본 연구에서 평가대상이었던 6가지 약제의 ASCO VF와 ESMOーMCBS 가치평가 척도를 시 행하고 평가자들의 문제점을 정리한 바는 기존의 연구자들도 제기했었던 문제점과 유사하였 음
ASCO 가치 척도 계산에 있어 임상 이득을 어떤 지표로 정의할지에 대한 의견은 이미 제 시가 된 바 있음. (Angelis, 2016)3) 전체생존(OS), 무진행 생존(PFS), 객관적 반응률(ORR)의 3 가지 임상 지표 중 전체생존이 궁극 목표지표로 의미가 있어 가중치를 무진행 생존이나 객 관적 반응률보다 낮게 지정한 것이 합리적으로 보일 수 있으나, 환자 측면에서의 가중치나 선호도는 궁극적으로 반영이 되지 않은 지표임. 특히, 삶의 질을 고려한 환자보고 결과물 (patient-reported outcome)이 통합되지 않은 임상 이득에 대한 비판이 있음. 또한, 가중치에 대해서도 진행성 암에서 암 관련 증상의 유의한 호전 여부에 따라 가중치가 0점 또는 10점 두 지표만 있어 어떤 증상이 어떤 정도로 호전이 되냐에 대한 유연한 점수 배정이 없음 (Angelis, 2016)3)
결국, 현재 논의 되고 있는 항암제 가치 척도 지표들은 서로 비슷한 점을 주목하지만, 목 적과 평가 방법이 상이하며, 가장 중요한 측면은,‘역시 가치는 고정된 개념이 아니다.’는 것임. 이에 예상할 수 있듯이, 특정 시점에 특정 임상 적용 시마다, 임상의, 환자, 제약회사, 지불자, 정책결정자의 평가지 측면마다 일관되지 않을 수 있음. 일례로 ASCO VF를 진행성 암 환자에게 적용 시 환자의 선호도에 따라 중요도를 조정할 수 있는 바가 제시가 되고, 만 약 환자가 고통 받는 증상의 경감을 최우선으로 중요하게 여긴다면 생존 기간보다 독성 점 수에 보다 더 가중치를 두어 판단할 수 있음. 이와 반대로 환자의 중요한 목표가 증상 호전 보다 생명 연장이라면 전체생존(OS)과 무진행 생존(PFS)에 대해 무게를 더 둘 수 있음.
(Schniper, 2016)32) 그러나, 이러한 제시에도 불구하고 실제 국내 현실에 ASCO VF를 적용시 키는데에는 한 가지 약제의 무작위 임상시험의 논문을 평가하였을 때 평가자들 마다 상당한 점수 편차가 있어 가치 척도 평가에 대해 지침이 정확하게 전달되지 않는다면, 의사-환자 간 의 쌍방의 의사결정을 위해 고안된 도구가 오히려 혼선을 일으킬 우려가 있음.
실제 ASCO-VF 도구를 이용한 평가 시 동일 임상시험 결과를 평가하였음에도 평가자들 간
의 점수 편차가 있음은 이미 발표된 바 있음. (Bentley, 2017)7) 이 논문의 저자들도 평가자들 간에 같은 약제의 반복 평가 시 이전 평가가 다음번 점수 책정에 영향을 미치거나, 연습이나 교육의 효과가 영향을 미치는 등을 지적하였음. 이 논문의 저자중 한 사람인 Partnership for Health Analytic Reach(www.pharllc.com)의 회장인 Michael S. Broder MD에게 관련된 조언을 받음 (별첨 1)
Michael S. Broder MD가 추천한 2019년 발표된 논문은 ASCO-VF와 ESMO-MCBS가 생존 기간의 절대적인 측정의 특성을 반영하지 못하여 현재의 버전은 여러 약제의 임상 이득을 비교하기에 이상적이지 않을 수 있음을 시사하였고, 절대적 임상 이득의 지표로 제한된 평균 생존 기간(Restricted Mean Survival Time; RMST) 차이를 도입하기를 제시함 (Saluja, 2019)30)
항암제의 가치평가와 연관된 모든 이해 당사자에게 이득과 가치의 ‘객관적인’ 평가를 마련하는 것은 매우 중요한 일이라는 점에서 ESMO 가치 척도도 주된 방법론적 문제가 주목 된 바 있음. (Sobrero, 2017)35) ASCO 가치 척도는 환자의 임상 상황에 맞춰 가장 가치 있는 치료 선택을 하기 위한 환자-임상의들 사이의 결정 도구의 일환이지만, ESMO 가치 척도는 많은 유럽국가에서 접근 가능해야 하는 약제의 구별을 하는 목적으로, 항암제의 임상 이득을 구별하는 공공정책 측면에서 활용이 되고 있기 때문임. Sobrero, 201735)은 ESMO가치 척도의 일반적 문제, 시급한 수정이 필요한 개념의 문제들을 지적하였음. 일반적 문제는 ESMO 실질 과제 팀의 구성이 중요한 정책 결정을 해야 하는 측면에서 다학제적인 구성이 필요한데 이 와 반하는 구성으로 ESMO가치 척도가 단면적이고 프로토콜 기반의 접근을 하여, 복잡하고 다면적인 많은 약제의 효능을 평가하기에 부적절하다는 것임. 이외에 아래의 지적사항들이 있음. 첫째, 시급한 수정이 필요한 개념의 오해로 위험비(HR: harzard ratio)의 범위 지정임.
