비알콜성지방간 질환의 약물치료: 제한점 Role of pharmacologic treatment of NAFLD: Con

서 론

비알코올 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 비만, 당뇨, 고혈압 등을 동반한 대사증후군과 더 불어 급격하게 증가되고 있는 간질환으로, 우리나라의 유병 율은 16~33% 정도로 보고되고 있다.^1,2 또한 간경변이나 간 암으로 진행될 수 있어, 이에 대한 적절한 치료를 위하여 많 은 연구들이 진행되고 있다.

그러나, 질환의 정확한 병리기전이 규명되지 않았고, 질환 의 진행 속도가 느리고, 다양한 자연 경과를 보이며, 조직검 사를 제외한, 질환의 정도를 충실하게 반영할 수 있는 진단 방법이 부족하여, 진단 및 치료반응의 판정에 한계가 있다.

따라서 누구를 치료 대상으로 할 것인지 및 기준도 정립되 지 않았다.

현재까지 보고된 약물 치료의 효과도, 연구 대상수가 충분 하지 않으며, 추적관찰 기간이 길지 않고, 대상의 선정기준, 연구방법, 지역 및 인종간의 차이에 따라 다양하다.

또한 치료의 목표인 섬유화의 개선에 대한 뚜렷한 효과나, 장기간 사용시

의 안정성의 입증이 부족하여, 부족하여, 비알콜성 지방간 질환의 치료제로 승인된 치료약물도 없다.

본 론

1. 비알콜성 지방간질환은 비교적 양성질환의 경과를 나타낸다.

비알콜성 지방간질환은 지방간, 지방간염, 간경변에 이르 는 다양한 범주를 나타내는 질환의 총칭으로, 각 단계에 따

비알콜성지방간 질환의 약물치료: 제한점 Role of pharmacologic treatment of NAFLD: Con

울산대학교 의과대학 내과학교실

천갑진·김영돈

Gab Jin Cheon ․ Young Don Kim

Department of Internal Medicine, Gangneung Asan Hospital, Ulsan University College of Medicine, Gangneung, Korea

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is an increasingly common cause of chronic liver disease in Korea. This is due to westernized diet, changes in lifestyle, lack of exercise, and an increase in obesity & diabetes. NAFLD is associated with in- creased liver-related mortality and hepatocellular carcinoma. So Appropriate treatment is needed. But the natural history and pathogenesis of NAFLD remains unclear. The prognosis of NAFLD depends on the histological subtype. The more than 60%

patients had disease remission or remained the same. There is no definitive non-invasive diagnostic method. At present there are no approved pharmacologic therapies. The weight reduction proved to be the only effective. So diet and lifestyle modification remain the mainstay of treatment. For patients with NASH (Nonalcoholic steatohepatitis) and advanced fibrosis, current liv- er-directed pharmacotherapy with vitamin E and pioglitazone offer some benefits in selected cases. However, the beneficial ef- fects of these therapies must be balanced with the potential adverse effects, limiting their widespread use. Coexisting co- morbidity must be diagnosed and treated because cardiovascular disease remains primary cause of death in these patients. New drugs currently in clinical trials are expected to become effective and targeted drug therapies in this area. But, at present, phar- macologic treatment of NAFLD is controversial.

Keywords:

라 다르나, 비교적 서서히 진행하며, 양성질환의 경과를 나 타낸다.

미국에서 복부 초음파검사로 진단된, 일반 인구집단 (11154명)을 대상으로 한, 14.5년 동안 관찰한 연구에서, 비 알콜성 지방간질환은, 진단 당시에 진행된 섬유화를 보인 경 우를 제외하면, 사망률의 유의한 증가는 관찰되지 않았으 며,³ 조직검사로 진단된 109명을 대상으로, 16.7년간 추적한 유럽의 연구에서도, 단지 0.9%의 환자들만이 간경변으로 진 행되었다.⁴

조직검사로 확진된 129명을 대상으로, 13.7년간 관찰한 코 호트 연구에서도, 5.4%에서 간경변으로 진행하였으나, 진단 당시에 지방간만 관찰된 경우와 문맥섬유화(periportal fibrosis) 가 동반되지 않은 경우에서의 간질환에 의한 사망률은 증가 되지 않았다.⁵

또한, 조직검사로 진단된 비알콜성 지방간염 환자 103명 을, 평균 3.2년간(0.7~21.3년) 추적한 연구에서 간 섬유화가 진행된 경우는 37%였고, 34%에서는 변화가 없었으며, 29%

에서는 호전이 관찰되었다.⁶ 역시 조직검사로 진단된 지방간 염 환자를 대상으로 진행된, 10개의 연구에 포함된 221명을, 평균 5.3년을 관찰한 보고에서도, 간섬유화가 진행한 경우는 37.6%, 변화가 없었던 경우는 41%였고, 호전된 경우도 21%

