Synthesis of Pyrazolo[3,4-b]quinoxaline Derivatives (Part II)

(1)

Journal of the Korean Chemical Society 2005, Vol. 49, No.4 ' Printed inthe Republic of Korea

Pyraz 이이3,4 ■이 quinoxaline 유도체의 합성 제2보 )

김호식* - 이형철*

대구가톨릭 대학교화학과

*대희화학 (주)중앙연구소 (2005. 6.28 접수)

Synthesis of Pyraz 이 o[3,4 -이 quinoxaline Derivatives (Part II)

Ho

Sik

Kim*

andHyungChuiLee"

Departmentof'Chemistry, Catholic University of Daegu, Gyeongsan 712-702, Korea 'Dae He ChemicalCo., Ltd, Shihung429-450, Korea

(Received June 28, 2005)

요 약. 3-Methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1 ;2;3;4-tetrahydroquinoxaline (ID과 p-fluorobenzenediazonium chloride 를 반응시켜 3-[t?-(p-fluorophenylhydrazono)methoxycarbonylmethyl]-l;2-dihydro-2-oxoquinoxaline (12)을 합성하였고,

이것을 phosphoiyl chloride오｝ 반응시켜 2-chloro-3-[t7-(p-fluorophenylhydrazono)methoxycarbonylmethyl]quinoxaline (13)을 합성하였다. 화합물 13을 hydrazine hydratQ와 반응시켜 분자내 고리 화 반응으로 1 -(p-fluorophenyl)-3- hydrazinocarbonyl-1 //-pyrazolo[3;4-b]quinoxaline (14)을 합성하였고, 이 것을alkanoylchloride류, benzoyl chloride 류,벤즈알데히드류또는 isothiocyanate류와반응시켜 LH-pyrazol아浏■이quinoxaline류 15-18을각각합성하였다.

그리고 화합물 18을 2VNaOH 용액에서 환류시켜 L2,4-triazolyl-LH-pymzolo[3,4q]quinoxalin^ (19)를합성하 였고, 화합물 17을 아세트산무수물과 반응시켰더니 L3,4-oxadiazolyl-LH-pyrazolo[34이quinoxaline류 (20)로 고 리화반응이 일어났다.

주제어: 분자내 고리 화반응, 피 라조로[3,4-아퀴 녹살린류

ABSTRACT. The reaction of 3-methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1 ;2;3;4-tetrahydroquinoxaline (11) with p-fluorobenzenediazonium chloride gave 3-[t7-(p-fluorophenylhydrazono)methoxycarbonylmethyl]-l;2-dihydro-2-oxoquinoxaline (12), whose reaction with phosphoryl chloride provided 2-chloro-3-[t7-(p-fluorophenylhydrazono)- methoxycarbonylmethyl]quinoxaline (13). The reaction of compound 13 with hydrazine hydrate resulted in the intramolecular cyclization to give 1 -(p-fluorophenyl)-3-hydrazinocarbonyl-1 //-pyrazolo[3;4-^]quinoxaline (14). The reactionof com pound 14 with alkanoylchlorides,benzoyl chlorides, benzaldehydes or isothiocyanates afforded 1 //-pyrazolo[3;4-b]quinoxalines 15-18, respectively. Refluxing of compound 18 in 2N NaOH solution gave the 1 ;2;4-triazolyl-l //-pyra- zol아34-이quinoxaline(19). Thereactionof compounds 17 and aceticanhydridegave the cyclized compounds, 1,3,4- oxadiazolyl-l//-pyrazolo[3;4-b]quinoxalines (20).

Keywords: Intramolecular Cyclization, Pyrazolo[3;4-^]quinoxalines

서 론

헤테로고리 화합물중질소 또는산소 원자를가지 고 있는헤 테로고리 화합물인 pyrazole (1); l;2;4-triazole

(2), quinoxaline (3), 1,3,4-oxadiazole (4) 유도체들은 지금까지 많이 합성되어 있으며, 이들 유도체는 항균 성, 항염증성, 제초성, 혈압강하성, 항당뇨성, 항결핵 성 및 항암성 둥과 같은 생물학적 활성을 가지는 것

-389-

(2)

390 ^김호시 • 이형철

Chart 1

이 많다고 보고되어 있다(C/m〃 I).1'17

본 연구실에서는 생리활성을 가지는 새로운 헤테로 고리 화랍물의 합성에 관한 연구를 하던 중pyrazole, 1,2,4-triazole, quinoxaline 및 1,3,4-oxadiazole 유도체 들이 위와 같은 여러 가지 용도에 사용되고 있다는 사실에 관심을 갖고quinoxaline고리에 pyrazole,1,2,4- triazole, 1,3,4-oxadiazole 고리가 접합 및 비접합된 화 합물인 pyrazolylquinoxalinc류 (5, 6), pyrazolyl-1,2,4- triazolo[4,3-«]qumoxalmefl- (7), pyraz()lo[3,4-이quinoxaline 류 (8), 1,2,4-triazolyIquinoxaline 류 (9), l,3,4-oxadiazmo[5,6- b]quinoxalinc류 (10)를 각각 합성하였으며, 합성 한 몇 가지 화합물에 대해서는 항균성을 조사한 바 있다 {Chart2).18-24

