8)
서 론
말초 혈액에서 호산구 증가를 유발할 수 있는 질환 으로는 천식, 기생충 감염, interleukine-2치료, 과민성 호산구 증후군 그리고 호산구/근육통 증후군 등이 있
접수일자: 2004년 2월 16일 통과일자: 2004년 8월 20일
책임저자: 김미진, 건국대학교 의과대학 내과학교실
다[1~5]. 갑상선기능항진증도 말초 혈액에서 호산구 증가증을 유발할 수 있으나 국내에서 보고된 갑상선기 능항진증과 호산구 증가증과의 관계는 대부분 항갑상 선제 투여 도중 발생한 부작용이며 독성 간염, 울체성 황달, 급성 간질성 신염과 동반된 증례들이 보고 되어 있다[6,7]. 무감정성 갑상선기능항진증은 노인 연령에 서 특징적으로 나타나지만 비교적 젊은 연령에서도 드 물게 발현될 수 있는 갑상선기능항진증의 한 형태이
호산구 증가증과 연관된 무감정성 갑상선기능항진증 2예
건국대학교 의과대학 내과학교실
김미진․유광하․김병국․장원철․윤재호․신상열
Two Cases of Apathetic Hyperthyroidism associated with Peripheral Eosinophilia
Mi Jin Kim, Kwang Ha Yoo, Byung Kook Kim, Won Chul Chang, Jai Ho Yeon, Sang Youl Shin
Department of Internal Medicine, College of Medicine, Konkuk University, Seoul, Korea
ABSTRACT
Peripheral eosinophilia is perpetually associated with many disease conditions like asthma, parasitic disease, IL-2 therapy, hypereosinophilic syndrome and eosinophilia/myalgia syndrome.
Furthermore, peripheral eosinophilia may also be linked with Graves' disease, which is induced by thyroid-stimulating anti-TSH receptor antibodies and is related to type 2 helper T cell (Th2) predominant condition that is dependent on humoral immunity. In some of the cases of Graves' disease, thyrotoxicosis may induce peripheral eosinophilia associated with relative cortisol defi- ciency. In our present study, we present a case of two patients who were suffering from Graves' disease without any thyrotoxic symptoms and exhibited increased levels of peripheral eosinophil count. But, the count was observed to decreas in euthyroid state (J Kor Soc Endocrinol 20:78～83, 2005).
ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Eosinophilia, Graves' disease
다. 이에 저자들은 호산구 증가증과 연관된 무감정성 갑상선기능항진증 2예를 경험하였기에 문헌고찰과 함 께 보고하는 바이다.
증 례 증례 1
환 자: 황 ○ 호, 44세 남자
주 소: 수주간 지속된 전신 피로감 및 양측 유방 비대
과거력: 특이 소견 없었음 가족력: 특이 소견 없었음
신체검사 소견: 내원 당시 혈압 130/80 mmHg, 맥 박수 80회/분, 호흡수 18회/분, 체온은 36.5℃이었고 흉부 청진에서 심음 및 호흡음은 정상이었다. 갑상선 은 커져있지 않았으며 안구돌출 소견도 관찰되지 않았 다. 양측 유방의 비대 소견이 관찰되었다.
검사실 소견: 일반혈액검사에서 WBC 6,330/mm3 이었고 호중구 36% (정상: 45~75%), 림프구 34% (정 상: 20~45%), 호산구 17% (정상: 1~6%)로 호산구 증 가소견을 보였다. 호산구 증가증을 유발할 수 있는 기 생충 감염, 천식, 알러지 질환 및 과민 상태 등은 관찰 되지 않았다. 일반화학검사에서 cholesterol 162 mg/dL, protein/albumin 6.4/4.1 mg/dL, AST/ALT 26/61 IU/L, alkaline phosphatase 315 IU/L이었으며 공복 혈당은
89 mg/dL이었다. 갑상선기능검사에서 T3 2.12 ng/mL (정상: 0.97~1.70), free T4 2.80 ng/dL (정상: 0.80~
2.20), TSH 0.037 uIU/mL (정상: 0.47~4.68)이었으며 TBII 42.5% (정상: <15), anti-microsomal antibody는 40.4 U/mL (정상: <0.3)이었다.
