대한소화기학회지 2000;36:782 - 792
접수: 2000년 8월 23일, 승인: 2000년 11월 23일
연락처: 박중원, 140-757, 서울특별시 용산구 한강로 3가, 중대부속용산병원 내과 Tel: (02) 748-9858, Fax: (02) 3778-5242, E-mail: [email protected]
※ 본 논문의 요지는 2000년 춘계 간학회에서 발표되었음.
비알코올성 지방간 환자에서 지방간염의 병리학적 심화도를 예측할 수 있는 임상적 지표들
중앙대학교 의과대학 내과학교실, 병리학교실, * 원자력병원 내과†
김상진・박중원・김미경*・김형준†・홍요한・한성혁・김재규・유병철・박실무
Cli n i c a l P r e d i c to r s R e fl e c t i n g t h e P a t h o l o g i c S e v e r i ty o f N o n a l c o h o l i c S t e a to h e p a t i t i s i n P a ti e n ts w i t h N o n a l c o h o l i c F a t t y Li v e r
Sang J in Kim, M.D., J oong won Park, M.D., Mi Kyu ng Kim, M.D.*, Hyun g J un Kim, M.D.†, Yo H a n H o n g , M.D., S e o n g Hy e o c k H a n , M.D., J a e Gy u Kim , M.D.,
B y u n g Ch u l Yo o , M.D. a n d S i ll Mo o P a rk , M.D.
Departments of Internal Medicine and Pathology*, Chung-Ang University College of Medicine, Seoul;
Department of Internal Medicine, Korea Cancer Center Hospital†, Seoul, Korea
Background/Aims: Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) may progress to advanced liver disease. The
aims of our study were to examine clinical factors distinguishing NASH from simple steatosis in patients with nonalcoholic fatty liver and to identify clinical predictors reflecting the pathologic severity in patients with NASH. Methods: For thirty-nine patients with fatty liver, medical history, body mass index (BMI), and the results of serological test and ultrasonography of liver, were reviewed retrospectively. Then, the clinical and biochemical data of nonalcoholic steatosis (NAS) and NASH was compared. Results: NAS was observed in fifteen patients (median age: 32.7, M:F=13:2) and NASH was observed in twenty-four patients (median age: 32.8, M:F=17:7). Only body mass index (BMI) showed the significant difference between NASH (28.4±3.4) and NAS (25.8±2.8) (p<0.03). The incidence of NASH was high in patients with BMI over 28.9. Serum aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) ratio was reversely correlated with the degree of steatosis (p<0.01). Multivariate analysis showed the correlation between BMI and the degree of fibrosis (p<0.01) and the reverse-relation between serum ALT value and the degree of fibrosis (p<0.01). Coclusions: BMI helps identify NASH in patients with nonalcoholic fatty liver. In patients with NASH, high BMI accompanied with low ALT value and severe fatty change on ultrasonography could suggest severe fibrosis. Thus, these patients need a close follow-up including a liver biopsy. (Korean J Gastroenterol 2000;36:782 - 792)Key Words: Nonalcoholic fatty liver, NASH, Clinical predictors, NBNC cirrhosis
김상진 외 8인. 비알코올성 지방간염의 병리학적 심화도 예측지표 783
서 론
임상적으로 흔한 질환의 하나인 지방간(fatty liver)은 알코올과 관련된 경우와 무관한 경우로 대 별된다. 지방간은 병리학적으로 단순지방증(stea- tosis)과 지방간염(steatohepatitis)으로 분류되는데, 알코올과 관계 없으면서도 알코올성 간염과 동일한 병리학적 변화인 지방변성, 염증세포 침윤, 간세포 괴사 등이 발생하는 비알코올성 지방간염(nonal- coholic steatohepatitis, 이하 NASH)은 Ludwig 등1이 처음으로 명명하였다. NASH는 비만, 고인슐린혈증, 말초 인슐린저항증, 당뇨증, 과중성지방혈증 등과 같은 대사성 질환의 간 관련 이상으로 발현되기도 하고,2-6 약물에 의해서 일어나기도 하지만 특별한 선행 조건을 찾기 어려운 경우도 있다. 이런 다양한 원인에 의해 발생하는 NASH의 발병기전을 하나의 공통기전으로 설명하기는 어려우며 아마도 여러 원 인이 복합적으로 작용할 것으로 생각되는데,7 몇몇 동물실험 모델에서 NASH 발생기전은 알코올성 간 질환과 유사한 것으로 추정된다.8,9 즉 내독소 유발 기전10-13을 비롯해 microsomal enzyme인 P450 cyto- chrome 2E1의 증가,14,15 대식세포 활동성 증가,13,16 간세포 내의 ATP 감소 등17,18이 관련되는 것으로 생 각된다.
