Vol. 8, No. 3, September, 2001
전신성 홍반성 루푸스 환자에서 Total Anti-oxidant Capacity와 질병활성도의 상관성
동아대학교 의과대학, 내과학교실, 임상병리학교실*, 대구가톨릭대학교 의과대학, 내과학교실**, 임상병리학교실* * *
정원태・이성원・김경희*・김정만*・김채기* *・윤원찬* *・류재근* *・장성국* * 송용호* *・최정윤* *・전창호* * *・김상경* * *
─A b s t r a c t─
Correlation between Total Anti-oxidant Capacity and Disease Activity in Systemic Lupus Erythematosus
Won Tae Chung, M.D., Sung Won Lee, M.D., Kyung Hi Kim, M.D.*, Jung Man Kim, M.D.*, Chae Gi Kim, M.D.**, Wern Chan Yoon, M.D.**, Jae Kean Ryu, M.D.**,
Sung Gug Chang, M.D.**, Yong-Ho Song, M.D.**,
Jung-Yoon Choe, M.D.**, Chang-Ho Jeon, M.D.***, and Sang-Gyung Kim***
Departments of Internal Medicine and Clinical Pathology* College of Medicine, Dong-A University, Pusan, Korea, Department of Internal Medicine** and
Clinical Pathology*** School of Medicine, Catholic University of Daegu
O b j e c t i v e : To determine the correlation between total anti-oxidant capacity (TAOC) and lipid peroxidase (LPO) levels in serum and disease activity in sys- temic lupus erythematosus (SLE).
Methods : The study population consisted of 99 patients with SLE according to the 1982 revised ACR criteria and 83 healthy controls. The serum TAOC lev- els in 99 patients with SLE and 83 healthy controls by the ABTSR i n h i b i t i o n method (Randox Ltd, Antrim, UK) and serum malondialdehyde (MDA) levels in 37 out of 99 patients with SLE were measured. Anti-dsDNA antibody (anti- dsDNA), albumin, AST, ALT, cholesterol, uric acid and creatinine were mea-
＜접수일 : 2001년 4월 20일, 심사통과일 : 2001년 7월 23일＞
※통신저자 : 이 성 원
부산광역시 서구 동대신동 3가 1번지 동아대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 051) 240-5045, Fax : 051) 242-5852, E-mail : [email protected]
서 론
전신성 홍반성 루푸스( S L E )는 여러 장기를 침범 하는 전신자가면역질환1 )으로 아직 그 병리기전은 정 확하게 알려져 있지 있다. SLE 환자에서 자유기 (free radicals)의 과도한 생성이 T 림프구의 아형 들을 감소시키고 면역반응의 변형을 초래하여 조직 손상을 일으키며2 , 3 ) 이러한 자유기와 자유기에 의해 생성된 지질 과산화물(lipid peroxide, LPO) 치가 정상인 보다 높아 자가항체의 생성과 루푸스신염의 발생 및 각종 장기의 혈관염을 유발할 수 있다4 ). 또 한 수퍼옥사이드( s u p e r o x i d e )나 과산화수소( H2O2) 와 같은 반응성 산소종(reactive oxygen species, R O S )의 증가가 루푸스를 비롯한 여러 자가면역질환 의 발생에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다5 - 7 ).
이에 저자들은 루푸스 환자에서 수퍼옥사이드 디 스뮤타제(superoxide dimutase, SOD)나 카탈라 제(catalse), 글루타치온(glutathione) 등의 유해
산소를 총괄적으로 반영하는 혈중총항산화능( T o t a l antioxidant capacity, TAOC)8 )의 변화 및 산소 자유기의 대사산물인 L P O치와 SLE 활성도의 상관 관계를 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
1 9 8 2년 ACR 진단 기준에 따라 S L E로 진단된 환 자들로서 1 9 9 8년 1 1월부터 1 9 9 9년 1 1월까지 동아 대병원과 효성카톨릭병원 류마티스내과를 방문한 9 9 명의 SLE 환자( 3 7 . 9±1 3 . 3세)와 같은 시기에 건강 검진 센터를 방문한 사람으로서 급, 만성질환이나 약물복용력이 없는 8 3명의 정상대조군( 4 1 . 3±1 9 . 1 세)을 대상으로 하였다(표 1 ) .