본 연구에서는 전보2。，25에 이어서 0-phenylenediamine 과 dimethyl acetylenedicarboxylate(DMAD)# 반응시 켜 얻은 3-methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydroquinoxaline (11)을출발물질로 하여 디아조 화반응, 염소화반응 및 고리화반응 등의 몇 단계의 반 응을 거쳐 1 -(p-fluorophenyl)-3-hydrazinocarbonyl-1H-

pyrazolo [3,4-/)] quinoxaline(14)을합성하였 다. 그리고 화합물 14를 여러 가지 시 약과 반응시켜 생리활성을 가질 것으로 예상되는 pyrazolo[3,40]quinoxaline류를 합성하고자 하였다. 화합물 14를 alkanoyl chloride류, benzoyl 사iloridc류, 벤즈알데 히드류 또는 isothiocyanate 류와 반응시켜 l//-pyrazolo [3,4-/)] quinoxalinefl- (15-18) 를 합성하였고, 화합물 18을 2NNaOH 용액에서 환 류시켜 분자내 고리화반응으로 1,2,4-triazole 고리가 결합된 l/7-pyrazolo [3,4-/)] quinoxalinefl- (19)를합성하 였다.또한 화합물 17을 아세트산 무수물과 반응시켜 분자내 고리화반응으로 1,3,4-oxadiazole 고리가 결합 된 l/7-pyrazolo[3,4-/)]quinoxalinefl- (20)도합성하였다.

실 험

시약 및 기기

본실험에서 사용한 시약은 특급품을 정제하지 않 고 그대로 사용하였으며, 용매는 EP급을 사용하였다.

녹는점은HaakeBuehler사의 디지탈녹는점 측정장치 를 사용하여 측정하였고 보정은 하지 않았다. IR스 펙트럼은 Mattson PolarisFT-IR 분광계를 사용하여 얻 었으며 , NMR 스펙트럼은 Varian Gemini-200(200 MHz) 분광계를 사용하여 얻었다. 그리고 Mass스펙 트럼은 Shimadzu GC/MS QP-5000 분광계를 사용하 였다.

Chart 2

Journalof the Korean Chemical Society

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Pyrazolo[3,4-b]quinoxaline 유도체의 합성 (제2보) 391

화합물의 합성

3-[«-(p-Fluorophenylhydrazono)methoxy carbonyl methyl]-!,2-dihydro-2-oxoquinoxaline(12)의 합성. 환 류냉각기가 부착된 300 mL 플라스크에 화합물 11 (4.36 g, 20mmol), 아세트산 52 mL, 물24 mL를 넣 었다. 별도로 준비한 250 mL 비 이커 에는p-fluoroaniline 4.48 g(40mmol)에 아세트산36mL, 10 % 염산 16 mL 를 넣고 이 용액을 5 이하로유지하면서 아질산나트 륨2.76 g(40 mmol)을 물24 mL에 녹인 수용액을소 량씩 적하시켜 디아조화반응을 시켰다. 이것을 환류 냉각기가 부착된 300mL플라스크에 가하여 10분간 얼음-물중탕에서 저어준 다음물중탕에서 40분간 환 류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후생성된 결 정을 N&-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 진한 주 홍색 결정 인 화합물 12(5.36 g, 수득률 79%)를얻었다.

mp: 244-246 °C; IR(KBr, cm'1):1744, 1669, 1515, 1202, 831; 'HNMRCDMSO-dfe 8): 12.63(s, 1H, -CONH-), 11.06 (s, 1H, =NNH-), 7.90-7.11 (m, 8H, aromatic), 3.73 (s, 3H, OCH3); MS (m/z): 340 (M+).