NASH를 확인하기 위해서는 간생검이 필수적이 나 환자 대부분은 증세가 없거나 비특이적 증세뿐 이며 주로 정기검사 등에서 우연히 발견되므로 침 습적 검사인 간생검을 시행하는 것이 어려운 경우 가 많다. 그러나 NASH는 단순지방증과는 달리 알 코올성 간염과 유사하게 간섬유화가 발생할 수 있 고, 간경변증으로까지 진행할 수 있음이 알려지면 서,19-27 최근 NASH의 임상상과 병태기전에 대해 새 로운 관심이 모아지고 있다. 그러나 아직까지 비알 코올성 지방간에서 간섬유화나 간경변증 발생을 예 측할 수 있는 임상적, 생화학적 인자들은 명확히 제 시되지 못하였으며, 특히 국내에는 이에 대한 보고 가 전혀 없는 실정이다. 이에 연구자들은 첫째, 간생 검상 지방간으로 확인된 환자들을 대상으로 비알코 올성 단순지방증(단순지방간)과 감별될 수 있는
NASH의 임상적 특징을 확인하고 둘째, NASH의 병리적 심화도를 예견할 수 있는 비침습적 인자들 을 임상상과 생화학적 검사들 중에서 찾음으로써 비알코올성 지방간 환자들의 치료 방침 결정에 도 움이 되고자 본 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
1. 대 상
1993년부터 1999년까지 중앙대 부속 용산병원서 만성 간질환을 이유로 시행한 간생검상 지방간이 관찰된 72예들 중 첫째 혈청 간기능검사가 3개월 이상 비정상이었으며, 둘째 간조직검사상 지방증이 전체 간 표본의 10% 이상을 차지하고, 셋째 바이러 스성 간염, 알코올성 간염, 독성 간염, 약화성 간염 등이 적절한 방법으로 배제될 수 있었던 비알코올 성 지방간 환자 39예를 대상으로 후향적 조사를 시 행하였다(Fig. 1).
2. 방 법
바이러스성 만성 간염을 배제하기 위해 혈청 HBsAg, anti-HBs, IgG anti-HBc, anti-HCV를 1회 이 상 검사하였으며, anti-HBc 단독 양성인 경우는 반 드시 B형 간염바이러스(HBV) DNA 중합효소연쇄 반응(PCR)검사를 시행하였다. 알코올성 간염 가능 성을 배제하기 위하여 알코올 섭취가 일주일에 40g 이하로 확인된 경우만을 대상에 포함시켰고 알코올 섭취량 기술이 미비한 경우는 대상에서 제외하였다.
조직검사 전 3개월 이내 약물 복용 여부를 확인하였 으며, 한약제와 생약제를 포함한 약물 복용력이 확 실한 경우는 대상에서 제외시켰다.
모든 대상환자는 혈청 생화학검사인 aspartate transaminase(이하 AST), alanine transaminase(이하 ALT), 알카라인포스파타제, 빌리루빈, 총단백질, 알 부민, 콜레스테롤 등을 2회 이상 측정하였으며, 간 초음파검사를 시행하였다. 모든 간 조직은 입원 후 초음파유도 생검을 통해 얻었다. 본 연구에서 이용 된 혈청 생화학검사 수치들은 연구자 병원에서 처 음으로 시행된 검사를 기준으로 하였다. 혈청 포도 당 측정에서 공복시 혈당이 140 mg/dL 이상이거나
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식사와 관계없이 200 mg/dL 이상이 2회 발견되거나 또는 당뇨병으로 진단 후 약물치료중인 경우를 당 뇨병으로 정의하였고 공복 혈청검사상 콜레스테롤 혹은 트리글리세라이드가 정상 이상인 경우를 고지 혈증으로 정의하였다. 모든 환자의 체질량지수(body mass index, BMI)를 체중(kg)÷키(m)2 공식을 사용 해 계산하였다.
