지방간의 종류, 정도에 따른 관리요법

(1)

지방간의 종류, 정도에 따른 관리요법

인제대학교 의과대학 내과학교실

박 성 재

서 론

지방간(Fatty liver)는 5% 이상의 간세포에 지방침착이 생 긴 것을 뜻하며 비알코올 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 유의한 알코올 섭취(최근 2년간 남자는 주당 210 g, 여자는 주당 140 g을 초과하는 경우), 지방간을 초래하는 약물의 복용, 그리고 유전적인 질환이 동반되지 않 은 경우로 정의된다[1,2]. NAFLD는 비알코올 지방간(non-alcoholic fatty liver, NAFL)에서 비알코올 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 비알코올 지방연관 간경변증을 포괄하는 질환 군이며 진행할 수 있다는 사실이 밝혀지면서 중요한 만성간질환 중의 하나가 되었다.

음주에 의해 생기는 알코올 간질환은 지방간, 간염, 간경 변증 등 여러 가지 형태를 보이는 질환 군으로 우리나라에 서는 음주와 이와 관련된 행동에 관대한 편이다. 알코올 섭 취양과 기간 등이 알코올 간질환의 악화에 영향을 주는 것 으로 알려져 있지만 실제 간질환의 발생과 진행은 유전적인 소인과 환경적 요인도 밀접한 관계를 가지고 있다[3].

이 글에서는 비알코올 지방간질환과 알코올 간질환의 종 류를 자연경과에 따라 알아보고 이에 따른 치료방법에 대해 살펴보고자 한다.

비알코올 지방간질환의 자연경과

NAFLD의 정확한 유병률은 잘 알려져 있지 않다. 인종이 나, 알코올 섭취 정도, 진단방법 등이 다양하게 분류되고 정 의되어 실제 발병률이나 유병률보다 적게 보고될 가능성이 많다. 그럼에도 불구하고 발표된 몇 보고를 통해 NAFLD의 세계적 추세를 알아보고자 한다. 일본에서 NAFL이 없으나 대사증후군이 있는 3,147명을 평균 414일을 관찰하였을 때

10%에서 NAFL이 새로이 발병하였다[4]. 또 다른 건강검진 을 시행한 후향적 코호트 연구에서는 1,000명당 연간 31명이 발생하였으나 영국에서 간클리닉을 방문하는 환자들을 대상 으로 한 연구에서는 100,000명당 연간 29명이 발생함을 보고 하였다[5,6]. 이탈리아에서 8년간 추적연구에서는 1,000명당 연간 18.5명이 발생하였다. 국내에서는 건강검진을 받은 사 람들을 5년간 추적관찰을 하였을 때 1,000명당 연간 26명이 발생한다고 보고하였다[7].

전 세계적으로 일반인구집단에서 NAFLD은 서구에서는 20-30%, 아시아에서는 5-18%로 추정되며 이는 시간이 흐를 수록 증가되고 있다[8,9]. NASH은 전 세계적으로 2-3%로 추 정되고 있으면 최근의 한 메타분석에서 축적된 NAFLD의 유병률은 24% 정도이며 이는 경제적인 상태와 아주 밀접한 관계를 가지고 있어 부유할수록 유병률은 높아졌다[8].

일반적으로 NAFL 환자들은 양호한 경과를 가지며 섬유 화는 거의 일어나지 않지만 NASH 환자들은 섬유화가 진행 하여 간경변증, 간세포암으로 발전할 수 있다. 그러나 최근 의 연구에서 NAFL환자들이 진행된 섬유화를 포함한 NASH 로 진행할 수 있음을 보여주어 더 이상 양성질환이 아님을 보여주었다[10]. 108명의 NAFLD 환자들을 대상으로 평균 6.6 년간 추적 조직검사를 시행하였을 때 NAFL 환자 중에서 44%