2-Chloro-3-[«-(p-fluorophenylhydrazono)methoxy- carbonylmethyl]quinoxaline(13)의 합성 . 환류냉각기 가 부착된 200 mL 플라스크에 화합물 12(5g, 14.7 mmol), phosphorylchloride 50mL,그리고 피리딘 5mL를넣 고기름중탕에서 2시간 환류시 켰다. 용액을 증발제거 시킨 후 생성된 오일상의 액체에 에탄올 5 mL를 가 하여 녹인 다음 얼음물에 넣어 결정을 얻었다. 생성 된 결정을 감압여 과한 다음 디 메 틸포름아미드/물 로 재결정하여 밝은 갈색 결정인 화합물 13 (4.47 g, 수득률 85%)을 얻었다. mp: 82-84 °C; IR (KBr, cm'1):

1729, 1511, 1130, 762, 697; NMR (DMSOd, 8):

10.67 (s, 1H, NH), 8.45-7.12 (m, 8H, aromatic), 4.07 (s, 1H, CH3); MS (m/z) : 358 (M+), 360 (M++2).

l-(p-Fluorophenyl)-3-hydrazinocarbonyl-l//-pyrazolo- [3,4-^]quinoxaline (14)의 합성. 환류냉각기가부착된 300 mL플라스크에 화합물 13 (2g, 5.57mmol), hydrazine hydrate 5.57 g (111.4 mmol),그리고 에탄올 150 mL 를 넣고 물중탕에서 4시간 환류시켰다.반응물을 실 온으로 냉각시 킨 후 생 성된 결정 을 감압여 과하고N,N- 디메 틸포름아미 드/물로재 결정 하여 어두운녹색 결정 인 화합물 14 (1.20 g, 수득률 67%)를 얻었다. mp:

231-233 °C; IR (KBr, cm'1): 3330, 3270, 1677, 1512, 1208, 764; 'H NMR (DMSO-ds, 8): 9.94 (s, 1H, NH),

2005, Vol. 49,No. 4

8.55-7.45(m, 8H,aromatic), 4.90 (brs; 2H, NH2); MS(m/

z): 322 (M+).

3-Acylhydrazinocarbonyl-l-(p-fluorophenyl)-lZZ- pymz이이3,4-이quinoxaline류 (15)의 합성(일반적인 방법). 자석젓개를 넣은 100 mL플라스크에 화합물 14 (1 g, 3.10 mmol), 피리딘 10 mL를 넣은 용액에 acetyl chloride0.61 g (7.72 mmol)을 클로로폼 20 mL 에 녹인 용액을 가하고 실온에서 18시간 교반시켰다.

이 용액을 얼음물 20 mL에 가한 후 4N HC1 용액으 로 pH 1-2로 만든다음 클로로폼으로 추출하였다. 용 매를 증발제거하고 생성된 결정을 감압여과 한 후 N&-디메틸포름아미드/물로 재결정하여 갈색 결정인 3-acetylhydrazinocarbonyl-1 -(p-fluorophenyl)-1 //-pyrazolo- [3,4-이quinoxaline (15a) 0.21 g (수득률 19%)을 얻었 다. mp:282-284 °C; IR (KBr; cm'1): 3219, 1702, 1623, 1510. 1228, 1123; 835;旧_NMR_(DMSO-d_{6; 5):}_10.63 (&1H, NH), 10.30(s, 1H, NH), 8.58-7.48 (m, 8H,aromatic), 2.01 (s, 3H, CH3); MS (m/z): 364 (M+).

3-Butyrylhydrazinocarbonyl-l-(p-fluorophenyl)-l//- pyrazok>[3,4-이quinoxaline (15b冷 0.44 g (个 득률36%&

노란색 결정 )을 얻었다. mp: 286-288°C; IR (KBr;cm'1):

3220, 1700, 1639, 1505. 1230, 1122; 834;旧_NMR (DMSO-d^ 5): 10.65 (s, 1H, NH), 10.24 (s, 1H,NH), 8.60-7.48 (m, 8H, aromatic), 2.25 (t,，戶7.4 Hz, 2H, -COCH2-); 1.65 (sextet, J=7A Hz, 2H, -CH2CH2CH31 0.98 (t, J=7A Hz, 3H, CH3); MS (m/z): 392 (M+).

1 -(p-Fluorophenyl)-3-hexanoylhydrazinocarbonyl-l H- pyrazolo[3;4-^]quinoxaline (15c)은 0.72 g (수득률55%, 노란색 결정 )을 얻었다. mp: 266-268°C; IR (KBr; cm' '):3220, 1702, 1639, 1509, 1232, 1124; 834;冒 NMR (DMSOd, 5): 10.65 (s, 1H, NH), 10.24 (s, 1H,NH), 8.60-7.45 (m, 8H, aromatic), 2.27 (t, J=7.2 Hz, 2H, -COCH2-); 1.62 (quintet, J=7.2 Hz, 2H, -COCH2CH2-);

1.45-1.15 (m, 4H;2CH2); 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H, CH3)；

MS (m/z): 420 (M+).

l-(p-Fluorophenyl)-3-heptanoylhydrazinocarbonyl- 1 //-pyrazolo[3;4-b]quinoxaline (15d)은 0.88 g (수득률 65%;진한 연두색 결정)을 얻었다. mp: 246-248 °C; IR (KBr; cm'1): 3214, 1700, 1638, 1507, 1233, 832; lH NMR (DMSOd, 5): 10.65(s, 1H;NH), 10.24(s, 1H, NH),8.58-7.48 (m, 8H, aromatic), 2.27 (t, >7.2 Hz, 2H,- COCHi-X 1.62 (quintet, >7.2Hz,2H, -COCH2CH2-); 1.50-

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392 김호식 • 이형철

1.15 (m, 6H, 3CH2); 0.90 ft 尸7.2Hz, 3H, CH3); MS (m/z): 434 (M+).

