Address reprint requests to Ha Young Shin, M.D.
Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 120-752, Korea
TEL: 82-2-2228-1600, FAX: 82-2-393-0705, E-mail: [email protected] 투고일: 2014년 6월 3일, 수정일: 2014년 6월 5일, 게재확정일: 2014년 6월 5일
서 론
만성염증탈수초다발신경병(Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)은 말초신 경의 수초에 대한 면역 공격에 의하여 발생할 것으로 받아들여지는 만성적이며 종종 장애를 초래하는 드문 감각-운동 말초신경병증이다. 전형적인 감각-운동 다발 신경병 패턴 이외에, distal acquired demyelinating symmetric (DADS) neuropathy, multifocal acquired demyelinating sensory and motor (MADSAM) neuropathy, 그리고 multifocal motor neuropathy (MMN) 등의 여러 아형들이 알 려져 있다.1,2 여기에서는 전형적인 CIDP의 특징적인
임상양상과 진단 및 치료에 대하여 다루려고 한다.
역 학
CIDP는 매우 드문 질환으로 그 유병률은 100,000명 당 0.8명에서 9명 정도이다.3 우리나라 CIDP의 역학에 대해서는 아직 알려져 있지 않지만 일본에서 CIDP 유 병률이 100,000명 당 0.8명이어서 이와 유사할 것으로 생각된다.4 유병률이 연구마다 다양한 이유는 지역이나 인종 차이 때문일 수도 있겠지만 연구마다 각각 다른 종류의 CIDP 진단기준을 사용하였기 때문으로 보인 다.5 CIDP는 어린이에서부터 노인까지 다양한 연령대 에 발생하며 평균 발병연령은 30~50세 정도이다. 남자
만성염증탈수초다발신경병
연세대학교 의과대학 신경과학교실
이형수∙신하영
– Abstract –
Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy
Hyung-Soo Lee, M.D., Ha Young Shin, M.D.
Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) is an immune-mediated acquired peripheral neuropathy characterized by classic clinical features of progressive limb weakness, areflexia, and large fiber sensory loss. In most cases, the diagnosis can be confidently established by clinical and electrodiag- nostic criteria containing dem yelination features. A response to immune therapies such as corticos- teroids, intravenous immunoglobulin, and plasma exchange can be a supportive diagnostic feature. In addition to classic CIDP, a number of clinical variants of CIDP have been described and should be recog- nized because these disorders may respond to treatment and early diagnosis and treatment can change the course and prognosis.
Key Words: CIDP, corticosteroids, intravenous immunoglobulin, and plasma exchange
에서 약간 더 흔한 것으로 알려져 있다.
임상양상
전형적인 CIDP의 임상양상은 주로 다리부터 시작되 어 진행하는 대칭적인 양팔다리 근력약화와 감각소실이 다(Table 1). 환자는 주로 걷기, 계단 오르기, 바닥이 나 의자에서 일어나기, 버스타기 등이 어려워진다고 호 소한다. 팔과 손부터 증상이 발생하는 경우 젓가락질, 글씨쓰기, 단추 잠그고 열기, 작은 물체 잡기 등의 불 편함을 호소하기도 한다. 정의상 이러한 증상이 적어도 8주 이상 진행되어야 한다. 당뇨병성 다발신경병증 등 먼쪽 다발신경병증(distal polyneuropathy)과 CIDP 를 구분하는 가장 중요한 임상적 특징은 몸쪽 근력약화 이다. CIDP에서는 일반적으로 질병의 초기부터 몸쪽 근력약화가 나타나지만 먼쪽 다발신경병증의 경우에는 그렇지 않다. CIDP는 탈수초성 신경병증이기 때문에 근력약화의 정도에 비하여 근육위축은 경미하다. 즉 근 력약화가 매우 심하더라도 근육위축이 별로 없는 경우 가 있다. 이런 특성은 축삭성 신경병증(axonal neu- ropathy)과의 감별에 도움을 준다. 감각신경의 침범으 로 인하여 감각 소실 (특히 촉각, 진동감각, 위치감각 등 굵은 신경섬유가 담당하는 감각기능), 저림과 같은 이상감각증상, 자세 불균형 등의 증상이 나타나며, 드물 게 신경병성 통증으로 시작되는 경우도 있다. 발음장애, 삼킴장애, 안면마비, 복시 등 뇌신경장애는 CIDP에서 흔하지 않다. 자율신경이상과 호흡마비 역시 드물다.