2. 연구 방법
SLE 환자 및 대조군의 전혈 5 m l를 채혈 즉시 원 심 분리한 후 혈청을 검사시행 전까지 - 7 0℃에서 보 sured to determine the association with the serum TAOC levels. The correlation between the serum TAOC levels and nephritis in 27 cases with nephritis out of 99 SLE patients was also investigated. The SLE disease activity was determined by the SLE disease activity index (SLEDAI) at the time of sample collection.
Results : Compared to the controls (1.37±0.127mmol/L), serum TAOC levels were significantly decreased (1.29±0.124mmol/L) in SLE patients (p=0.001).
And there was a negative correlation between serum TAOC levels and SLEDAI total scores in the SLE patients (r=-0.388, p=0.0001), but no significant correla- tion between TAOC levels and C3 and anti-dsDNA. Further, a significant dif- ference (p<0.04) in TAOC levels was found in SLE patients with and without nephritis. In comparison with other parameters such as AST, ALT, and choles- terol which might change anti-oxidant level, there was no correlation between the serum TAOC levels and them, except for serum uric acid (r=0.387, p=0.0001), creatinine, and albumin (r=0.507, p=0.0001). Additionally, we couldn’
t find significant correlation between the serum TAOC levels and MDA.
Conclusions : The serum TAOC levels correlate significantly with SLE dis- ease activity and are associated with nephritis. Also, this study showed a signif- icant correlation with serum albumin levels in these patients. Conclusively, the measurement of the serum TAOC levels in patients with SLE will provide useful information on SLE disease activity.
Key Words : Total antioxidant capacity, SLE
관하였다. 모든 대상자들에서 A B T SⓇ 억제법( R a n- dox Ltd, Antrim, UK)을 이용하여 혈청 T A O C 농도를 측정하였고, 99명의 루푸스 환자 중 3 7명에 서 혈중 MDA 농도를 측정하였다.
1) TAOC의 측정
아조복합체인 A B T S는 시약내의 p e r o x i d a s e (metmyoglobulin) 존재하에서 과산화수소와 반응하 여 radical cation ABTS로 변환되며 645, 734, 8 1 5 n m에서 최대 흡광도를 나타내어 청녹색( b l u e - green color)을 나타낸다. 혈중에 항산화물질이 존재 하면 이 반응이 억제되어 색 생성이 억제된다8 ). 혈중 항산화능은 albumin, glucose 및 uric acid 등에 의 하여 변화될 수 있고 또한 간기능 및 신장기능에 따라 변화될 수 있으므로 이들 환자에서 TAOC level에 영 향을 미칠 수 있는 glucose, albumin, AST, ALT, cholesterol, uric acid와 creatinine 농도 등을 H i t a c h iⓇ7 4 7로 함께 실시하였다. 모든 S L E환자에서 간접면역형광법으로 항핵항체( A N A )를 검사하였고 보체( C3, C4, CH5 0)의 검사는 비탁법으로, anti- d s D N A는 효소면역법으로 검사하였으며 25IU/ml 이 상을 양성으로 정의하였다. 신질환의 경우, 신장조직 검사를 시행한 2례에서는 조직학적 소견9 )에 따라 진단 하였고 그 외에는 소변검사에서 지속적인 단백뇨 (>0.5g/day), 혈뇨, 또는 세포성 원주가 나오는 경우
로 정의하였으며 루푸스 질병 활성도는 검사를 시행한 시점에서 SLE disease activity index (SLEDAI)1 0 ) 로 평가하였다.
2) MDA의 측정
자유기는 반감기가 짧아 직접적인 측정이 어려우므 로 자유기의 생물학적인 분자와 그 변형 과정을 통하 여 측정하게 되는데, LPO는 자유기의 존재하에서 다 불포화지방산에서 만들어지는 것1 1 )으로 신체의 자유기 의 농도를 반영하며 L P O의 대사산물인 M D A1 2 )는 반 감기가 길어 혈중에서 측정이 가능하다. 혈중 M D A 의 농도는 Wong 등1 3 )의 방법에 따라서 검사하였다.