3. 간조직검사
모든 간생검 표본은 포르말린 고정 후 파라핀 포 매된 것을 hematoxyline-eosin, Masson trichrome 등 으로 염색하였다. 환자의 임상 정보를 전혀 모르는 한 사람의 경험 많은 해부병리 의사가 재판독을 시 행하였다. 지방변성(fatty change)은 거대 수포성과 미세 수포성 구분 없이 그 정도를 3단계로 구분하 여, 1=10-30%, 2=30-70%, 3=70% 이상의 지방변성 이 전체 표본에서 관찰되는 상태로 정의하였다.
10% 미만의 지방변성만이 있는 경우는 연구 대상에 서 제외시켰다. 간섬유화 정도는 5단계로 구분하여, 0=섬유화가 없음, 1=3구역(zone 3)에만 경도의 섬유
화, 2=2, 3구역(zone 2, 3)에 섬유화, 3=중증, bridg- ing fibrosis, septal fibrosis, 4=간경변증으로 정의하 였다(Fig. 2). 염증세포 침윤 정도는 4단계로 구분하 여, 0=없음, 1=경증, 2=중등도, 3=중증으로 하였다.
염증세포에 둘러싸인 풍선 변성(balloon degenera- tion)이나 Mallory체 존재 유무를 확인하였다. 염증 세포 침윤이 없는 것을 단순지방증(steatosis)으로 정 의하였다.24,25,28
4. 초음파 소견
지방간의 초음파 소견은 일반적으로 미만성 고에 코상이 주이며, 일부에서는 지엽적으로 에코가 증가 되게 보일 수 있다.24,29 모든 대상 환자들은 초음파 유도하 간생검을 시행하기 전에 지방간 정도를 세 명의 경험 많은 방사선과 의사가 에코 심화도에 따 라 5단계로 구분하였는데 즉, 0=정상, 1=경증 또는 국소적, 2=중등도, 3=중등도 내지 중증, 4=중증으로 나누었다.
Fig. 1. Enrollment flow. Thirty-nine patients with nonalcoholic fatty liver were studied.
Kim, et al. Clinical Predictors Reflecting the Pathology of Nonalcoholic Steatohepatitis 785
5. 통계적 분석
모든 결과치는 평균과 표준편차로 나타내었으며, 지방증군과 NASH군 간의 통계학적 분석은 SAS와 Instat 프로그램을 사용하여 단변량분석을 실시하였 다. 지방증과 간섬유화 정도에 영향을 주는 독립인 자를 찾기 위해서 다변량분석을 시행하였다. 빈도는 chi-square test로써 분석하였다. 통계적 유의수준은 p<0.05를 기준으로 삼았다.
결 과
1. 비알코올성 단순지방증군과 N A S H 군 간의 임상적 비교
39예 비알콜성 지방간(fatty liver) 환자들 중 단순 지방증은 15예, NASH는 24예이었는데 평균 연령은 각각 32.7±13.3세, 32.8±13.8세, 남녀 성비는 13:2, 17:7로서 두 군 간에 의미 있는 차이가 없었다(Table 1). 체질량지수(BMI)와 혈청 AST, ALT, 알카라인 포스파타제, 총빌리루빈, 총단백질, 알부민, 콜레스 테롤, 트리글리세라이드 수치, AST/ALT 비, 간초음 파검사 심화도 등에서 두 군 간에 의미 있는 차이를
보인 것은 체질량지수가 유일하였다(단순지방증군 25.8±2.8, NASH군 28.4±3.4, p=0.025)(Table 1).
단순지방증과 NASH를 구분할 수 있는 체질량지수 를 통계적으로 계산하였는데, 50% 이상의 NASH 환자를 포함하면서 10% 미만의 단순지방증 환자만 이 포함될 수 있는 경계치는 28.9이었다(Fig. 3).
당뇨병 관련 여부에 있어서 단순지방증군에서는 한 예도 발견되지 않았고 NASH군에서는 3예 (12.5%)가 관찰되었으나, 대상 수가 적어 통계학적 인 의미를 부여할 수 없었다.
2. N A S H 환자의 간생검 소견
NASH 환자 24명 중 3명(12.5%)에서만이 섬유화 가 전혀 없었고, 14명(58.3%)은 경도의 섬유화를 보 였다. 중등도 이상의 섬유화는 7명(29.2%)에서 발견 되었으나 간경변증 예는 한 예도 없었다(Table 2).
염증세포 침윤 정도는 21예(87.5%)가 경도이었으나, 지방 침윤 정도는 14예(58.3%)가 표본의 70% 이상 을 차지하는 중증을 보였다. Mallory체는 4예 (16.7%)에서 관찰되었다. 지방증 정도나 염증세포 침윤 정도 모두가 간섬유화 정도와 통계적 관련이 없었다.