약 2/3의 환자에서 점차 진행하는 경과를 보이며 나 머지는 재발하는 경과를 보인다. 대개 치료 중단 후 재 발하는 경우가 많으나 감염이나 다른 전신 질환, 드물 게는 유발 원인 없이 재발하는 경우도 있다.
CIDP와 연관 질환
다양한 질환들이 CIDP와 동반되어 발생하며, CIDP 의 발병에 영향을 끼친다고 알려져 있다(Table 2).
CIDP 환자의 15~20%에서는 단세포군감마글로불린병 (monoclonal gammopathy)이 동반되어 있다. 드물 게 다발성 골수종(multiple myeloma), POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopa- thy, M-spike, skin change) 증후군, 림프종, 혹은 발덴스트롬 마크로글로블린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia) 등의 질병인 경우도 있지만 대 부분은 MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance)이다. MGUS와 연관된 CIDP 환자들 중 IgG 혹은 IgA 단클론단백(mono- clonal protein)을 지닌 경우에는 임상양상이 특발성 CIDP와 구분이 되지 않으며 면역치료에 대한 반응도
둘 사이에 차이가 없다. 하지만 IgM 단클론단백을 지 닌 경우에는 임상양상이 CIDP와 다르다. IgM 연관-탈 수초 신경병증은 팔다리의 먼쪽이 주로 침범되는 양상 을 보이며 항 수초결합당단백질 항체(anti myelin associated glycoprotein antibody)가 검출되기도 하 고, CIDP의 표준치료에 별로 반응을 보이지 않아
Table 1. Classic clinical feature of CIDP 적어도 8주 이상 진행하거나 재발하는 경과
양팔다리의 대칭적 근력약화, 몸쪽과 먼쪽 근육 모두 침범 양팔다리의 심부건반사 소실 혹은 저하
굵은 신경섬유 감각 소실 (촉각, 진동감각, 관절 위치감각)
Table 2. CIDP-associated medical conditions Paraprotein-associated disorder
Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)
POEMS syndrome Multiple myeloma
Waldenstrom macroglobulinemia Amyloidosis
Castleman disease Malignancy
Small cell carcinoma of the lung Carcinoma of the pancreas Carcinoma of the colon Cholangiocarcinoma Melanoma
Lymphoma
Connective tissue and autoimmune disorders Systemic lupus erythematosus
Sjogren syndrome Rheumatoid disease Sarcoidosis
Inflammatory bowel disease Multiple sclerosis
Chronic infection HIV infection
Human T lymphotropic virus type I Lyme disease
Epstein-Barr infection Other medical conditions
Diabetes mellitus Thyrotoxicosis
Membranous glomerulonephropathy Vaccination
Solid organ transplantation Medications
Interferon alpha Procainamide Tacrolimus
Tumor necrosis factor antagonists
CIDP와는 다소 다른 질병으로 여겨진다.
Cyclosporine, tacrolimus, 그리고 TNF-α(tumor necrosis factor alpha) 억제제와 같은 약물을 복용한 환자들에서 CIDP와 유사한 신경병증이 나타나기도 한 다. 이는 약물의 직접적인 독성효과보다는 이 약물들에 의하여 약물을 복용한 환자의 면역 상태가 변해 CIDP 에 취약하게 되는 것으로 받아들여진다.
검사 소견
CIDP의 진단을 위하여 전기진단검사, 뇌척수액검사, 척수신경뿌리 혹은 팔신경얼기의 자기 공명 영상(Mag- netic Resonance Imaging, MRI), 그리고 신경조직 검사가 도움이 된다.
전기진단검사에서 전도 속도 감소, 운동 신경 말단 잠복기 지연, F파 잠복기 지연, 전도 차단(conduction block) 및 시간 분산(temporal dispersion)과 같은 탈수초성 신경병증 특징이 운동 및 감각 신경에서 관찰 된다(Table 3).6
대부분의 CIDP 환자들의 뇌척수액에서 단백질이 상 승된다(>45 mg/dL). 세포 수는 보통 정상이다. 만약 뇌척수액 세포 수가 증가되어 있으면 인체 면역결핍 바
이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 감 염, 라임병(lyme disease), 사르코이드증(sarcoidosis) 등 다른 질환에 대한 고려가 필요하다. 뇌척수액에서 올리고클론띠(oligoclonal band)도 관찰될 수 있다.
MRI를 이용하여 말초신경이나 신경뿌리의 비대나 조 영 증강을 확인할 수 있다. 초음파검사로도 몸쪽 신경 의 비대를 확인할 수 있다.