3. 통계 처리
통계처리는 W i n d o w용 SPSS 8.0을 이용하였고 측정 결과는 연속변수인 경우, 평균(표준편차를 제시 하였으며 일반적인 평균의 차이에 대한 검정법은 S t u d e n t’s t-test를 이용하였다. 환자군과 대조군에 있어 혈중총항산화능에 미치는 변수들의 영향을 배제 하기 위하여 단계선택법(stepwise selection)을 이 용하여 변수들을 선택하였고 환자군과 대조군을 가변 수(dummy variable)로 하여 다중회귀분석( m u l t i- ple regression analysis)를 시행하였다. 또한 각 변수간의 단순상관관계는 Pearson 상관 계수를 사 용하였으며 상관관계에 영향을 미치는 교란 변수가 Table 1. Age and sex distribution of the subjects examined
S u b j e c t s No. of case(M/F) A g e ( y e a r s ) D u r a t i o n ( m o n t h s ) N e p h r i t i s ( + / - )
S L E 1 3 / 8 6 37.9 ± 1 3 . 3 2 0 . 1 8±3 0 . 7 2 2 7 / 7 2
C o n t r o l 2 7 / 5 6 41.3 ± 1 9 . 1 0 0
Table 2. Multiple regression analysis to TAOC between SLE patients and controls Unstandardized Coefficients Standardized Coefficients
t S i g .
B Standard Error B e t a
C o n s t a n t 0 . 3 6 2 0 . 1 0 9 3 . 3 1 2 0 . 0 0 2
A l b u m i n 0 . 1 6 0 0 . 0 2 1 0 . 5 8 6 7 . 6 6 9 0 . 0 0 0
U r i c a c i d 0 . 0 5 8 0 . 0 0 8 0 . 4 9 8 6 . 7 8 9 0 . 0 0 0
A L T 0 . 0 0 2 9 0 . 0 0 1 0 . 3 0 5 4 . 3 2 5 0 . 0 0 0
SLE vs Controls - 0 . 1 4 0 0 . 0 2 4 - 0 . 4 3 0 - 5 . 8 6 4 0 . 0 0 0 Dependent Variable: TAOC
y = 0 . 3 6 2＋0.160 x albumin＋0 . 0 5 8×uric acid＋0 . 0 0 2 9×A L T - 0 . 1 4 0×(SLE or controls) r2= 0 . 7 1 9
있는 경우는 편상관관계(partial correlation)를 이 용하여 상관분석을 시행하였다. 이상의 모든 분석에 있어 p < 0 . 0 5인 경우를 유의하다고 판정하였다.
결 과
1. TAOC 농도와 질병 활성도
혈청 TAOC 농도는 대조군( 1 . 3 7 2±0 . 1 2 6 m m o l / L ) 에 비하여 SLE 환자( 1 . 2 7 0±0.132mmol/L) 에서 유 의하게 감소되어 있었고 이 차이는 다중회귀분석을 이 용하여 albumin, uric acid 및 A L T의 영향을 보정하 여 비교하여도 두 군간에 유의한 차이가 있었으며
( p < 0 . 0 0 1 ) (그림 1 ) (표 2) SLE 환자에 있어 신장염이 있는 경우가 신장염이 없는 경우에 비하여 TAOC 농도 가 유의하게 감소되어 있었으나( p < 0 . 0 4 ) (그림 2), 신장 염의 유무와 M D A와는 유의한 차이가 없었다(표 3 ) . A n t i - d s D N A의 양성유무에 따른 TAOC 농도에는 유 의한 차이가 없었다(그림 3). SLE 환자에서 TAOC 와 SLEDAI 사이에는 두 변수에 영향을 주는 교란변수인 a l b u m i n과 uric acid의 영향을 배제하더라도 강한 음 의 상관관계를 보였지만( p < 0 . 0 0 0 1 ) (그림 4) MDA와는 상관관계가 관찰되지 않았고 C3 및 a n t i - d s D N A와도 상관관계가 관찰되지 않았으며 SLEDAI 와 MDA 사 이에도 유의한 상관관계가 없었다(표 5 ) .
Fig. 1. Comparison of TAOC levels in SLE patients and control
Fig. 2. Comparison of TAOC levels in SLE with or without nephritis
Fig. 3. Correlation between TAOC levels and anti-dsDNA titers
Fig. 4. Correlation between TAOC levels and S L E D A I
2. TAOC 농도에 영향을 미치는 인자들의 평균 비교 TAOC 농도에 영향을 미치는 것으로 알려진 g l u- cose, AST, cholesterol, uric acid, creatinine 등은 S L E와 대조군 사이에 유의한 차이를 보이지 않았으나 albumin(p<0.001) 및 A L T ( p < 0 . 0 5 )는 유의한 차이를 보였다(표 4). 환자군에서 T A O C와 albumin(p<0.001) 및 uric acid(p<0.001)는 유의 한 양의 상관관계를 보였다(표 5 ) .