방사선학적 소견: 신체검사에서 갑상선은 촉지되지 않았으나 갑상선 초음파검사에서 갑상선 비대 소견이 관찰되었다 (Fig. 1). 갑상선 동위원소검사에서 양측 갑상선이 전체적으로 커져 있었고 섭취율은 29.9%이 었다 (Fig. 2).
Fig. 1. Thyroid sonogram shows slightly enlarged both thyroid glands
Fig. 2. 99mTc-O4 thyroid scan shows mild diffuse enlargement with increased uptake (case 1).
치료 및 임상경과: 갑상선 기능항진증으로 진단하 여 methimazole 30 mg/day를 투약하였으며 갑상선기 능검사와 일반혈액검사를 정기적으로 시행하였다. 갑 상선 기능의 호전과 함께 호산구 수도 감소하였으며 현재 methimazole 5 mg/day로 유지 중이다 (Fig. 3).
진단시 관찰되었던 유방 비대도 갑상선 기능 호전과 함께 호전된 상태이다.
증례 2
환 자: 윤 ○ 식, 55세 남자
주 소: 수개월동안 지속된 불량한 혈당 조절 과거력: 1년 전 당뇨병과 고혈압을 진단 받았음 가족력: 특이 소견 없었음
신체검사 소견: 내원 당시 혈압 150/90 mmHg, 맥 박수 90회/분, 호흡수 20회/분, 체온은 36.5℃이었다.
흉부 청진에서 심음 및 호흡음은 정상이었으며 갑상선 은 커져있지 않았고 안구돌출도 관찰되지 않았다.
검사실 소견: 일반혈액검사에서 백혈구 12,080/mm3 이었고 호중구 46% (정상: 45~75%), 림프구 25% (정 상: 20~45%), 호산구 22.2% (정상: 1~6%)로 호산구 증가소견을 보였다. 일반 화학검사에서 cholesterol 152 mg/dL, protein/albumin 7.7/4.5 mg/dL, AST/ALT 28/
31 IU/L, alkaline phosphatase 330 IU/L이었으며 공복 및 식후 2시간 혈당은 각각 144 mg/dL, 210 mg/dL이 었고 당화 혈색소는 7.9%이었다. 갑상선기능항진증을 의심할만한 체중감소나 진전 등의 증상은 없었으나 호 산구 증가증의 원인을 알기 위해 갑상선기능검사를 시 행한 결과 T3 3.05 ng/mL (정상: 0.97~1.70), free T4 3.36 ng/dL (정상: 0.80~2.20), TSH 0.002 uIU/mL (정 Fig. 4. 99mTc-O4 thyroid scan shows diffuse
enlargement with increased uptake (case 2).
Fig. 3. Blood eosinophil counts are decreased after antithyroid drug medication (case 1) 0
200 400 600 800 1000 1200 1400
0 2 4 6 8 10 12
Months Eosinophilcount (mm3)
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Eosinophil Count Free T4
Free T4 (ng/dL)
Normal range 0
200 400 600 800 1000 1200 1400
0 2 4 6 8 10 12
Months Eosinophilcount (mm3)
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Eosinophil Count Free T4
Free T4 (ng/dL)
Normal range
상: 0.47~4.68)이었으며 TBII 63.9% (정상: <15), anti- microsomal antibody는 407 U/mlL (정상: <0.3)이었 다. 갑상선 동위원소검사에서 양쪽 갑상선이 전체적으 로 커져 있었고 섭취율은 20.5%이었다 (Fig. 4).
치료 및 임상경과: Methimazole 30 mg/day와 경구 혈당강하제를 투여하면서 외래에서 경과 관찰 중이며 갑상선 기능이 정상으로 회복됨에 따라 호산구 수 역 시 감소하였다 (Fig. 5).
고 찰
갑상선 중독증상이나 갑상선종을 관찰할 수 있으면 갑상선기능항진증을 어렵지 않게 의심할 수 있으나 이 러한 임상증상이 관찰되지 않는 무감정성 갑상선기능 항진증을 의심하여 갑상선기능검사를 시행하는 것은 쉽지 않다. 무감정성 갑상선기능항진증은 노인 갑상선 기능항진증의 특징으로 임상소견이 비전형적이며 교 감신경 자극 증상 및 증후들을 관찰할 수 없다[8]. 무 감정성 갑상선기능항진증은 갑상선종이 없거나 설렁 있더라도 뚜렷하지 않으며 안구돌출도 드물고 초기 증 상으로 불응성 심부전을 포함한 심혈관계 합병증이 나 타나는 경우가 많으며 식욕감퇴, 체중감소와 동반된
근력약화, 우울, 기면, 초조, 불안, 치매, 혼동 등이 첫 증상으로 발현될 수 있다. 첫 번째 환자는 갑상선 안구 병증이나 갑상선종 등 갑상선중독증을 의심할만한 임 상소견 없이 만성 피로감 및 양측 유방의 비대를 주소 로 내원한 경우이다. 환자는 spironolactone계의 항고 혈압제를 복용한 기왕력이나 간경화 등을 의심할만한 임상 소견이 없었으나 일반혈액검사에서 호산구 증가 가 있었고 유방의 비대를 초래 할 수 있는 질환을 검 토하던 중 갑상선기능항진증이 진단되었다.