Table 1. Body Mass Index Distinguishes NASH from Steatosis
Steatosis (n=15) NASH (n= 24) p value Age (yr)
Sex (M:F) BMI AST (U/L) ALT (U/L)
Alkaline phosphatase (U/L) Total bilirubin (mg/dL) Total protein (g/dL) Albumin (g/dL) Cholesterol (mg/dL) Triglyceride (mg/dL) Diabetes mellitus (%) Ultrasonographic grade
32.7±13.3 13:2 25.8±2.8 66.9±61.6 67.0±21.6 168.7±107.7
1.5±0.7 6.9±0.7 4.4±0.6 192.6±24.7 164.4±63.4
0 2.3±1.8
32.8±13.8 17:7 28.4±3.4 85.2±59.8 76.4±23.3 156.8±103.6
1.0±0.5 7.2±0.6 4.4±0.5 201.9±44.8 167.1±91.2
12.5 3.1±1.1
0.733 0.196 0.0258*
0.371 0.250 0.733 0.451 0.252 0.731 0.500 0.670 - 0.084
NASH, nonalcoholic steatohepatitis; BMI, body mass index; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase.
786 대한소화기학회지 : 제 36 권 제 6 호 2000
3. N A S H 환자에서 병리학적 심화도와 관련된 임상적 인자들
지방증 정도와 임상 및 생화학적 인자들 사이의 연관성을 살펴보았을 때 AST/ALT 비만이 의미 있 게 나타났다(p=0.005). 그 상관성에 있어서는 regres- sion coefficient가 -1.3으로서 즉, AST/ALT 비가 감 소할수록 지방증 정도가 심하다는 것을 반영하였다.
알부민, 총단백질 등은 통계상 의미가 있었으나 정 상 수치 안에서의 변동이므로 실질적 의미를 부여
할 수 없었다. 간섬유화 정도는 체질량지수(BMI) 및 혈청 ALT값과 통계적 관련이 있었는데, 체질량 지수와는 비례관계가 있었고(p=0.001), 혈청 ALT 수치와는 역비례관계가 있었다(p=0.001)(Table 3), (Fig. 4).
지방간에 대한 초음파검사 심화도는 병리학적 검 사상의 지방증, 섬유화, 염증세포 침윤 각각의 심화 도를 반영하지는 못하였으나 이들 전체의 합과는 비례관계를 보였다(p=0.031)(Table 4).
김상진 외 8인. 비알코올성 지방간염의 병리학적 심화도 예측지표 787
고 찰
NASH를 진단하려면 다음 세 가지 조건을 충족 시켜야 한다. 첫째 간생검에서 지방간염이 있으며, 둘째 의미 있는 음주력이 없으며(1주에 40g 이하의 에탄올 섭취), 셋째 바이러스성 간염, 약물성 간염, 자가면역성 간염 등이 배제되어야 한다.1,7,24,25 그러 나 한국에서 NASH를 진단하는 데에는 몇가지 어려 움이 있다. 즉 B형 간염바이러스 보유자가 많은 한 국에서는 만성 B형 간염과 지방간염의 병발이 흔한 데, HBsAg 저역가 상태인 IgG anti-HBc 단독 양성 인 지방간염의 경우 B형 간염과 지방간염의 병발을 생각해야 하며 이런 경우는 HBV DNA 중합효소연 쇄반응(PCR)검사로 확인을 해야한다.30 본 연구에서 도 IgG anti-HBc 단독 양성이면서 간조직검사에서 지방간염으로 판독되었으나 HBV DNA PCR검사 양성이 나온 예가 있었다. 음주력을 정확히 가려내 는 것 또한 쉽지 않은데, 한국과 같이 사회적 음주 (social drinking) 기회가 많은 경우에는 더욱 더 감 별에 어려움이 따른다. 본 연구는 환자 병록지를 후 Fig. 3. Difference of body mass index (BMI) between the
steatosis patients and the NASH patients. BMI differen- tiated NASH (28.4±3.4) from steatosis (25.8±2.8) (p<
0.03). The best threshold for BMI distinguishing NASH from NAS was 28.9. Fifty percent of values are within the box and the horizontal bar gives the median.