고 찰
S L E는 염증성 전신질환으로서 아직도 그 정확한 병리기전이 밝혀져 있지 않으나 활성 호중구2 , 3 )나 자
외선1 4 ), hydralazine을 비롯한 일부 약물들의 대사
산물들이 R O S인 자유기의 생성을 과도하게 초래하 여 면역병리적인 조직손상을 일으키는데 있어 중요한 역할을 한다고 알려져 있다5 - 7 ). 또한 자유기의 존재하 에서 다불포화지방산에서 생성1 1 )되는 L P O는 신체 자유기의 농도를 반영하는 지표로 사용되는데 류마티 스 관절염1 5 )이나 S L E4 , 1 5 )를 비롯한 여러 자가면역질 환에서 L P O가 증가된다는 보고들이 있다. 과도하게 생성된 자유기 또는 L P O는 lipid peroxidation, enzyme deactivation, protein degradation, oxidative decomposition of nucleic acid 등의 손 상을 일으킨다1 6 ). 증가된 내적 자유기( e n d o g e n o u s free radical)에 의해서 조직이나 세포에 면역복합체 가 증가하게 되고 항원성이 증가하여 자가항체의 생 성이 증가하며1 7 ) 억제성 T 림프구의 상대적 억제3 )가 일어난다. 그리고 증가된 L P O가 활동성 SLE 환자 에서 조직이나 장기의 세포핵이나 세포막을 손상시켜 ANA, anti-dsDNA 등과 같은 자가항체의 생성이 나 증가를 초래한다고 알려져 있다.
Table 3. TAOC and LPO levels in SLE patients with/without nephritis and nomal controls
S u b j e c t s No. of cases T A O C ( m m o l / L ) p -value No. of cases M D A ( n m o l / m l ) p - v a l u e SLE group 9 9 1 . 2 7 0±0 . 1 3 2 < 0 . 0 0 0 1 * 3 7 0 . 9 3±0 . 2 3
N e p h r i t i s ( + ) 2 7 1 . 2 2 3±0 . 1 3 8 9 0 . 9 3±0 . 2 6 N e p h r i t i s ( - ) 7 2 1 . 2 8 7±0 . 1 2 6 < 0 . 0 4 * * 2 8 0 . 9 2±0 . 2 7
C o n t r o l 8 3 1 . 3 7 2±0 . 1 2 6 0 0
* compared to normal, ** compared to nephritis
Table 4. Laboratory findings in patients with SLE and controls
S L E C o n t r o l s p - v a l u e
G l u c o s e ( m g / d L ) 9 1 . 6 6±1 0 . 9 9 9 4 . 1 1±1 6 . 6 0 N S
A S T ( I U / L ) 2 5 . 5 1±1 8 . 0 5 2 2 . 3 5±1 1 . 3 3 N S
A L T ( I U / L ) 2 2 . 8 1±1 8 . 9 1 8 . 1 5±7 . 9 4 < 0 . 0 5 A l b u m i n ( g / d L ) 3 . 9 7±0 . 5 1 4 . 3 3±0 . 3 8 < 0 . 0 0 1 C h o l e s t e r o l ( m g / d L ) 1 6 9 . 1 2±4 9 . 0 2 1 7 1 . 6 7±3 2 . 5 3 N S C r e a t i n i e ( m g / d L ) 0 . 8 2±0 . 3 6 4 0 . 8 7±0 . 1 5 4 N S
Uric acid(mg/dL) 4 0±1 . 4 6 4 2±1 . 1 1 N S
Table 5. Correlation analysis of all parameters in SLE patients by relative anaylsis
r p
S L E D A I - T A O C - 0 . 4 6 8 * < 0 . 0 0 0 1 S L E D A I - a l b u m i n - 0 . 4 2 4 < 0 . 0 0 1 SLEDAI-uric acid 0 . 2 8 3 < 0 . 0 1 S L E D A I - M D A - 0 . 0 0 5 > 0 . 9 M D A - T A O C - 0 . 2 0 7 > 0 . 2 M D A - a n t i - d s D N A - 0 . 3 1 3 > 0 . 0 7 T A O C - C 3 0 . 2 0 1 > 0 . 0 6 T A O C - a n t i - d s D N A - 0 . 0 7 6 > 0 . 5 T A O C - a l b u m i n 0 . 5 0 7 < 0 . 0 0 1 TAOC-uric acid 0 . 3 8 7 < 0 . 0 0 1
*r = partial correlation coefficient adjusted by albumin and uric acid.