에서 NASH로 진행하였으며 전체 환자 중에서 42%가 섬유 화가 진행하였고 40%가 변화가 없었으며 18%에서는 호전 이 되었다[11]. 411명의 NAFLD 환자가 포함된 메타분석에 서 33.6%에서 섬유화가 진행되었으며 43.1%에서는 변화가 없었으며 22.3%에서는 섬유화가 호전되었다[12]. NAFL 환 자에서 년간 섬유화 진행은 0.07 stage이었으며 NASH 환자 에서는 연간 섬유화 진행은 0.14 stage로 NAFL에 비해 유의 하게 진행이 빨랐다[12]. 72명의 NASH 환자들을 10년 추적 관찰을 하였을 때 약 14%는 간질환으로 사망하였다[13]. 간

(2)

경변증의 발생은 연구마다 차이가 있지만 NAFL보다 NASH 에서 더 많이 발생하고 당뇨병이 동반되어 있거나 고령, 높 은 BMI, 내장지방의 양 등이 섬유화 진행에 위험인자로 보 고 되고 있다[14-16].

비알코올 지방간질환의 치료

NAFLD의 치료는 크게 생활 습관 교정, 약물치료, 수술적 치료로 나눌 수 있는데 여기에서는 대한간학회 가이드라인 에 따라 생활습관 교정과 약물치료의 기본에 이야기하고자 한다.

1. 생활습관 교정 1) 체중 감량

일반적으로 체중감량을 위해서는 총 에너지 섭취량을 줄 이는 식이요법이 필요하다. 현재 NAFLD 환자의 치료를 위 해 필요한 체중감량의 정도가 확립되지는 않았지만 현재까 지 나온 연구를 보면 비알코올 지방간염으로 증명된 환자들 을 대상으로 48주간 생활습관 교정이나 식이조절을 했을 때 기준 체중보다 7% 정도 감량을 했을 때 인슐린 저항성과 간 조직검사에서 염증소견이 가장 많이 개선되었던 것으로 보 아 7-10%의 체중감량을 추천하고 있다[17]. 체중조절의 속도 는 1주일에 최대 1kg의 점진적 체중감소를 목표로 한 연구 에서는 NAFLD activity score (NAS)가 유의하게 감소되었지 만 병적 비만 환자들에서 1주일에 1.6 kg의 급격한 체중감소 는 일부 환자들(24%)에서 문맥 염증 및 섬유화를 악화시킬 수 있다는 보고가 있어 체중감량의 적절한 속도 제한이 필 요하다고 생각된다[18,19].

2) 식이요법

NAFLD 환자의 식이요법 중에 가장 중요한 것은 총 에너 지 섭취량의 감소이다. 4-5일간의 단기간 과잉에너지 섭취로 도 지방간이 발생할 수 있고 간과 근육에서 인슐린 저항성 이 동반될 수 있다는 점에서 꾸준한 식이요법이 필요하다고 할 수 있다[20]. 일반적으로 하루 에너지 섭취량은 하루 에너 지 섭취 권고양보다 25% 정도 줄여서 섭취하는 것이 도움이 된다[1].

최근에는 대량영양소(탄수화물, 지방, 단백질)의 식이 구 성 비율이 NAFLD 치료에 중요한 역할을 한다고 알려져 있

다. 탄수화물의 섭취량이 NAFLD 환자에서 대사증후군의 동 반 여부 및 간 내 염증 정도와 관계가 있었으며 저탄수화물 식이요법이 저지방 식이요법보다 간 내 지방양을 감소시키 는 데 효과적이라는 보고가 있었다[21]. 탄수화물 중에서 과 당(fructose)가 중요하게 보고 되고 있다. 이는 인스턴트 식품 인 커피믹스, 콜라, 주스, 물엿 등에 다량으로 포함되어 있으 며 과당의 섭취가 지방간의 발생에 영향을 주고 있다. 쌀을 주식으로 하고 인스턴트 식품의 소비가 늘어나고 있는 우리 나라에서는 저과당 식이요법을 포함하는 저탄수화물 식이요 법을 우선 권고하고 있다.