갑상선기능항진증에서는 상대적 혹은 절대적 림프 구 수 증가가 관찰되는데 말초 백혈구의 50% 이상을 림프구가 차지하는 경우도 있다. 이러한 림프구 수의 변화는 면역계의 변화 또는 코티솔의 감소에 기인하며 부신피질기능저하와 관련된 상대적 호산구 증가도 보 고되어 있다[9]. Thorn등은 정상인 및 Addison병 환자 에게 스테로이드를 투여한 결과 말초 혈액에서 호산구 수치가 감소됨을 보고하였고 Beishuizen등도 저용량의 ACTH 자극검사를 시행하여 부신피질 기능저하상태 로 진단된 환자에게 스테로이드를 투여하여 상승되었 던 호산구 수치가 정상으로 회복됨을 보고하였다[10, 11].
갑상선기능항진증의 갑상선 중독상태에서 나타나는 Fig. 5. Blood eosinophil counts are decreased after antithyroid drug medication (case 2).
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
0 1 2 3 4 5 6
Months Eosinophilcount (mm3)
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
Eosinophil Count Free T4
Normal range
Free T4 (ng/dL)
0 500 1000 1500 2000 2500 3000
0 1 2 3 4 5 6
Months Eosinophilcount (mm3)
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
Eosinophil Count Free T4
Normal range
Free T4 (ng/dL)
상대적 호산구 증가 이외에 갑상선기능항진증의 한 원 인으로써 말초 혈액 내의 호산구 증가를 보고한 연구 들이 있다[12,13]. Hidaka 등은 갑상선기능항진증 치 료 후 관해에 도달했던 환자들 중 말초 혈액 내 호산 구 증가를 보였던 환자들에서 갑상선기능항진증이 재 발되었음을 보고하면서 호산구 수의 변화가 갑상선기 능항진증의 발생 및 재발과 관련이 있다고 주장하였다 [12]. 이 외에도 알러지성 비염이 있은 후 갑상선염 또 는 갑상선기능항진증이 발병하는 경우가 있어 알러지 질환이 갑상선 질환과 관련이 있을 것이라는 연구결과 도 보고되었다[13]. 알러지성 비염이 있는 경우 호염 기성 세포 및 비만세포에서 히스타민 등과 같은 염증 물질을 분비하며 특히 비만세포의 경우 granulocyte/
macrophage colony-stimulation factor, IL-3, IL-4, IL-5 및 IL-6 등을 분비하는 것으로 알려져 있다[14~16].