3-(Substituted benzoylhydrazinocarbonyl)-l-(p- fluorophenyl)-l/Z-pyrazolo[3,4-^]qui-noxaline# (16) 의 합성 (일반적인 방법). 자석젓개를 넣은 200 mL 플라스크에 14 (1 g, 3.10 mmol), 피리딘 10 mL를 넣 은 용액에 benzoyl chloride 0.98 g (7.74 mmol)을클 로로폼 40 mL에 녹인 용액을 가하고 실온에서 18시 간교반시켰다. 이 용액을 얼음물 20 mL에 가한 후 4V HC1 용액으로 pH 1-2로 만든 다음 클로로폼으로 추출하였다. 용매를 증발제거하고 생성된 결정을 감 압여과 한 후 디메틸포름아미드/물로 재결정하여 밝은 녹갈색 결정인 3-benzoylhydrazinocarbony 1-1 -(p- fluoropheny1)-1 /Apyrazolo[3;4-b]quinoxaline (16a) 0.82 g (수득률 62%)을 얻었다. mp: 252-254°C; IR(KBr;cm'1):

3237, 1698, 1650, 1619, 1507, 1231, 1125; 763, 703;旧 NMR(DMSO서6,8):10.85 (s;1H,NH), 10.52 (s; 1H;NH), 8.62-7.42 (m, 13H, aromatic); MS (m/z): 426(M+).

l^Fluorophenyl)-3-(o-rnethylbenzoylhydrazinocarbonyl)- l/Apyrazolo[3;4-b]quinoxaline (16b)은 0.82 g(수득률 60%,짙은녹황색 결정)을 얻었다. mp: 257-259°C; IR (KBr; cm'1): 3257, 1702, 1670, 1511, 1232, 1130; 765;

lH NMR(DMSO-d6; 5): 10.87 (s, 1H, NH), 10.51 (s, 1H, NH), 8.62-7.20 (m, 12H, aromatic), 2.43 (s, 3H, CH3); MS (m/z): 440 (M+).

l-(t>Fluorophenyl)-3-(m-mdhylbenzoylhydrazinocarbonyl)- l/Apyrazolo[3;4-b]quinoxaline (16c)은 0.78 g(수득률 57%,녹갈색 결정)을 얻었다.mp: 291-293 °C; IR (KBr; cm'1): 3234, 1696, 1644, 1515, 1125; 831, 761;612; lH NMR (DMSO-d6; 5): 10.81 (s, 1H, NH), 10.75 (s, 1H;

NH), 8.62-7.28(m, 12H, aromatic), 2.41 (s, 3H, CHs);

MS (m/z): 440 (M+).

l-(^Fluorc>phenyl)-3-(p-rnethylbenzoylhydrazinocarbonyl)- l/Apyrazolo[3;4-b]quinoxaline (16d)은 0.66 g (수득률 48%, 녹갈색 결정)을얻었다.mp: 250-252 °C; IR (KBr; cm'1): 3235, 1699, 1647, 1509, 1130; 760;旧_NMR (DMSO-d^ 5): 10.83 (s, 1H; NH), 10.76 (s, 1H; NH), 8.60-

7.28 (m, 12H, aromatic), 2.42 (s, 3H, CH3); MS (m/z): 440 (M+).

l-(p-Fluorophenyl)-3HSubstituted benzylidenehydraz- inocarbonyl-l/Z-pyrazolo[3,4-/>]quinoxaline# (17)의 합성 (일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 100 mL

플라스크에 화합물 14 (1 客 3.10mmol), 벤즈알데히 드 0.5 g (4.64 mmol) 그리고 에탄올 30 mL를 넣고 물중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을실온으로 냉 각시킨 후 생성된 결정을 감압여과하고 凡?「디메틸

포름아미드/물로 재결정하여 녹갈색 결정인 3-

benzylidenehydrazinocarbonyl-1-(p-fluorophenyl)-1H- pyrazolo[3;4-^]quinoxaline (17a) 1.04 g (수득률 82%) 을 얻었다.mp:255-257°C;IR (KBr; cm'1): 3239, 1679, 1509, 1231; 1129; 772, 693; 'H NMR (DMSO-d6; 5):