Fig. 4. The distribution of BMI (A) and ALT (B) among the degree of liver fibrosis. Multivariate analysis showed the relation between BMI and the degree of fibrosis (p<0.01) and the reverse-relation between serum ALT value and the degree of fibrosis (p<0.01). Fifty percent of values are within the box and the horizontal bar gives the median.
788 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 36, No. 6, 2000
향적으로 조사한 것이므로 음주력 판정이 문제될 수 있었으나 대부분은 음주량이 잘 기록되어 있었 고, 일부 애매한 경우들은 연구 대상에서 제외되었 다. 그러나 이러한 제외가 본 연구 대상의 병리학적
심화도 양상, 즉 심한 염증이나 간경변증이 없었던 결과에 어느 정도 영향을 주었을 것으로 생각된다.
NASH 확진은 간생검이 필수적인데, 환자의 대부 분이 별 증세가 없으며 우연히 발견된 경우들이므 로 침습적 검사인 간생검을 시행하게 되는 경우는 상당히 극단적인 경우들이라고 생각된다. 특히 본 연구 대상의 평균 연령은 외국의 다른 연구들에 비 해 상당히 젊은데, 그 이유는 병사용 진단서나 직장 채용신검 등을 이유로 시행된 간생검 예가 다수 포 함되어 있기 때문이다. 이 점은 본 연구에서 간섬유 증 발생률이 87.5%로서 외국 보고1,9,19-23,31,32인 15-74%보다 높으면서도 간경변증 발생은 한 예도 없었던 이유라고 생각한다. 외국의 경우 NASH 환 자들 중 7-22%에서 간경변증이 발생하였다.1,9,19-23,31,32 즉, 본 연구 대상은 신검에 문제가 될 만큼 심각한 대상들이었으나 연령이 어려서 아직 간경변증까지 도달되지 않았던 것으로 추정할 수 있다. 한편 본 연구는 한국인 NASH 환자들에서도 간섬유화 비율 이 매우 높다는 것을 처음으로 조사한 것에 의미를 둬야한다고 생각한다. 지방간(fatty liver)은 단순지 방증부터 지방간염, 지방간염의 섬유화, 그리고 간 경변증에 이르기까지 일련의 연속된 질환이므로 그 단계를 구분하는 것은 병리의사의 경험적 판단에 Table 2. Histologic Data of the NASH Patients
(n=24)
Number of patients Degree of steatosis
1 2 3
Degree of fibrosis 0
1 2 3
4 (cirrhosis)
Degree of inflammation 1
2 3
Mallory bodies
7 (29%) 3 (13%) 14 (58%) 3 (13%) 14 (58%) 4 (17%) 3 (13%) 0 (0%) 21 (88%)
2 (8%) 1 (4%) 4 (17%) NASH, nonalcoholic steatohepatitis.
Table 3. Multivariate Analysis of Association between Degree of Fibrosis and Clinical Factors in NASH
Variable Regression coefficient F value Significance BMI
Age ALT (U/L) AST (U/L) AST/ALT ratio
Alkaline phosphatase (U/L) Total bilirubin (mg/dL) Protein (g/dL)
Albumin (g/dL) Prothrombin time (sec) Cholesterol (mg/dL) Triglyceride (mg/dL)
0.240 -8.583 -2.804 9.323 0.254 -4.259 0.332 0.184 3.453 0.302 6.192 1.455
11.152 0.439 1691.323 0.130 0.450 0.405 0.960 0.547 0.14 0.637 3.799 0.509
0.001*
0.514 0.001*
0.722 0.509 0.531 0.338 0.468 0.908 0.445 0.064 0.490
NASH, nonalcoholic steatohepatitis; BMI, body mass index; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase.
Kim, et al. Clinical Predictors Reflecting the Pathology of Nonalcoholic Steatohepatitis 789
의존하는 경우가 많다.7,24 본 연구에서 경증의 간섬 유화율이 58.4%로서 다른 보고보다 좀 높게 나온 것도 이와 같은 이유로 생각된다.