3) 운동요법

NAFLD 환자들은 필요한 운동량의 50% 이하에서 주로 발견되었다[22]. NAFLD 환자들에서 주당 60분 이상 중등도 의 운동이 체중의 변화없이 인슐린 저항성을 개선시키고 간 기능 검사에서 호전을 보였다[23]. 일반적으로 걷기, 조깅, 수영, 자전거타기 등의 유산소 운동이 추천되며 중등도 강도 (최대 심박수의 50-70%)로 30-60분씩 일주일에 2번 이상, 최 소 6주 이상이 필요하다. 최근에 심폐기능의 문제나 쉽게 피 곤해져 규칙적인 유산소 운동이 힘든 환자들에서 저항운동 (resistance training)이 체중변화에 관계없이 NAFLD 환자에 서 간 내 지방을 감소시켰다는 보고가 있었다[24,25]. 유산소 운동이 힘든 환자들은 저항운동이 도움이 될 것으로 생각된다.

2. 약물 치료 1) 항산화제

산화스트레스가 비알코올 지방간질환에서 간손상을 일으 키는 주된 요인으로 생각되어 비타민 E가 중요한 항산화제 로서 치료에 이용되었다[26,27]. 하지만 비타민 E가 소규모 연구에서 NAFLD 치료에 효과가 없다는 보고와 함께 장기 간 사용 시에 사망률을 증가시킬 수 있다는 연구가 있어 NAFLD 치료에 도움이 되지 않을 것으로 생각되었다[28,29].

최근에 대규모 무작위 대조군 연구인 PIVENS 연구와 TONIC 연구에서 고용량의 비타민 E (800 IU/일)가 간조직 소견의 개선과 지방간염의 호전을 보여주었다[29,30]. 그러나 비타 민 E의 장기간 투여가 전립선암의 발생률을 높일 수 있다는 보고가 있어 장기간의 투여에 주의가 필요하다고 생각된다 [31].

(3)

2) 인슐린 저항성 개선 약물

Pioglitazone은 peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) 작용제(agonist)로 지방조직과 근육, 간에서 인슐린 저항성을 개선하고 adiponectin의 분비를 촉진하여 간 내 지 방을 감소시키고 간세포의 손상을 호전시키는 것으로 알려 져 있다[29,32]. 당뇨병이 없는 247명의 지방간염 환자를 대 상으로 pioglitazone (30 mg/일), 비타민 E (800 IU/일), 대조군 으로 나누어 24개월간 투여하고 관찰하니 pioglitazone군이 대조군에 비해 NAS의 개선을 보였으나 통계적으로 유의하 지는 않았으나 지방간염의 소실은 대조군 21%에 비해 pio- glitazone군이 47%로 유의하게 많았다[29]. Pioglitazone의 부 작용으로는 체중증가가 흔하며 하지 부종, 근육 경련, 장기 간 사용 시 골절, 방광암 위험의 증가 등이 보고되고 있으며 치료를 중단하면 대부분의 환자에서는 지방간염이 재발한다 [33-35].

Metformin은 간과 근육에서 인슐린 저항성을 개선하고 간 에서 지방의 생산을 억제하여 도움이 될 것으로 생각하였다 [36,37]. 초기 연구에서는 당뇨병을 동반한 지방간질환 환자 의 치료에 도움이 되었으며 당뇨병이 없는 환자에서도 인슐 린 저항성의 개선과 ALT 호전을 보였으나 무작위 대조군 연구에서는 대조군에 비해 조직소견의 개선 효과가 없었으 며 ALT도 좋아지지 않았다[38]. Metformin은 당뇨병이 있는 NAFLD 환자에서 우선 고려될 수 있을 것이다.

알코올 지방간질환의 자연경과

알코올중독으로 전 세계에서 일년에 2백5십만명이 생명 을 잃으며 이는 사망률의 4%에 이른다. 알코올 간질환은 국 내 만성간질환 중 13-14.5%를 차지할 것으로 추정되며 간손 상의 다양한 단계를 포함하는 질환군이다. 만성적으로 과음 하는 사람들에서 약 90%에서 알코올 지방간, 약 25%에서 알 코올간염, 약 15%에서 간경변증, 10%에서 간세포암이 발생 할 수 있다[39-41].

