사용되고 있지만 경미한 부작용이 있어서 12주 이상 넘어가면 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 또한 anti-TNF-α 치료제도 사용하고 있지만, 그 효능을 유지하기 위해 지속적으로 주사해야 하는 불편함과 치료 효능이 40% 미만인 단점이 있어,

Figure 2. Interactions between microbiota and host genetic and environmental factors contribute to the pathogenesis of IBD[5]

Under healthy conditions (left panel), pathogens are suppressed by beneficial commensal bacteria through the induction of antimicrobial proteins. In IBD (right panel), a combination of genetic factors and environmental factors (such as stress, diet, and antibiotic) lead to dysbiosis, which in turn affects barrier integrity, innate, and adaptive immunity, resulting in uncontrolled chronic inflammation through the induction of antimicrobial proteins. In IBD (right panel), a combination of genetic factors and environmental factors (such as stress, diet, and antibiotic) lead to dysbiosis, which in turn affects barrier integrity, innate, and adaptive immu-nity, resulting in uncontrolled chronic inflammation

염증성 장질환과 장내미생물

장내미생물은 인체 내에서 매우 다양하고 복잡한 군집을 이루며 살아가고 있다. 장내미생물은 다양한 환경적 노출과 숙주의 영향을 받아 구성이 복잡하고 다양화 되는데, 식이습관과 유전적/후성유전학적 구성, 면역대사 등에 의해 장내미생물 구성이 변화된다. 장내미생물은 비타민 생산, 기질의 소화를 촉진하여 영양분의 흡수, 면역 반응조절 등의 기능이 있다. 최근, 유전학적 혹은 환경적 요인에 의한 숙주와 미생물간 상호작용의 변화가 염증성 장질환 유발의 주요 원인으로 보고 있다. 정상군에서 항균성 단백질의 생산에 관여하는 유익한 균에 의해 병원균이 억제되어 항상성이 유지되며, 염증성 장질환에서는 유전적 혹은 환경적 요인(스트레스, 식이 및 항생제와 같은)에 의해 미생물의 조성변화(Dysbiosis)를 일으키고, 장조직의 면역에 영향을 미치게 되어 결국에는 만성 염증 및 과민성 염증을 유발하게 된다는 것이다[2]. 이와 관련하여, 염증성 장질환 환자와 건강한 사람사이에 장내미생물의 다양성이 차 이가 난다 는 연구가 많이 발표되고 있다. 즉, 건강한 사람의 장내미생물의 균형이 잘 이루어져 정상적인 기능 을 수행하고 있는 것에 비해 염증성 장질환 환자는 장 기능 유지에 관여하는 세균의 다양성이 감소된다고 한다. 염증성 장질환과 장내미생물과의 관계는 단일 병원성균 감염보다는 전체적인 장내미생물 구조의 변형에 무게를 두고 있다. 조금 더 자세하게 살펴보면, 크론병과 궤양성 대장염 환자의 경우 락토바 실러스, 클로 스 트리디움 등이 포함되어 있는 후벽균(Firmicutes)과 Faecalbacterium prausnitzii 는 감소하 는 반면, 프 로테오박테리아에 속하 는 감마프로테오박테리아(Grammaproteobacter)의 증가, 그리고 부착성 침습 E.coli (Adherent invasive E. coli)와 파라결핵성 장염균(Mycobacterium paratuberculosis)이 회장 점막(Ileal mucosa) 내에서 증가한다고 한다[6].