이였다.⁷ 동양인 52명을 대상으로, 지방간질환의 단계별로 간조직 검사를 3년간 추적 시행한 결과에서도 간섬유화가 진행한 경우는 27%, 변화가 없었던 경우는 48%였고, 호전된 경우가 25%로 서양과 비슷한 결과가 관찰되었으며, 체중의 감소가 진행의 억제에 대한 독립변수이었다.⁸

비알콜성 간질환은, 비록 간경변이나 간암으로 진행될 수 있으나, 진행된 섬유화가 동반되지 않을 경우 사망률의 차이 가 없으며, 장기간 추적관찰에서 간경변으로 진행하는 비율 이 낮으며, 약 60% 이상에서 악화되지 않거나, 오히려 자연 관해가 이루어지는, 비교적 양성 경과를 지닌 간질환임을 알 수 있다. 그러므로, 질환의 악화 가능성에 대한 주기적인 검 사 및 체중조절 이외에, 효과가 뚜렷하지 않는 약물치료의 필요성에 대해서는 아직 근거가 부족하다.

2. 비알콜성 지방간질환의 진단에 한계가 있다.

비알콜성 지방간(steatosis)은 사망률의 증가와 관련이 없 으나, 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH)은, 간과

관련된 사망률은 10배(2.8 % vs 0.2 %), 심혈관 질환과 관련 된 사망률에서는 2배의 증가가 관찰되었으며⁵, NASH 환자 의 25-33%는 진단 당시에 간경화를 포함한 진행된 섬유화가 관찰되었다.^7.9

간섬유화가 없는 NASH에 비해 F3나 F4의 진행된 섬유화 를 동반할 경우 간관련 사망률 및 전체 사망률이 50-80배 증 가하므로, NASH 환자를 단순지방간 환자와 구분할 수 있는 진단법 및 간섬유화 정도를 진단할 수 있는, 효과적이고 신 뢰할 수 있는 지표들이 중요하다.

비알코올 지방간질환의 가장 정확한 진단법은 간 조직검 사이나, 조직의 크기 및 위치에 따라 표본오차(sampling error), 판독의사 간의 불일치도, 침습적 시술로 인한 합병증 가능성 등으로, 간 조직검사를 보편화하기에는 한계가 있다.

따라서 비침습적 진단법이 활발히 연구되고 있다.

가장 흔히 사용되는 복부초음파 검사는, 지방침착이 30%

미만일 경우, 진단이 제한되며, 간내 지방량이나, 치료 지표 인 섬유화를 반영하기 어렵다. Magnetic resonance imaging proton density fat fraction(MRI-PDFF)이 간내 지방량의 측정 은 가능하나, 지방간염과 단순지방간을 구별하기는 어렵다.

간섬유화를 예측하는 방법들로는 vibration-controlled transient elasto-graphy(VCTE, FibroScan; Echosens, Paris, France), Acoustic radiation force impulse(ARFI) imaging, Shear wave elastography(SWE) 및 Magnetic resonance elastography (MRE) 등이 있으나, 섬유화 정도에 따라, 민감도와 특이도의 차이가 있으며, 심한 비만환자, 늑골간 간격이 좁거나, 복수 등이 있을 경우 검사가 제한된다.

혈액검사 등을 이용한 방법으로, NAFLD fibrosis score (NFS), Aspartate aminotransferase to platelet ratio index(APRI), fibrosis-4 index(FIB-4), BARD score(BMI, AST/ ALT ratio, Diabetes) 등 이 있으나 역시 진단에 한계가 존재한다.

조직검사를 해도 전체 간 상태를 충분히 대표하기에는 어 렵다는 점과 비알콜성 지방간 질환의 있어, 접근성 및 경제 성이 있는, 효과적인 비침습적인 검사 방법이 제한된 상태에 서, 치료대상을 선별하고, 예후를 판단하는 것은 한계가 있 을 수 있다.

3. 비알콜성 지방간질환의 치료제로 승인된 치료제는 없다.

지방간염이나 비알콜성 지방간 연관 간경변에 대한 치료

제는 반드시 필요하다. 그러나 현재까지 섬유화의 개선에 효 과적이고 안전한, 승인된 약제는 없다. 현재 많은 연구들이 진행되고 있고, 일부에서는 효과가 관찰되나, 아직 임상에 적용하기에는 제한점들이 있다.