12.21 (s, 1H; NH), 8.67-7.40 (m, 14H, aromatic and hydrazone CH); MS (m/z): 410 (M+).

l-(p-Fluorophenyl)-3-(o-hydoxybenzylidenehydrazino- carbonyl)-l//-pyrazolo[3;4-^]quinoxaline (17b)은 1.02 g (수득률 %%, 녹갈색 결정)을 얻었다. mp：258-260°C;

IR (KBr; cm'1): 3216, 1705, 1509, H28, 750;旧_NMR (DMSOd, 5): 12.45 (s, 1H, NH), 11.13 (s; 1H, OH); 9.02-6.85 (m; 13H, aromatic and hydrazone CH); MS (m/z): 426 (M+).

l-(p-Fluorophenyl)-3-(m-nitrobenzylidenehydraz- inocarbonyl)-l//-pyrazolo[3;4-b]quinoxaline(17e>c-1.30 g (수득률 92%, 녹갈색 결정)을 얻었다. 了叩：240-242 °C;

IR (KBr; cm'1):3223, 1710, 1528, 1355, 1132; 846, 735, 676; lH NMR (DMSO서晶 5)： 12.44 (s, 1H, NH), 8.93 7.50 (m; 13H, aromatic and hydrazone CH); MS (m/

z): 455 (M+).

3-(p-Chlorobenzylidenehydrazinocarbonyl)-l-(p-fluorophenyl)-LH・pyT形olo[34이quinoxaline (17d)은 1.12 g(수득 률81%, 녹갈색 결정)을 얻었다. mp: 265-267°C; IR (KBr; cm』): 3219,2922,1678,1511,1129;830;【HNMRJDMSO- d& 8): 12.28 (s, 1H,NH), 8.72-7.53(m, 13H, aromatic and hydrazone CH);MS (m/z):444(M+); 446 (NT+2).

l-(p-Fluorophenyl)-3-(p-methoxyben^lidenehydrazinocar- bonyl)-l//-pyrazolo[3;4-b]quinoxaline (17e)은 1.04 g (수 득률 76%. 녹갈색 결정)을 얻었다. mp: 244-246°C;

IR (KBr; cm'1):3210, 1676, 1605, 1509, 1252, 834; lH NMR (DMSO서6, 5)： 12.06 (s, 1H, NH), 8.65-6.98 (m, 13H, aromatic and hydrazone CH), 3.84 (s, 3H, OCHs);

MS (m/z): 440 (M+).

l-(p-FluorophenyI)-3-[2-(A^substituted thiocarbamoyl>

hydrazinocarbony]-l/Z-pyrazolo-[3,4-^]quinoxaline#

(18)의 합성 (일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 100 mL 플라스크에 화합물14(1 g,3.10mmol), methyl

Journal of the Korean Chemical Society

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Pyiaz01o[3,4-니quinoxaline유도체의 합성 (제 쏘) 393

isothiocyanate 0.30 g (3.71 mmol) 그리고 에탄올 30 mL를 넣고물중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을

실온으로 냉각시킨 후감압여과하고 ■디메틸포름

아미 드물로재결정하여 녹갈색 결정인 l-(p-fluoK)phenyl)- 3-[2-(A-methylthiocarbamoyl)hydrazinocarbonyl]-l//- pyrazolo[3;4-^]quinoxaline (18a) 0.88 g (수득률 73%) 을 얻었다. mp: 322-324 °C;IR (KBr; cm'1): 3319,3221, 3152, 1693, 1512. 1232, 1137; 'H NMR(DMSO-d6; 5):

10.70 (brs; IH, NH), 9.68 (s, 1H;NH), 8.57-7.52(m, 8H, aromatic), 2.91 (s, 3H, CH3); MS (m/z) : 395 (M+).

l-(p-Fluorophenyl)-3-[2-(A-phenylthiocarbamoyl)- hydrazinocarbony1]-1 /Apyrazolo[3;4-b]quinoxaline (18b) 은 L18 g (수득률 83% 황갈색 결정)을 얻었다. mp:

244-246 °C; IR (KBr; cm'1): 3306, 3210, 1666, 1500, 1231, 1125; 761; 692; lH NMR (DMSO-d6; 5): 10.69 (brs; IH, NH), 9.97 (s, 1H; NH), 9.69 (brs; 1H;NH), 8.65-7.02 (m, 13H, aromatic); MS (m/z): 457(M+).

l-(p-Fluorophenyl)-3-(4-substituted-3-thioxo-2ZZ-

1^3-ti*>azol-5-yl)-l/Z-pyrazolo[3,4-/>]-quiiioxaline 류

(19)의 합성 (일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된

100 mL 플라스크에 화합물 18謹 (1 g, 2.53 mmol), 2N NaOH 30mL를 넣고물중탕에서 3시간 가열하였다.