기생충 감염과 장내미생물

병 원 체 에 대 한 노 출 이 숙 주 의 면 역 반 응 과 역 상 관 관계를 보임으 로써 숙 주의 과도한 면역반응 을 조절한다 는 ‘위생가설(Hygiene hypothesis)’의 중심에 있는 기생충에 대해 장내기생충이 장내미생물과 연관성에 대한 연구가 최근 보고되고 있다. 즉, 기생충 감염여부에 따라 장내미생물의 다양성이 변화되는데, 기생충의 감염률이 낮은 지역의 사람보다 기생충 감염률이 높은 지역 사람의 장내미생물 다양성이 상대적으로 더 다양하다고 보고되었다[4]. 장내 기생충과 장내미생물과의 관련성에 대한 대표적 연구는 에콰도르 농촌에 거주하는 학교 아이들의 대변 샘플에서 박테리아 군집을 비교한 것이다. 이 연구는 기생충 감염이 없는 그룹, 편충(Trichuris trichiura)에 감염된 그룹, 편충(T. trichiura)과 회충(A. lumbricoides)에 중복 감염된 그룹의 세 그룹으로 분리하여 16s rRNA sequencing 분석을 통해 장내미생물의 군집을 비교하였다. 편충에 감염된 그룹과 비감염 그룹의 장내미생물 군집 구성에 대해서는 크게 차이가 없었지만 편충과 회충에 중복 감염된 그룹에서는 Clostridia class의 Firmicutes에 속하는 세균 종의 감소와 전반적인 박테리아 다양성의 감소가 확인되었다[5]. 하지만 다른 연구에서는 편충에 감염된 그룹과 감염되지 않은 그룹의 대변을 비교했을 때, 편충에 감염된 그룹에서는 박테리아의 다양성이 크게 증가했다고 보고했다[6]. 이와 같은 연구 결과에 따르면 장내기생충 감염이 장내미생물 균총에 영향을 준다는 것이다.

맺는 말

염증성 장질환은 아직까지 원인불명의 만성적 염증으로 알려져 있지만, 최근 염증성 장질환 발병 원인을 규명하는 다양한 연구들이 진행되고 있다. 그와 함께 효과적인 치료법들이 제시되고 있다. 그 중에서 장내미생물 조성의 변화가 염증성 장질환 발병의 주요 원인으로 중요시되고 있으며, 장내미생물을 이용하거나 또는 장내미생물 변화를 만족시킬 수 있는 치료법들이 활발히 진행되고 있다. 이에 질병관리본부 매개체분석과에서는 국내 장내 기생충과 기생충 분비 물질을 이용하여 염증성 장질환 치료제 개발 연구 진행을 지속적으로 수행해 나갈 계획이다.

참고문헌

1. Molodecky NA, Soon IS, et al. Increasing Incidence and Prevalence of the Inflammatory Bowel Diseases With Time, Based on Systematic Review. Gastroenterology. 2012;142:46-54

2. 건강보험심사평가원 통계자료 (http://opendata.hira.or.kr/op/opc/ olapMfrnIntrsIlnsInfo.do)

3. Havs CL, Bendix M, et al. Current, exprimental, and future treatments in inflammatory bowel disease: a clinical review. Immunopharmacology and Immunotoxicology. 2018. doi.o

rg/10.1080/08923973.2018.1469144

4. Scholmerich J. et al. A Randomised, Double-blind, Placebo-controlled Trial of Trichuris suis ova in Active Crohn’s disease. Journal of Crohn’s and Colitis. 2017;11:390-399

5. Zhang M, Sun K, Wu Y, Yang Y, Tso P, Wu Z. Interactions between Intestinal Microbiota and Host Immune Response in Inflammatory Bowel Disease. Front. Immunol. 2017. doi: 10.3389/fimmu.2017.00942 6. Nagao-Kitamoto H, Kamada N. Host-microbial Cross-talk in

Inflammatory Bowel Disease. Immune Netw. 2017;17(1):1-12.

7. Zaiss MM, Harris N. Interactions between the intestinal microbiome and helminth parasites. Parasite Immunology. 2016;38:5-11.

8. Cooper P, Walker AW, Reyes J, et al. Patent human infections with the wipworm, Tricuris trichiura, are not associated with alterations in the faecal microbiota. PLoS One. 2013;8:e76573

9. Lee SC, Tang MS, Lim YA, et al. Helminths associated with increased dirversity of the gut microbiota. PLoS Negl Trop Dis. 2014;8:e2880