이 중에서 granulocyte/macrophage colony-stimulation factor 등은 호산구 전구세포의 분화를 촉진하며 호산 구의 활성화와 수명을 연장하는 것으로 보고되고 있다 [17]. 증가된 사이토카인과 호산구에 의해 T림프구 특 히 Th2세포에 의해 갑상선 자극항체의 생성이 증가된 다. 알러지 질환으로 활성화된 Th2 세포가 분비하는 IL-5, CD30 및 다양한 사이토카인 등이 그레이브스병 환자에서 증가되어 있으며 말초 혈액 내 림프구보다 갑상선 내 림프구에서 Th2세포가 차지하는 비율이 더 높으므로 알러지 질환과 그레이브스병이 밀접한 관련 이 있다는 보고가 있다[18~20]. Hidaka등은 호산구에 서 만들어지는 eosinophil-derived neurotoxin (EDN) 이 말초 혈액 내 호산구 수와 양의 상관관계가 있으나 하시모토 갑상선염 초기의 일시적 갑상선 중독증에서 는 EDN이 증가하지 않으므로 Th2세포와 관련된 면역 반응이 갑상선 중독증 자체보다는 갑상선 자가항체와 관련됨을 보고하였다[21]. Yamada등은 Th2세포가 자 극되면 B 세포에서 갑상선자극호르몬 수용체와 면역 글로불린E의 생성이 증가함을 보고하였다[22]. 본 증 례의 경우 혈중 면역글로불린 E농도를 측정하지 못하 여 면역글로불린 E, 호산구 증가증 그리고 갑상선기능 항진증 사이의 연관성은 알 수 없었으나 외부 항원에 대한 자극으로 알러지성 면역반응이 유발되고 이에 따 른 호산구 증가증과 갑상선 기능 항진증이 유발되었을
가능성과 갑상선 중독증 자체에 의한 호산구 증가증의 가능성을 완전히 배제하지 못할 것으로 생각된다. 두 증례 모두 항갑선제 복용 후 갑상선 기능이 정상화 되 면서 말초 혈액 내 호산구 수가 감소하였으나 말초 혈 액 내 호산구 증가증을 보이는 경우 치료 후 관해 상 태에서 정기적인 호산구 수 추적 관찰이 재발을 예측 할 수 있는 지표로 유용할지에 대해서는 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.
결론적으로 혈액 검사에서 호산구 증가가 발견되면 우선 호산구 증가를 유발할 수 있는 흔한 질환들을 찾 아보아야 하며 이와 더불어 갑상선기능항진증에 대한 고려도 필요할 것으로 생각된다.
요 약
저자들은 갑상선 중독 증상없이 말초 혈액 내 호산 구 증가만으로 갑상선기능항진증을 진단 받은 환자에 서 항갑상선제 투여 후 갑상선 기능 호전 및 호산구 수의 감소를 보인 증례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.
참 고 문 헌
1. Hamid Q, Azzawi M, Ying S, Mogbel R, Ward- law AJ, Corrigan CJ, Bradley B, Durham SR, Collins JV, Jeffery PK: Expression of mRNA for interleukin-5 in mucosal bronchial biopsies from asthma. J Clin Invest 87:1541-1546, 1991 2. Limaye AP, Abrams JS, Silver JE, Ottesen EA,
Nutman TB: Regulation of parasite-induced eosi- nophilia: selectively increased interleukin 5 prod- uction in helminth-infected patients. J Exp Med 172:399-402, 1990
3. van Haelst Pisani C, Kovach JS, Kita H, Leife- rman KM, Gleich GJ, Silver JE, Dennin R, Abrams JS: Administration of interleukin-2 results in increased plasma concentration of IL-5 and eosinophilia in patients with cancer. Blood 78:
1538-1544, 1991
4. Owen WF, Rothenberg ME, Peterson J, Weller PF, Silberstein D, Sheffer AL, Stevens RL, Sob- erman RJ, Austen KF: Interleukin 5 and pheno- typically altered eosinophilis in the blood of pat- ients with the idiopathic hypereosinophilic synd- rome. J Exp Med 170:343-348, 1989
5. Owen WF, Petersen J, Sheff DM, Folkerth RD, Anderson RJ, Corson JM, Sheffer AL, Austen KF: Hypodense eosinophilis and interleukin 5 activity in the blood of patients with the eosino- philia-myalgia syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 87:8647-8651, 1990
6. 이승옥, 최정기, 김형식, 서재석, 안득수: Propylth- iouracil과 methimazole 투여 유사한 양상의 약물 유인성 간손상을 보인 1예. 대한 간학회지 5:136- 141, 1999
7. 김재규, 고경수, 한진석, 김성현, 조보연, 이정상:
항갑상선제에 의해 발생한 급성 간질성 신염 1예.
대한 내과학회지 49:556-561, 1995
8. Chiorato L, Mariotti S, Pinchera A: Thyroid dis- ease in the elderly. Bailliere's Clin Endocrinol Metab 11:251-270, 1997
9. McKenzie IM, Zakarija M: Hyperthyroidism. In DeGroot LJ ed. Endocrinology 3rd ed., pp. 688- 689, Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1995 10. Thorn GW, Forsham PH, Prunty FTG, Hills AG:
A test for adrenal cortical insufficiency. Journal of the American Medical Association 137:1005- 1009, 1948
11. Beishuizen A, Thijs LG: Relative adrenal failure in intensive care: an identifiable problem requi- ring treatment? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 15:513-531, 2001