신경조직검사에서는 분절성 탈수초(segmental demyelination)와 재수초화(remyelination)가 관찰 될 수 있다. 하지만 병소가 군데군데 위치하는 질병의 특성 때문에 이런 소견이 항상 관찰되는 것은 아니다.
만성적인 분절성 탈수초와 재수초화의 결과로 수초를 둘러싸는 슈반세포가 증식되어‘onion bulb’가 형성되 며 신경이 비대해진다. 그 밖에 유수신경(myelinated fiber)의 선택적 감소, 신경내막(endoneurium)의 부 종, 염증세포의 침윤 등이 관찰된다. 신경 후박절편 (semithin section)에서 얇아진 수초와 다양한 정도의 축삭 손상을 확인할 수 있으며(Fig. 1), 신경섬유갈래 검사를 통하여 분절성 탈수초와 재수초화를 확인할 수 있다(Fig. 2). 그러나 CIDP의 진단에 신경조직검사가 항상 필수적인 것은 아니며, CIDP가 의심되나 임상적 또는 전기생리학적 양상들이 전형적이지 않을 때, 아밀
Table 3. Electrodiagnostic criteria (1) Definite: at least one of the following
(a) Motor distal latency prolongation ≥50% above ULN in two nerves (excluding median neuropathy at the wrist from carpal tunnel syndrome), or
(b) Reduction of motor conduction velocity ≥30% below LLN in two nerves, or
(c) Prolongation of F-wave latency ≥30% above ULN in two nerves (≥50% if amplitude of distal negative peak CMAP <80%
of LLN values), or
(d) Absence of F-waves in two nerves if these nerves have distal negative peak CMAP amplitudes ≥20% of LLN + ≥1 other demyelinating parameter* in ≥1 other nerve, or
(e) Partial motor conduction block: ≥50% amplitude reduction of the proximal negative peak CMAP relative to distal, if distal negative peak CMAP ≥20% of LLN, in two nerves, or in one nerve + ≥1 other demyelinating parameter* in ≥1 other nerve, or
(f) Abnormal temporal dispersion (>30% duration increase between the proximal and distal negative peak CMAP) in ≥2 nerves, or (g) Distal CMAP duration (interval between onset of the first negative peak and return to baseline of the last negative peak)
increase in ≥1 nerve (median ≥6.6 ms, ulnar ≥6.7 ms, peroneal ≥7.6 ms, tibial ≥8.8 ms) + ≥1 other demyelinating parameter* in ≥1 other nerve
(2) Probable
≥30% amplitude reduction of the proximal negative peak CMAP relative to distal, excluding the posterior tibial nerve, if distal negative peak CMAP ≥20% of LLN, in two nerves, or in one nerve + ≥1 other demyelinating parameter* in ≥1 other nerve (3) Possible
As in (1) but in only one nerve
To apply these criteria, the median, ulnar (stimulated below the elbow), peroneal (stimulated below the fibular head), and tibial nerves on one side are tested. If criteria are not fulfilled, the same nerves are tested at the other side, and/or the ulnar and median nerves are stimulated bilaterally at the axilla and at Erb’s point. Motor conduction block is not considered in the ulnar nerve across the elbow and at least 50% amplitude reduction between Erb’s point and the wrist is required for probable conduction block. Tem- peratures should be maintained to at least 33℃ at the palm and 30℃ at the external malleolus (good practice points).
CMAP, compound muscle action potential; ULN, upper limit of normal values; LLN, lower limit of normal values.
*Any nerve meeting any of the criteria (a-g).
로이드증이나 혈관염 등 타 질환의 가능성을 배제할 때 도움이 된다.
CIDP와 동반된 다른 질환을 확인하거나 다른 질환과 의 감별진단에 도움이 되는 검사들도 있다. 단백전기영 동 및 면역고정(immunofixation), 공복 혈당검사, 일 반혈액검사, 콩팥기능검사, 간기능검사, 항핵항체, 갑 상선기능검사 등이 일반적으로 추천되는 검사들이며, 임상적으로 필요하다면 골격계 검사, 경구 포도당부하 검사, Borrelia burgdorferi 혈청검사, C-반응 단백 (C-reactive protein), 자가항체검사, 가슴 X선 촬영, 안지오텐신전환효소(angiotensin-converting enzyme), HIV 항체검사, 유전성 말초신경병증의 유 전자검사 등을 시행할 수 있다.