알코올 지방간은 만성적인 음주에 의해 나타나는 최초의 현상이며 병리학적으로 간세포내에 지방축적이 특징이며 이 는 단주에 의해 대부분 돌아온다[42]. 환자는 대부분 증상이 없으며 우연히 발견되는 경우가 많으며 거미혈관종(spider angioma), 수지홍반(palmar erythema) 등은 관찰되지 않는다.

우연히 경한 AST, ALT, GGT 등의 상승으로 발견된다. 단주

를 하지 않고 지속적으로 음주를 하면 지방간 환자의 30%에 서 간경변 등으로 진행할 수 있다[43]. 그러나 어떤 경우에 알코올 간질환이 진행하는지에 대해서는 아직 정확하게 알 려져 있지 않으며 환경인자와 유전인자, 동반된 질환들이 관 여할 수 있을 것으로 생각된다.

알코올간염은 간세포의 ballooning degeneration, necrosis, steatosis 등이 동반된 염증세포의 침윤을 특징으로 한다[44].

알코올간염은 지속적인 알코올 섭취 후 급성이면서 때로는 중증으로 나타날 수 있으며 황달, 발열, 의도치 않은 체중감 소, 영양실조, 동통성 간비대 등을 동반하는 질환이다[44].

알코올 사용장애 환자 중 알코올 지방간염은 10-35%로 추산 되며 호전되는 경우가 적고 대부분 알코올간염을 지속적으 로 보이거나 간경변증으로 진행한다[45-47]. 알코올간염은 간 섬유화 진행이 흔하며 간섬유화가 동반되지 않더라도 지속 적인 음주를 하면 38-56%에서 간경변증으로 진행한다[48-51].

알코올 간경변증은 섬유화와 재생성 결절을 특징으로 하 는 질환이며 상습 음주자는 일생동안 15-30%에서 생길 수 있다[43,52,53]. 알코올 간경변증은 진단되고 1년 내에 37.6%

에서 비대상성 간경변증으로 진행한다[54]. 대상성 알코올 간경변증에서 단주를 하면 5년 생존율이 90%이지만 지속적 으로 음주를 하면 70%미만으로 감소하며, 비대상성 알코올 간경변증에서 단주하면 60%, 음주하면 30%이다[55,56].

알코올 지방간질환의 치료

1. 단주

알코올 간질환에서 단주는 치료에 가장 중요하다. 이런 단주의 효과는 적어도 1년 6개월 이상 지속해야 효과가 있 는 것으로 보고되고 있다[57]. disulfiram, naltrexone, acampro- sate 등의 항갈망 치료제는 간독성의 위험 때문에 알코올 간 질환에서 사용에 주의를 요한다. Baclofen은 알코올 간경변 증 환자에서 부작용 없이 효과적으로 단주를 유지할 수 있 었지만 보다 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다[58]. 또한 정신사회치료를 위해 정신건강의학과에 협진을 의뢰하는 것 이 필요하다.

2. 영양요법

알코올 지방간질환 환자에서 근육쇠약, 체중감소, 영양결

(4)

핍은 흔히 동반되며 이로 인해 심각한 영양결핍 상태가 초 래되면 사망률이 증가할 수 있다[59-61]. 알코올 간질환 환자 에서 적극적인 영양 지원이 환자의 혈액소견과 영양 상태를 호전시키나 환자의 생존율을 향상시키는지에 대해서는 명확 한 결론을 도출하지는 못하였다[62]. 하지만 충분한 영양공 급이 알코올 간질환 환자의 부작용을 감소시키며 해가 되지 않음으로 1.2-1.5 g/kg/day의 단백질과 35-40 kcal/kg/day의 열 량 공급이 추천되면 이는 체내 질소 균형에 도움을 준다 [63-65].

REFERENCES

1. KASL clinical practice guidelines: management of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Mol Hepatol 2013;19:325-348.

2. Sanyal AJ, Brunt EM, Kleiner DE, et al. McCullough A. Endpoints and clinical trial design for nonalcoholic steatohepatitis.

Hepatology 2011;54:344-353.

3. Tsukamoto H, Machida K, Dynnyk A, et al. “Second hit” models of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 2009;29:178-187.

4. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, et al. The metabolic syn- drome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med 2005;143:722-728.

5. Suzuki A, Angulo P, Lymp J, et al. Chronological development of elevated aminotransferases in a nonalcoholic population.

Hepatology 2005;41:64-71.

6. Whalley S, Puvanachandra P, Desai A, et al. Hepatology out- patient service provision in secondary care: a study of liver disease incidence and resource costs. Clin Med 2007;7:119-124.

7. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, et al. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: the Dionysos study.

Hepatology 2007;46:1387-1391.

8. Satapathy SK, Sanyal AJ. Epidemiology and Natural History of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Semin Liver Dis 2015;35:221- 235.

9. Masarone M, Federico A, Abenavoli et al. Non alcoholic fatty liver: epidemiology and natural history. Rev Recent Clin Trials 2014;9:126-133.

10. Adams LA, Sanderson S, Lindor KD, et al. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol 2005;42:

132-138.

11. McPherson S, Hardy T, Henderson E, et al. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J Hepatol 2015;62:1148-1155.

12. Singh S, Allen AM, Wang Z, et al. Fibrosis progression in non-

alcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643-654 e1-e9; quiz e39-e40.

13. Rafiq N, Bai C, Fang Y, et al. Long-term follow-up of patients with nonalcoholic fatty liver. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;

7:234-238.

14. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000;118:1117-1123.

15. Hossain N, Afendy A, Stepanova M, et al. Independent predictors of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1224-1229, 1229 e1-e2.

16. Petta S, Amato MC, Di Marco V, et al. Visceral adiposity index is associated with significant fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:238-247.

17. Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010;51:121-129.

18. Huang MA, Greenson JK, Chao C, et al. Conjeevaram HS.

One-year intense nutritional counseling results in histological im- provement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Am J Gastroenterol 2005;100:1072-1081.

19. Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, et al. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects. J Hepatol 1991;12:

224-229.

20. Bortolotti M, Kreis R, Debard C, et al. High protein intake reduces intrahepatocellular lipid deposition in humans. Am J Clin Nutr 2009;90:1002-1010.

21. Browning JD, Baker JA, Rogers T, et al. Short-term weight loss and hepatic triglyceride reduction: evidence of a metabolic ad- vantage with dietary carbohydrate restriction. Am J Clin Nutr 2011;93:1048-1052.

22. Krasnoff JB, Painter PL, Wallace JP, et al. Health-related fitness and physical activity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2008;47:1158-1166.

23. St George A, Bauman A, Johnston A, et al. Independent effects of physical activity in patients with nonalcoholic fatty liver disease.

Hepatology 2009;50:68-76.

24. Hallsworth K, Fattakhova G, Hollingsworth KG, et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in non-alcoholic fatty liver disease independent of weight loss. Gut 2011;60:1278-1283.

25. Zelber-Sagi S, Buch A, Yeshua H, et al. Effect of resistance training on non-alcoholic fatty-liver disease a randomized-clinical trial. World J Gastroenterol 2014;20:4382-4392.

26. Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K, et al. Plasma transforming growth factor-beta1 level and efficacy of alpha-tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1667-1672.

27. Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2003;98:2485-2490.

(5)

28. Harrison SA, Fecht W, Brunt EM, et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: A randomized, pro- spective trial. Hepatology 2009;49:80-86.

29. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.

30. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial.

JAMA 2011;305:1659-1668.

31. Klein EA, Thompson IM, Jr., Tangen CM, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011;306:1549-1556.

32. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355:2297-2307.

33. Mahady SE, Webster AC, Walker S, et al. The role of thiazolidine- diones in non-alcoholic steatohepatitis - a systematic review and meta analysis. J Hepatol 2011;55:1383-1390.

34. Kahn SE, Zinman B, Lachin JM, et al. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). Diabetes Care 2008;31:845-851.

35. Lewis JD, Ferrara A, Peng T, et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care 2011;34:916-922.

36. Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice. Nat Med 2000;6:

998-1003.

37. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kin- ase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001;108:

1167-1174.