반응물을 실온으로 냉각시킨 후 2N HCH로 pH "2로

조정하고 감압여과하였다.생성된고체를 디메틸

포름아미드/물로 재결정하여 검정색 결정인 l-(p- fluorophenyl)-3-(4-methyl-3-thioxo-2//-l;2;4-triazol-5-yl)- 1/Apyrazolo[3;4-b]quinoxaline (19a) 0.86g (수득률 90%) 을얻었다. mp: 294-296 °C; IR(KBr; cm'1):3243, 1511;

1467, 1229; 旧_{NMR (DMSO}_{서晶 5)：}_14.38_(s,_1H,_NH), 8.46-7.32 (m, 8H, aromatic), 3.97 (s,3H, CH3); MS(m/

z): 377 (M+).

l-(p-Fluorophenyl)-3-(4-phenyl-3-thioxo-2//-l;2;4- triazol-5-yl)-1 /Apyrazolo[3;4-b]quinoxaline (19b)은 0.86 g (수득률 90%)을 얻었다.mp: 356-358°C; IR (KBr; cm'1):

1511; 1453, 1232, 762, 692;NMR (DMSO-d6; 5):

14.55 (s, 1H; NH), 8.38-7.19 (m, 13H, aromatic); MS (m/z): 439 (M+).

3-[3-Acetyl-2-(substituted phenyl)-134-oxadiazol- 5-yl]-l-(p-fluorophenyl)-lZZ-pyrazolo-[3A^]qu>noxaline 류 (20, 21)의 합성 (일반적인 방법). 환류냉각기가 부 착된 100mL 플라4스에 화합물 17a (1 g, 2.44 mmol), 아세트산 무수물 30mL를넣고기름중탕에서 2시간

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환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 용액을 얼음물에 가하고 30분간 교반하였다. 생성된 결정을 감압여과하고 에탄올로 재결정하여 진한 노 란색 결정인3-(3-acetyl-2-phenyl-l;3；4-oxadiazol-5-yl)- l-(p-fluorophenyl)-l//-pyrazolo[3;4-^]quinoxaline (20a) 1.06 g(수득률 99%)을 얻었다. mp: 118-120°C; IR (KBr;cm'1): 1671, 1511, 1229, 837,761;冒 NMR (DMSO- d&8): 8.55-7.25 (m, 14H,aromatic andoxadiazoleCH), 2.43 (s, 3H, CH3); MS (m/z): 452 (M+).

3-[3-Acetyl-2-(m-nitrophenyl)-l;3；4-oxadiazol-5-yl]- l-(p-fluorophenyl)-l//-pyrazolo[3;4-b]-quinoxaline (20b)은 1.06 g(수득률 96%, 진한황갈색 결정)을 얻었다. mp:

170-172 °C; IR (KBr; cm'1): 1669, 1533, 1510, 1352, 836, 759, 675; 旧_{NMR (DMSO}서晶 5)： 8.91-7.47 (m, 13H,aromatic and oxadiazole CH), 2.44 (s, 3H, CH3);

MS (m/z): 497 (M+).

3-[3-Acetyl-2-(p-chlorophenyl)-l;3；4-oxadiazol-5-yl]- l-(p-fluorophenyl)-l//-pyrazolo[3;4-b]quinoxaline (20아은 1.04 g(수득률 95%, 진한 둥황색 결정)을 얻었다. mp:

177-179 °C; IR (KBr; cm'1): 1670, 1511, 1210, 836;旧 NMR (DMSOvk 8): 8.71-7.25 (m, 13H, aromatic and oxadiazoleCH), 2.42 (s, 3H, CHs);MS (m/z):486 (M+);

488 (M++2).

3-[3-Acetyl-2-(p-methoxyphenyl)-l;3；4-oxadiazol-5- yl]-l-(p-fluorophenyl)-l//-pyrazolo[3;4-^]quinoxaline (20d)은 1.08 g(수득률 99%, 진한 황갈색 결정)을 얻 었다. mp: 158-160 °C;IR (KBr; cm'1): 1673, 1512, 1024, 842; 'H NMR (DMSO서6, 8): 8.45-6.95 (m,13H,aromatic and oxadiazole CH), 3.78 (s, 3H, OCH3); 2.41 (s, 3H, COCHs); MS (m/z): 482 (M+).