진단기준
현재까지 CIDP의 진단기준은 적어도 17가지가 넘는 다. 대부분의 진단기준에서 임상양상 기준은 대개 비슷
하지만 탈수초성 신경병증을 확인하기 위한 전기진단검 사 기준은 각 진단기준마다 다양하다. 최근 들어 CIDP 의 전기진단기준이 대폭 완화되었으며 이는 치료 가능 한 CIDP에서 조기 진단율을 높이기 위함이다.7
2010년 EFNS/PNS(European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society) 에서 새로운 임상 및 전기진단기준을 제안하였다 (Table 3, 4, 5).6 전기진단기준에서는 1)운동 신경 말 단 잠복기가 정상 상한치의 50% 이상 증가, 2)운동 신 경 전도 속도가 정상 하한치의 30% 이상 증가, 3)F파 잠복기가 정상 상한치의 30% 이상 증가, 4)F파가 검 출되지 않으면서 다른 한 개 이상의 신경에서 탈수초 기준을 만족하는 경우, 5)부분 전도 차단 (먼쪽 자극 복합근활동전위에 비해 몸쪽 자극 복합근활동전위가 50%이상 감소), 6)비정상 시간 분산 (몸쪽의 복합근활 동전위의 음성 편향 지속 시간이 먼쪽에 비해 30%이상 증가), 7)먼쪽 복합근활동전위 지속 시간이 증가되면서 다른 한 개 이상의 신경에서 탈수초 기준을 만족하는 경우를 탈수초의 기준으로 보았으며 각각의 항목이 최 소 2개 이상의 신경에서 만족할 때를 확정 CIDP로 진 단하였다(Table 3). 임상진단기준에서는 임상양상에 따라 전형적인 CIDP와 비전형적인 CIDP의 아형을 구 분하였다(Table 4). 전기 및 임상진단기준에 따라 CIDP를 확정(definite), 추정(probable), 가능(pos- sible)의 세가지 범주로 분류하였다(Table 5). 이를 CIDP 환자 151명에게 적용하였을 때 민감도는 81%, 특이도는 96%이었다.8
치 료
CIDP 치료의 목적은 증상을 경감시켜 활동기능상태 (functional status)를 향상시키고 가능하다면 장기간 관해(remission) 상태를 유지하는 것이다. 현재까지 CIDP에서 무작위 대조군 연구를 통하여 효과가 입증된 Fig. 1. Sural nerve biopsy of CIDP patient. Semithin sections show scattered thinly myelinated nerve fibers (arrow).
(H&E)
Fig. 2. Teased nerve preparation of a CIDP patient. Seg- mental demyelinated (arrow) and partially remyelinated (arrow head) segments of nerve fiber are seen.
치료법은 글루코코르티코이드(corticosteroids), 혈장 교환술, 그리고 면역글로불린이다.1-3 이 세 가지 치료법 들 사이에 치료효과는 차이가 없다고 받아들여지고 있 다. 이 표준 치료법들로 환자들의 40~80%에서 호전을 보인다. 첫 번째 치료에 효과가 없을 때 다른 표준 치 료를 하였을 경우 약 절반의 환자들에서 효과를 보인 연구가 있어,9 한 가지 치료를 시도하였다가 효과가 없 을 경우에는 다른 표준치료로 변경하는 것을 고려해야 한다.
글루코코르티코이드는 CIDP에서 가장 먼저 효과가 입증된 치료 약제이다. 경구 프레드니솔론(pred- nisolone) 60 mg/day로 시작하여 점차 감량을 하는 방법, 고용량 덱사메타손(dexamethasone pulse) 경 구 투여를 반복하는 방법, 고용량 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone pulse) 정주 투여를 반복하는
방법 등 다양한 성분과 용법이 이용되고 있다. 글루코 코르티코이드 치료의 효과는 즉각적으로 나타나지 않으 며 수 주 후에 치료효과를 보이기 때문에 치료효과를 판정하기 위해서는 적어도 2개월 이상의 치료기간이 필 요하다. CIDP에서 글루코코르티코이드 치료는 장기간 지속되기 때문에 부작용에 대해 주의를 기울여야 한다.
면역글로불린은 1990년대에 CIDP에서의 치료효과가 입증된 이후 현재 CIDP 치료에 널리 사용되고 있다.