생활습관의 개선(Lifestyle modifications)

체중조절 및 감량은 현재까지 NASH의 가장 기본적인 치 료이다. Orlistat과 같은 약물은 체중조절에 도움이 될 수도 있으나, 이외에 부가적인 효과는 아직 명확하지 않다.^10,11

체중조절은 생활습관교정을 통해 이루어지며, 식이조절, 운동 및 행동의 변화 등이 포함되어야 한다. 시험적 연구에 서 48주 이상 지속적인 운동을 통하여 7%이상 체중감소가 NASH의 조직학적 개선효과를 보였으나, 감량 목표에 도달 한 환자가 50%미만으로, 오랜 기간, 지속적인 운동을 유지하 는 것에 대한 어려움이 있다.¹²

약물치료

Tiazolidinediones(TZDs)

PPAR-γ agonist로 adiponectin의 분비를 촉진하여 지방조직 과 근육, 간에서 인슐린 저항성 개선하여 NASH의 치료에 있 어 가장 광범위하게 연구되고 있는 약물로, 247명의 비당뇨 성, 비간경변 환자를 대상으로, 96주간 피오글리타존(30mg/

일), 비타민 E(800IU/일) 또는 위약을 투여한 연구(PIVENS trial)에서,¹³ 조직검사를 통하여 지방간염이 개선효과를 나타 냈으며, 다른 연구에서도 지방증, 괴사염증과 풍선화 (ballooning)의 개선을 보여주었다.^14-16

그러나 대부분이 추적 관찰기간이 짧았으며, 섬유화의 호 전을 증명하지 못했으며, 투약중단 후 대부분 치료 전 상태 로 되었다.¹⁷

부작용(체중증가¹⁸, 골소실/골절위험¹⁹, 피오글리타존의 방 광암 발생률증가²⁰) 및 장기간 지속적으로 복용이 필요하다는 점으로, 치료에 한계가 있으나, 지속적인 대사 위험인자와 함 께 생활습관을 변경하기 어려운, 조직검사로 진행성 섬유화 가 동반된 고령의 환자에서 사용이 고려될 수 있겠다. 그러나 당뇨나 심부전이 있는 환자에서는 주의가 필요하다.²¹

Vitamin E

비알콜성 지방간의 병리기전에 작용하는 산화 스트레스 를 차단하기 위한 항산화 물질로, 섬유화 활성을 억제하고²² 세포 사멸 경로 및 미토콘드리아 독성을 차단하여 간 손상을 개선시켰다.²³

앞선 연구(PIVENS trial)에서, 조직학적 호전 및 위약군에 비해 NAS score에 있어 2점 이상의 개선효과가 있었으나, 역 시 섬유화의 호전은 관찰되지 않았다.¹³

소아 및 청소년의 NAFLD에 대한 대규모 무작위 대조군 연구(TONIC trial)에서 2년간 메트포르민(1g/일) 또는 위약 대 비타민 E (800IU/일)를 투여 하였을 때 비타민 E는 간세포 의 풍선화(ballooning)의 호전이외에 소엽의 염증이나, 지방 증, 섬유화의 호전은 관찰되지 않았다.²⁴

비타민 E는 NASH에서 시도된 용량보다 훨씬 적은 150 IU/

일로 시작하여 용량 의존적 방법으로 고용량(400 IU/일)의 비 타민을 투여한 군에서도 10000명당 추가적으로 39명의 환자 가 사망하였으며,²⁵ 50세 이상의 남성에서는 전립선암의 발생 및 출혈성 뇌졸중을 20% 증가시켰다는 보고가 있다.^26,27

미국 학회의 가이드라인에서 NASH가 있는 비 당뇨병 성 인에서는 비타민 E의 사용을 고려해 볼 수 있지만, 당뇨병 환자와 어린이에서는 사용은 제한된다.

Metformin

메트포르민은 NASH의 동물 모델에서 효과를 보였으나, 성인과 소아 NASH 환자의 연구에서는 지방 간염의 조직학 적 개선효과가 없어,^24,28 현재 NAFLD에 대한 표준 치료로 권 장되지는 않으며, 당뇨병을 동반한 환자에서 병합 치료의 한 가지로 선택할 수 있는 정도이다.

Statins

고지혈증의 치료제인 스타틴은, NAFLD에 대한 효과는 뚜렷하지 않다. 일부 연구에서 ALT 감소되고,²⁹ 비타민 C, E와 함께 투여하였을 때 영상학적으로 지방증이 감소되었으 나,³⁰ 조직학적으로 진단된 NASH 환자에 대한 연구에서 위 약군에 비해 지방간, 괴사성 염증 활성 또는 섬유화의 개선 이 관찰되지 않았다.³¹

그러나 NAFLD 환자에서 스타틴의 사용은 심혈관 질환 위험을 감소시키는 효과가 있으며, NAFLD 환자에서 스타 틴 관련 간손상의 증가는 관찰되지 않았다.³²

Ursodeoxycholic acid(UDCA)

UDCA는 4개의 연구에 대한 코크란 분석에서 간기능의 개선이나 조직학적 개선이 관찰되지 않아,³³ 현재 NASH에 대한 UDCA 사용은 추천되지 않는다.