38. Musso G, Cassader M, Rosina F, et al. Impact of current treat- ments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia 2012;

55:885-904.

39. Orman ES, Odena G, Bataller R. Alcoholic liver disease: patho- genesis, management, and novel targets for therapy. J Gastroenterol Hepatol 2013;28 Suppl 1:77-84.

40. Mann RE, Smart RG, Govoni R. The epidemiology of alcoholic liver disease. Alcohol Res Health 2003;27:209-219.

41. O'Shea RS, McCullough AJ. Treatment of alcoholic hepatitis.

Clin Liver Dis 2005;9:103-134.

42. Pateria P, de Boer B, MacQuillan G. Liver abnormalities in drug and substance abusers. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013;27:

577-596.

43. Teli MR, Day CP, Burt AD, et al. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet 1995;346:

987-990.

44. MacSween RN, Burt AD. Histologic spectrum of alcoholic liver

disease. Semin Liver Dis 1986;6:221-232.

45. Basra S, Anand BS. Definition, epidemiology and magnitude of alcoholic hepatitis. World J Hepatol 2011;3:108-113.

46. Naveau S, Giraud V, Borotto E, et al. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease. Hepatology 1997;25:108-111.

47. Galambos JT, Shapira R. Natural history of alcoholic hepatitis. IV.

Glycosaminoglycuronans and collagen in the hepatic connective tissue. J Clin Invest 1973;52:2952-2962.

48. Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2009;360:2758-2769.

49. Cortez-Pinto H, Baptista A, Camilo ME, et al. Nonalcoholic steatohepatitis--a long-term follow-up study: comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients. Dig Dis Sci 2003;48:1909-1913.

50. Pares A, Caballeria J, Bruguera M, et al. Histological course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex and extent of hepatic damage. J Hepatol 1986;2:33-42.

51. Sandahl TD, Jepsen P, Thomsen KL, et al. Incidence and mortality of alcoholic hepatitis in Denmark 1999-2008: a nationwide population based cohort study. J Hepatol 2011;54:760-764.

52. Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, et al. Drinking habits as co- factors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut 1997;41:845-850.

53. Propst A, Propst T, Zangerl G, et al. Prognosis and life expectancy in chronic liver disease. Dig Dis Sci 1995;40:1805-1815.

54. Fleming KM, Aithal GP, Card TR, et al. The rate of decom- pensation and clinical progression of disease in people with cirrhosis: a cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1343- 1350.

55. Diehl AM. Alcoholic liver disease: natural history. Liver Transpl Surg 1997;3:206-211.

56. Diehl AM. Liver disease in alcohol abusers: clinical perspective.

Alcohol 2002;27:7-11.

57. Xie YD, Feng B, Gao Y, et al. Effect of abstinence from alcohol on survival of patients with alcoholic cirrhosis: A systematic review and meta-analysis. Hepatol Res 2014;44:436-449.

58. Addolorato G, Leggio L, Ferrulli A, et al. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, dou- ble-blind controlled study. Lancet 2007;370:1915-1922.

59. Mendenhall CL, Moritz TE, Roselle GA, et al. Protein energy malnutrition in severe alcoholic hepatitis: diagnosis and response to treatment. The VA Cooperative Study Group #275. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1995;19:258-265.

60. McClain CJ, Barve SS, Barve A, et al. Alcoholic liver disease and malnutrition. Alcohol Clin Exp Res 2011;35:815-820.

61. Tsiaousi ET, Hatzitolios AI, Trygonis SK, et al. Malnutrition in end stage liver disease: recommendations and nutritional support.

J Gastroenterol Hepatol 2008;23:527-533.

62. Stickel F, Hoehn B, Schuppan D, et al. Review article: Nutritional

(6)

therapy in alcoholic liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2003;

18:357-373.

63. O'Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease.

Am J Gastroenterol 2010;105:14-32; quiz 33.

64. Plauth M, Cabre E, Riggio O, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Liver disease. Clin Nutr 2006;25:285-294.

65. Plauth M, Cabre E, Campillo B, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: hepatology. Clin Nutr 2009;28:436-444.