3-[3-Acetyl-2-(o-acetyloxyphenyl)-1 ;3；4-oxadiazol-5- yl]-l-(p-fluorophenyl)-l//-pyrazolo[3;4-^]quinoxaline (21)은 1.08 g (수득률 90%, 진한 황갈색 결정)을 얻 었다. mp: 182-184 °C; IR (KBr; cm'1): V76& 1671,1511, 1195; 761;旧NMR (DMSO-d^5): 8.70-7.20 (m, 13H, aromatic and oxadiazole CH), 2.35 (s, 3H, ester CH3), 2.26 (s, 3H, CH3)； MS (m/z): 510 (M+).

결과 및 고찰

본 연구는 전보g，에 이어서 o-phenylenediamine^

에탄올 용매하에서 DMAD와 반응시켜 얻은 lactam

(6)

13

Scheme2 NH2NH2-H2O

in EtOH

Scheme 1

type인3-methoxycarbonylmethylene-2-oxo-1,2,3,4-tctrahyd- roquinoxaline (11产-28을출발물질로 하여 디아조화반 응, 염소화반응, 고리화반응 등의 몇 단계의 반응을 거쳐 화합물 14를합성하였다(&7仞况_1).

화합물 11을 p-fluoroanilinc과 반응시켜 화합물 12 를 합성하였는데, 화합물 11의 methylenic 탄소는 Vilsmeier 시 약, 니트릴 , 아세 틸렌 화합물 그리고이 황 화탄소 등과 같은 여 러 가지 친전자체와 반응하는 것 으로알려져 있다.29그러므로 화합물 12는methylenic 탄소에 디아조화반응 즉, 화합물 11의 methylenic 탄 소에 친전자체인 p-fluorobenzenediazonium ion°] 쉽 게 반응하여 화합물 12가 생성된 것으로 생각된다 (Scheme 2).30,31

화합물 12의 구조는 IR스펙트럼에서 1744,1669cm」에 서 나타난2개의 카르보닐기의신축진동 홉수띠와 831 cm」에서 나타난 치환체의 C-H 면외 굽힘진동 홉수 띠, NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

화합물 12를 phosphoiyl chloride로 염소화반응시켜 화합물 13을합성하였다. 화합물 13의 구조확인은 IR

스펙트럼에서 화합물 12의 경우 2개의 카르보닐기의 신축진동 홉수띠가 관찰되었으나 1729 cm」에서 1개 의 카르보닐기의 흡수띠만 나타났다. 그리고 MS 스 펙트럼에서는 358에서 M+피 이크, 360에서 M++2 의 피이 크가 나타났으며, M++2 피이 크의 세기 가 M+피 이크의 1/3로 나타난것으로서 염소 원자가치 환된 것 을 알수 있었다.

화합물 13을 에탄올 용매하에서 같은 당량의 hydrazine hydrate와 반응시키니 반응이 일어나지 않 아서 과량인 20배 당량의 hydrazine hydrate와 반응시 켜 분자내 고리화반응으로 인한 화합물 14를 합성하 였다. 화합물 14는 대 스펙트럼에서 3330, 3270 cm'1 에서 나타난 아미노기의 신축진동 흡수띠와 1677 cm'1 에서 나타난 카르보닐기의 흡수띠, 】H NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

그런데 본 연구실에서 합성한 바 있는 3-hydrazmo- carbonyl-1 -(/?-nitrophenyl)-17¥-pyrazolo-[3,4-^]quinoxaline (8)은 항균성을 가진다고보고2°하였는데 2), 화 합물 8과 비슷한구조를 가진 화합물 14의 경우에도

(7)

Pyrazolo[3,4-b]quinoxaline 유도체의 합성（제 2보） 395

in C^니（기3 / Pyridine

15 R a Me b n-Pr c n-Pn d n-Hx

Scheme 3

항균성을 나타낼 것으로 기대된다.

치환기가 다름에 따라 생리학적 활성에도 차이가 있을 것으로 예측되어 화합물 14를 acetyl chloride, butyiyl chloride, hexanoyl chloride및 heptanoylchloride 등과 같은 alkanoyl chloride류와 클로로폼/피리딘 용 매하에서 반응시켜 pyrazolo [3,4-/）]quinoxaline고리의 C3 위치에 alkanoyl 기들이 치환된 화합물 15를 각각 합성하였다（&/仞况_3）.

화합물 15의 구조확인은IR스펙트럼에서 3220-3214 cm」부근에서 나타난 NH신축진동 흡수띠와 1700, 1630 cm」부근에서 나타난2개의 카르보닐기의 신축 진동 홉수띠 , 834 cm」부근에서 나타난质치 환체의 C H 면외 굽힘진동 흡수띠, 旧 NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

또한 화합물 14를 benzoyl chloride류와도 반응시켜 보았다. 즉, 화합물 14# benzoyl chloride, o-toluoylchloride, m-toluoyl chloride 및 p-toluoylchloride 등과같은benzoyl chloride류와 클로로폼/피리딘 용매하에서 반응시켜 화 합물 16을 각각합성하였다（&/仞况₃_）.