Polyunsaturated fatty acids

소규모 연구에서 오메가 3 불포화 지방산 보충제가 간 지방 양을 감소시켰으나,³⁴ 대규모 연구에서 ethyl-eicosapentaenoic acid는 조직학적 효과가 관찰되지 않았다.³⁵

Angiotensin receptor blockers

안지오텐신 수용체 차단제는, 대사 증후군의 중요한 요소 인 고혈압의 치료제로서, 7명의 NASH 환자를 대상으로 48주 동안 losartan을 투여한 시험적 연구에서, 괴사 염증 및 섬유 화의 개선 효과 나타내어,³⁶ 현재 대규모 연구가 진행 중이다.

Pentoxifylline

펜톡시필린은 동물실험에서 지방간염을 감소시켜 항섬유 화 효과가 있음을 보여주었다. 55명의 NASH 환자를 대상으 로 한 무작위 대조군연구에서 위약군에 비해 조직학적 개선 이 있었으며, 유의하지는 않았으나 섬유화에 대해서도 호전 경향이 관찰되었으나,³⁷ 치료로 권장되기 위해서는, 추가적 인 대규모의 연구 자료가 필요하다.

현재 연구진행 중인 약물

Obeticholic acid(Farnesoid X receptor (FXR) agonist) 72주간, 당뇨환자 및 비타민 E투여에 호전이 없는 환자를 포함한, 283명을 대상으로, 위약 대조군 연구에서 Obeticholic acid을 투여한 군에서, 염증뿐 만아니라 섬유화를 의미있게 개선시켰다. 그러나, 위약군에 비해 투약군에서 소양증이 증 가하였으며(6% vs 23%), 혈중 총 콜레스테롤과 LDL 콜레스 테롤이 증가되었으며, HDL 콜레스테롤이 감소되어, 비알코 올 지방간질환 환자가 심혈관계 질환으로 인한 사망률이 높 다는 점을 고려한다면, obeticholic acid 사용에 따른 혈중 콜 레스테롤 수치 상승은 반드시 풀어야 할 문제이다.³⁸

현재 GFT-505(Dual peroxisome proliferator‐activated receptor alpha/delta (PPAR‐α/δ) agonist, Lysyl oxidase‐like 2 (LOXL2) monoclonal antibody(simtuzumab, GS6624), Galectin-3, Cenicriviroc, Emricasan, Aramchol 등과 같은 다양한 약제들이 전임상 연구를 진행 중 에 있으며,³⁹ 섬유화의 개선에 부분적인 효과를 나타내고 있 으나, 임상에 적용하기에는 많은 추가적 연구와 시간이 필요 하다.

결 론

비알콜성 지방간의 유병율이 증가되고 있으며, 일부 만성 간질환과 간암으로 진행이 관찰되나, 대부분은 무증상이며, 비교적 장기간에 걸쳐 양성질환의 경과를 나타내며, 일부에 서는 자연관해가 이루어진다.

병리기전에 대한 이해와, 유적학전 변이에 대한 연구에서 많은 진전이 이루어 졌으나, 현재까지 이를 효과적으로 반영 한 약제는 없다. 일부 연구에서 비타민 E나 피오글리타존이 부분적인 효과를 보였으나, 추적기간이 짧고, 약제의 중단 시 지속효과가 없으며, 부작용의 위험성으로, 표준적인 치료 로 받아들이기는 한계가 있다. 최근 Obeticholic acid를 비롯 하여, 새로운 약제들이 활발히 연구되고 있으며, 일부에서는 섬유화개선 등이 관찰되나, 장기간 투여의 안전성에 대한 연 구가 부족하다.^40,41

비록 심한 간질환으로 진행할 가능성이 있는, 조직검사로 확인된 지방간염 및 섬유화가 있는 환자를 대상으로, 제한적 인 약물 치료의 필요성은 인정된, 다른 간질환들과는 달리, 진단적 접근이 쉽지 않고, 치료에 대한 명확한 기준이 없으 며, 현재까지 승인된 치료 약제가 없는 상태에서, 효과적이 며, 안전성이 증명되어 광범위하게 사용할 수 있는 치료 약 제가 개발될 때 까지는 약물치료를 권장하기에는 근거는 부 족하다.⁴²

따라서 비알콜성 지방간질환의 약물 치료는 치료 대상, 시 기 및 비용효과 등을 포함하여 충분한 논의가 필요하다.

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