NASH의 원인은 아직까지 불분명하나 비만이나 당뇨병이 가장 빈번히 관련되는 질환이다. NASH 환자들 중 비만이 있는 경우는 30-90%로 보고되었 는데, 체질량지수(BMI) 30 kg/m2 이상의 병적 비만 인 경우 15-25%가 NASH를 갖고 있으며, 비만의 정 도가 증가할수록 NASH 유병률이 증가하는 경향을 보인다.24,26,27 여러 보고에서 비만이 심할수록 NASH의 간섬유화가 심하였는데, 본 연구에서도 비 만이 심할수록 간섬유화가 심하여 한국인에서도 비 만 정도가 NASH의 병리학적 심화도에 영향을 준다 는 것을 증명하였다. 아울러 체질량지수가 단순지방 증과 NASH를 구분할 수 있는 임상적 지표 역할을 하며 지수 28.9 이상이면 단순지방증보다는 NASH 일 가능성이 매우 높다는 것을 처음으로 제시할 수 있었다.
일반적으로 NASH는 모든 연령층에서 관찰되지 만 주로 40-50대 여자에게 호발하는 것으로 보고되 었으나 최근 보고들에서는 남자 비율이 더 높다.24 본 연구는 대단위 연구가 아니므로 한국인의 NASH 역학에 대해서 언급할 수 없지만, 남자가 절대적으 로 많은 수를 차지한 이유로는 병사용 또는 채용신 검을 위한 간생검이 다수 포함되었기 때문이라고 생각한다.
많은 서양의 보고들에서 당뇨병이 NASH 발생의 원인인자로 간주되고 있으며 과혈당증은 NASH 환 자의 25-75%에서 발견된다고 알려져 있다.7 본 연구
에서는 당뇨병 진단기준을 적용하였을 때 단순지방 증에서는 한 예의 당뇨병도 없었으나, NASH 환자 들 중에는 12.5%가 당뇨병이었는데 외국 보고에 비 해 현저히 낮은 비율을 보였던 것은 본 연구 대상 환자의 연령이 외국 보고들에 비해 어리고, 또 상당 수가 공복 혈당만이 측정되었기 때문으로 생각된다.
NASH의 병리학적 심화도를 임상적으로 추정하 려는 외국의 대단위 연구들은 간섬유화의 위험인자 로서 연령, 비만을 공통적으로 들고 있으며, 이외에 당뇨병, 중성지방, ALT 상승, AST/ALT 비 상승 등 이 제시되었다.7,23,24,30-34 본 연구에서 NASH 환자의 간섬유화를 예측할 수 있는 인자는 비만과 ALT 감 소이었다. 본 연구에서는 AST/ALT 비가 낮을수록 지방증 정도만이 심하였는데, 지방증 정도는 간섬유 화 정도와 통계적으로 관련이 없었다. 그러나 AST/
ALT 비 감소는 지방증 정도를, ALT 수치 감소는 간섬유화를 반영하는 것으로 보아 지방증이 심할 때 간세포 손상을 반영하는 ALT가 증가한 후 간섬 유화가 진행되면 ALT가 감소하는, 간 손상의 일반 적 현상을 NASH에서도 보이는 것으로 생각된다.
본 연구에서 염증세포 침윤 정도에 대해 ALT값 단 독은 통계적으로 의미가 없었으나(발표하지 않음) AST/ALT 비 감소가 지방증 정도를 반영하는 것으 로 보아 좀더 대단위 연구였다면 ALT 증가 의미를 확실히 알 수 있었을 것으로 추정된다. 간 초음파검 사가 단순지방간과 NASH를 구분할 수 없었지만, NASH 환자들 중에서 지방증, 염증세포 침윤, 간섬 유화 모두가 심한 경우는 간초음파검사에서도 중증 소견을 보인 것으로 보아 심한 NASH 환자를 치료 하면서 경과를 추적하는 데는 초음파검사가 유용할 것으로 생각된다.
이상과 같은 결과를 근거로 임상적으로 흔한 질 환인 지방간에 대한 접근 방법을 제시할 수 있었다.
즉 HBV DNA PCR을 포함한 B형 간염바이러스검 사와 C형 간염바이러스검사가 음성이고 술과 약물 노출력이 없는 만성 간질환 환자에서 초음파검사상 중등도 이상의 지방간이 관찰되면 비알코올성 지방 간을 생각해야되는데, 이들 중 비만이 뚜렷한 경우 (BMI>28.9) NASH일 가능성이 높으며, 또한 초음파 상 중증의 지방간이 있으며 혈청 ALT 수치가 낮다 Table 4. Association between Ultrasonography Grade
of Fatty Change* and Pathologic Grade Variable p-value Steatosis (1)
Fibrosis (2) Inflammation (3) (1)+(2)+(3)
0.097 0.182 0.238 0.031
* Grade scale 1, mild; 2, moderate; 3, moderate to severe; 4, severe.