약제 분류의 임계점으로 95%의 신뢰구간(CI: confidence interval)의 하한극수(lower extreme) 를 이용하는 것으로 이럴 경우 대규모 연구보다 소규모 연구가 더 유리함. 둘째, 임상 이득 의 정의가 효능과 독성, 편리성은 복합적인 문제인데 ESMO 지표는 효능을 정의하는 데는 상대적으로 신중하지만 다른 두 지표를 고려하여 임상 이득에 대한 전반적 평가를 하는 것 은 상대적으로 모호함. 이외에도, ESMO 가치 척도가 독성이 감소될 때 등급이 올라가는데 만약 위약(placebo)과 비교하였다면, 신약의 독성이 어떻게 위약의 독성보다 낮게 나타날 수 있을지? 장기간 추적 관찰 후 나타나는 결과(long term result)의 가중치에 대한 고려는 어 떠한지? 등임
한편, 혈액암에서의 가치 척도 계산의 신뢰에 대해서는 따로 살펴볼 필요가 있음 ASCO-VF와 ESMO-MCBS 두 가치 척도 모두 항암제를 대상으로 하고 있어 혈액암에 대한
의 항암제 평가로 ASCO-VF를 사용한 논문이 일부 있고, (Djatche, 2018)20), (Seymour, 2017)34) , (Westrich, 2017)37) ESMO-MCBS는 혈액암의 항암제 평가에 대한 논문은 거의 없음. 또한, ESMO-MCBS를 개발하는 과정에서 시행했던 여러 암종의 다양한 약제 평가 시에도 혈액암에 대한 항암제는 포함되지 않았음. 실제 혈액암에서 무작위 임상시험의 결과지표들은 다발성 골수종의 경우 진행까지의 시간(time to progression), 만성골수성백혈병에서는 세포유전학반 응(cytogenic response) 등으로 ASCO와 ESMO가치 척도에서 논의되는 전체생존(OS), 무진행 생존(PFS)의 지표와는 다름. Cheung, 201615)은 23개의 혈액암에 대한 임상시험을 두 가치 척도를 이용하여 평가한 결과, 이들 사이에 점수 일치도(correlation coefficient)가 0.10으로 매우 불량하였고 ESMO가치 척도로는 23개 평가대상의 무작위 임상시험 중 2개의 연구는 아 예 평가 불가능하였음을 보고함. 이에 현재의 ASCO, ESMO 가치 척도는 혈액암의 항암제 평가를 하기는 신뢰도가 매우 낮아 혈액암에 맞는 임상변수와 독성 평가를 고려한 가치 척 도의 변형이 필요함. 본 연구의 평가에서도 지적되었던 바, 다발성 골수종 대상 항암제 가치 척도 평가 시 ASCO VF 독성계산의 정의가‘단순한 검사실 이상을 제외한다’로 되어 있지 만, 혈액암에서 빈혈, 혈소판 감소가 고형암과는 달리 임상적으로 의미가 있는 독성인 점을 고려하여 두 분류 간 정의가 다르게 되어야 함