처음 치료를 시작할 때에는 보통 총 2 g/kg body weight의 용량을 2일 혹은 5일에 나누어 정주한다. 그 이후 의사들에 따라 일정 기간 동안 0.4~2 g/kg의 용 량을 주기적으로 사용한다. 면역글로불린의 치료효과는 글루코코르티코이드보다 빠르게 나타나 치료 이후 2~3 일만에 나타나기도 하며, 보통 한 달 이내에 치료효과 를 보이나 일부에서는 6~8주에 치료효과를 보이기도 Table 4. Clinical diagnostic criteria
(1) Inclusion criteria (a) Typical CIDP
Chronically progressive, stepwise, or recurrent symmetric proximal and distal weakness and sensory dysfunction of all extremities, developing over at least 2 months; cranial nerves may be affected; and
Absent or reduced tendon reflexes in all extremities
(b) Atypical CIDP (still considered CIDP but with different features) One of the following, but otherwise as in (a) (tendon reflexes may be normal in unaffected limbs):
1. Predominantly distal (distal acquired demyelinating symmetric, DADS) or
2. Asymmetric [multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy (MADSAM), Lewis-Sumner syndrome] or 3. Focal (e.g., involvement of the brachial or lumbosacral plexus or of one or more peripheral nerves in one upper or lower
limb) 4. Pure motor or
5. Pure sensory (including chronic immune sensory polyradiculopathy affecting the central process of the primary sensory neuron)
(2) Exclusion criteria
Borrelia burgdorferi infection (Lyme disease), diphtheria, drug or toxin exposure probably to have caused the neuropathy Hereditary demyelinating neuropathy
Prominent sphincter disturbance
Diagnosis of multifocal motor neuropathy
IgM monoclonal gammopathy with high titre antibodies to myelin-associated glycoprotein
Other causes for a demyelinating neuropathy including POEMS syndrome, osteosclerotic myeloma, diabetic and nondiabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy. PNS lymphoma and amyloidosis may occasionally have demyelinating features
Table 5. Diagnostic categories Definite CIDP
Clinical criteria 1 (a or b) and 2 with electrodiagnostic criterion 1; or Probable CIDP + at least one supportive criterion; or
Possible CIDP + at least two supportive criteria Probable CIDP
Clinical criteria 1 (a or b) and 2 with electrodiagnostic criterion 2; or Possible CIDP + at least one supportive criterion
Possible CIDP
Clinical criteria 1 (a or b) and 2 with electrodiagnostic criterion 3 CIDP (definite, probable, possible) associated with concomitant diseases.
한다. 면역글로불린을 48주까지 장기간 사용하였을 때 에도 치료효과는 유지되었다. 면역글로불린 치료를 중 단하면 치료효과가 지속되지 않고 증상이 악화되거나 재발을 하여 지속적인 치료가 필요하다. 면역글로불린 은 대체로 안전한 약물로 부작용도 대부분 경미하여 환 자들이 크게 불편해하지 않는다. 가장 흔한 부작용으로 두통, 근육통, 감기몸살과 비슷한 증상 등이다. 하지만 IgA 결핍 환자들에서는 아나필락시스 쇼크가 발생될 수 있어 면역글로불린 사용 전에 혈청 IgA 수치를 확인 하는 것이 중요하다. 또한 콩팥기능부전을 유발시킬 수 있어 콩팥기능이 떨어진 환자들에서 주의가 필요하다.
혈장 교환술은 1980년대에 치료효과가 입증되었다.
혈장 교환술은 면역글로불린과 같이 치료효과가 빠르며 치료를 중단하였을 경우 약 2주안에 질병의 증세가 악 화된다. 감염, 출혈, 혈역학적 변화(hemodynamic change) 등의 이유로 요즘 혈장 교환술이 CIDP 치료 에 많이 쓰이지는 않지만 글루코코르티코이드나 면역글 로불린에 치료반응이 없을 경우 대안이 될 수 있다.
이들 표준치료에 반응이 없거나 표준치료를 할 수 없을 경우에는 azathioprine, cyclosporine, methotrexate, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil 등의 면역 억제제를 시도하여 볼 수 있다.
예 후
CIDP의 예후에 대한 자료는 매우 제한되어 있다. 환 자의 약 50%에서 이환 기간 중 거동에 도움을 받거나 휠체어를 사용해야 할 만큼의 심한 증상을 경험하였음 을 보고하였으나10 전체 환자의 약 2/3에서 치료 이후 독립적인 일상생활과 직업생활이 가능하다고 알려져 있
다.11-13 30세 이후의 발병, 처음부터 근력 약화가 사지
에 모두 있는 경우, 진행하는 경과, 중추신경계 침범이 동반된 경우, 전기진단검사에서 축삭 소실이 심한 경우 등이 나쁜 예후와 연관되어 있다.11-13
결 론
위에서 살펴본 바와 같이 CIDP의 임상증상과 진단방 법은 비교적 잘 알려져 있다. CIDP는 치료가 가능하며 빠른 진단과 치료가 예후에 영향을 주기 때문에 이 질 환에 대하여 잘 알고 있는 것이 중요하겠다.
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