790 대한소화기학회지 : 제 36 권 제 6 호 2000
면 간섬유화가 심할 수 있으므로 간생검을 통한 병 리학적 심화도 확인이 필요하다. 그러나 향후 광범 위한 한국인 NASH 역학조사가 있어야만이 좀 더 구체적인 임상상과 이에 따른 효율적 임상적 접근 방법을 언급할 수 있으므로 NASH에 대한 지속적인 관심과 연구가 필요한 실정이다.
요 약
목적: 임상적으로 흔한 질환인 지방간(fatty liver) 은 알코올 관련 여부에 따라 대별되는데, 알코올과 무관하면서도 만성적인 비알코올성 지방간은 병리 학적으로 지방증(steatosis)과 지방간염(steatohepa- titis)으로 분류된다. 최근 비알코올성 지방간염(이하 NASH)은 단순한 지방증과는 달리 알코올성 간염과 유사하게 섬유화가 발생할 수 있고 일부에서는 간 경변증으로 진행할 수 있음이 알려지면서 NASH 발 병기전과 임상상에 대해 많은 관심이 모아졌다. 이 에 연구자들은 간생검상 지방간으로 확인된 환자들 을 대상으로 비알코올성 지방증과 감별될 수 있는 NASH의 임상적 특징을 확인하고 NASH의 간섬유 화를 포함한 병리적 심화도를 예견할 수 있는 비침 습적 인자를 찾음으로써 비알코올성 지방간 환자의 치료 방침 결정에 도움이 되고자 하였다. 대상 및 방법: 1993년부터 1999년까지 중앙대 용산병원서 만성 간질환을 이유로 시행한 간생검상 지방간이 관찰된 경우는 총 72예이었다. 이들 중 HBsAg 또는 HBV DNA PCR 양성, anti-HCV 양성, 약물과 독성 간 손상 병력 양성과 사회적 음주 이상의 음주력 등 이 있는 27예를 제외한 후 대상 환자들의 정보를 모 르는 한 명의 병리의사가 조직표본을 재판독하여 지방증, 섬유화, 염증세포 침윤 및 괴사 정도를 3-5 단계로 구분하였다. 이들 중 지방증 범위가 10% 미 만인 6예를 추가로 제외하여 최종적으로 39예를 대 상으로 하였다. 대상 환자들의 병력과 체질량지수 (body mass index, 이하 BMI), 혈청학적 생화학검사, 간초음파검사 결과 등을 후향적으로 조사하였으며 이들과 병리학적 심화도 간의 관계를 통계적으로 살펴보았다. 결과: 39예의 비알코올성 지방간 환자 들 중 단순지방증은 15예, NASH는 24예이었고, 평
균 연령은 각각 32.7세, 32.8세, 남녀 성비는 13:2, 17:7로서 의미 있는 차이가 없었다. BMI와 혈청 간 기능검사, 공복시 혈당, 간초음파검사 심화도 등에 서 두 군 간에 의미 있는 차이를 보인 것은 BMI가 유일하였는데(지방증 25.8±2.8, NASH 28.4±3.4, p=0.025), BMI 28.9 이상이면 NASH일 가능성이 매 우 높았다. NASH 환자들 중 12.5%만이 간섬유화가 없었고, 29.2%가 중등도 이상의 섬유화를 보였으나 간경변증 예는 없었다. NASH의 병리적 심화도를 반영하는 임상지표들로는 AST/ALT 비가 낮을수록 지방증 정도가 심하였으며(p=0.005), 높은 BMI (p=
0.001)와 낮은 ALT값(p=0.001)이 심한 간섬유화와 관계되었다. 초음파검사상 지방변화 정도는 병리학 적 검사상의 지방증, 섬유화, 염증세포 침윤, 괴사 각각의 심화도를 반영하지는 못하였으나 이들 전체 의 합과는 비례하였다(p=0.031). 결론: 비알코올성 지방간(fatty liver) 환자들 중에서 체질량지수가 높 을수록 지방증(단순지방간)보다는 NASH일 가능성 이 높으며, 이들 중 심한 비만과 낮은 ALT값을 보 이는 경우 심한 간섬유화 발생 가능성이 높으므로 간경변증 발생을 면밀히 추적할 필요가 있다고 생 각된다.
색인단어: 비알코올성 지방간, NASH, 비B비C 만성 간염, 간섬유화, 예측인자
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