화합물16의 구조는 IR 스펙트럼에서 3257-3234 cm'1 사이에서 나타난 NH 신축진동 흡수띠와 1702-1644 cm'1 사이에서 나타난 2개의 카르보닐기 흡수띠로 확

인하였다. 그리고 NMR 스펙트럼에서 10.87-10.81 ppm, 10.76-10.51 ppm사이에서 나타난2개의 NH 양 성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

화합물 14를 치환 벤즈알데히드류와도 반응시켰다.

즉, 화합물 14를 벤즈알데 히드, salicylaldehyde, m- nitrobenzaldehyde,p-chlorobenzaldehyde 및 p-anisaldehyde 등과 같은 벤즈알데히드류와 에탄올 용매하에서 반 응시켜 hydrazone류인 화합물 17을 각각 합성하였다

（Scheme 4）.

화합물 17의 구조는 IR 스펙트럼에서 3239-3210 cm'1 사이에서 나타난 NH 신축진동 흡수띠와 1710-1676 cm'1 사이에서 나타난카르보닐기의 홉수띠로확인하 였다. 그리고 NMR 스펙트럼에서 12.45-12.06 ppm 사이에서 나타난NH 양성자피이크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

이번에는 화합물 14를 isothiocyanate류인 methyl isothiocyanate오｝ phenyl isothiocyanate# 에 탄올 용매 하에서 반응시켜 화합물 18을합성하였다（&7仞况 _5）_. 화합물18의 구조확인은 IR스펙트럼에서 3319-3152 cm」부근에서 나타난 NH 신축진동 홉수띠와 1693, 1665 cm」에서 나타난 카르보닐기의 신축진동 홉수 띠, NMR 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

2005, Vol. 49, No. 4

(8)

OHO

F Scheme 5 (1) Na^아!

(2) ^너(기

Scheme 4

R—NCS in EtOH

19 R a Me b Ph

17 R

a H

b ^{。■■아！}

c 〃기\|。2 d p-CI e p-0 ^아I3

또한 화합물 18을 2NNaOH용액 에서 환류시켜 분 자내 고리화반응과 탈수반응에 의해 1,2,4-triazole 고 리 를 가진 1,2,4-triazoly 1-1//-pyrazolo[3,4-/)] quinoxaline 류 (19)를 각각 합성하였다(&/仞况₅₎况_{5 화합물 19} 의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 화합물 18의 경우 1693, 1665 cm」에서 나타났던 카르보닐기의 흡수띠 가 사라진 것과 ENMR 스펙트럼에서 화합물 18의 경우 10.70-9.68 ppm 사이에서 나타났던 NH 양성자 피 이크가 사라진 것 그리고 MS 스펙트럼 등으로 확 인하였다.

한편 앞에서 합성한 화합물 17을 아세트산 무수물 과 반응시켜 분자내 고리화반응£로 1,3,4-oxadiazole 고리를가진 l,3,4-oxadiazolyl-l//-pyrazolo[3,4-/)]quinoxaline

류(20, 21)를 각각 합성하였다(&/物心 6, 7). 그런데 화합물 17b의 경우는 아세트산 무수물과 반응시켰더 니 1,3,4-oxadiazole 고리의 2번 위치의 페닐기에 있는 히드록시기도 아세틸화 된 화합물 21이 생성되었다 (Scheme7).

화합물20의 구조확인은 화합물 17의 경 우旧_NMR 스펙트럼에서 12.45-12.06 ppm사이에서 나타났던 NH 피이크가 없어진 것과 2.42 ppm 부근에서 나타난 COCH3의 메틸기 양성자 피 이크및 MS 스펙트럼 등 으로확인하였다. 그리고 화합물 21의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 1768, 1671 cm」에서 나타난 2개의 카 르보닐기의 흠수띠, iHNMR스펙트럼에서 2.35 ppm 에서 나타난 에스테르의 메틸기 양성자피 이크와 2.26

(9)

Pyrazolo[3,4-b]quinoxaline 유도체의 합성 (제 2보) 397

Scheme 6

Scheme 7

ppm에서 나타난 아세틸기의 메틸기 양성자 피이크 및 MS 스펙트럼 등으로확인하였다.

이상의 결과와 같이 여 러 가지 새로운 pyrazolo[3,4- b]quinoxalinc류를 합성하였는데, 이들 화합물에 대한 생물학적 활성에 대한연구도 계속 진행하여 넓은 항 균 스펙트럼을 가지며 활성이 높은 신약을개발하는 데 필요한 방향을 제시하고, 이들 화합물들에 대한 신 항생물질 및 신농약 개발의 활용여부에 관하여도 연 구가 계속되어야 할 것이다.

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