Jiang 등4 )은 활동성 SLE 환자에서 L P O의 농도 가 높고 SOD 농도가 낮아 자유기의 농도가 자가항 체의 생성이나 루푸스 신염 및 각종 장기의 혈관염의 원인이 되며 S L E의 활동도와 관련이 있다고 보고하 였고, Amara등1 8 )은 SLE 환자에서 M D A - m o d i- fied 단백에 대한 자가항체를 측정하여 M D A - m o d i- fied 단백과 S L A M1 9 )과 상관관계를 밝혀 산소자유기 와 SLE 활성도의 상관관계를 보고하였으며 M i c h e l
등2 0 )은 소아에서 M D A은 아니지만 자유기의 또 다른
표식자인 4-hydroxynoneal (HNE) 농도를 측정한 결과 활동성 S L E에서 비활동성 S L E보다 HNE 농 도가 유의하게 높아 자유기와 SLE 활성도 사이의 상 관관계가 있다고 보고하였다. 저자들의 연구에서도 SLE 환자의 혈청 TAOC 농도가 대조군에 비하여 유의하게 감소되어 있었고 T A O C와 SLEDAI 사이 에는 강한 음의 상관관계가 있어 S L E의 병인과 자유 기의 관련성 및 혈중 TAOC 농도와 SLE 활성도의 관련성을 볼 수 있었지만 일반적으로 S L E의 활성도 를 반영하는 C3 및 a n t i - d s - D N A와 TAOC 사이에 는 상관관계가 관찰되지 않았다. Jiang 등4 )은 C3및 anti-dsDNA 와 superoxide sacavenger 인 S O D 의 상관관계를 보고하여 SLE 활성도와 상관관계가 있다고 보고하였으나 Michel 등2 0 )은 LPO 농도와 C3
는 상관관계가 없다고 보고하여 자유기와 SLE 활성 도의 검사실적 성적과 임상적 활성도 측정방법 사이 의 상관성에 차이가 있음을 보여 주었다. 또한 신장 염이 있는 경우가 신장염이 없는 경우에 비하여 TAOC 농도가 유의하게 감소되어 있어 Jiang 등4 )의 보고와 같이 자유기와 신장염과의 관련성을 볼 수 있 었지만 신장염의 유무와 M D A와는 유의한 차이가 없었으며 SLE 환자에서 T A O C와 MDA 및 S L E D A I와 MDA 사이에도 유의한 상관관계가 없었 다. 이는 M D A가 thiobarbituric acid를 이용하여 쉽게 측정할 수 있기 때문에 L P O의 측정을 위하여 임상에서 흔히 이용하는 방법이지만 그 특이도에 대 한 이론이 있어 Jiang 등4 )은 성인 S L E에서 t h i o- barbituric acid reactive substance 반응법으로 측정한 결과 L P O의 산물들이 증가한다고 보고한 반 면 Suryaprahba 등1 5 )은 n i t r o b l u e - t e t r a z o l i u m t e s t로 검사한 결과, superoxide anions이나 활성화 된 다형백혈구에서 만들어지는 과산화물이 증가하지 만 MDA 농도는 증가하지 않았다고 보고하였으며,
Michel 등2 0 )은 H N E를 사용하여 소아 SLE 환자들 을 대상으로 차이를 측정해 본 바 HNE 가 대조군보 다 SLE 환자군에서 높았지만 M D A의 유의한 차이 는 없었다고 보고하여 L P O를 측정하는 방법에 따라 그 결과에 차이가 있을 수 있음을 시사하였다. 따라 서 저자들의 연구에서 M D A와 신염의 유무 및 S L E D A I와 관련성을 보이지 않은 것은 검출 방법 및 그 특이도와 관련이 있을 것으로 생각된다.
총항산화능의 측정은 항산화제간의 상호작용을 측 정할 수 있고 혈중에서 밝혀지지 않은 항산화제의 작용을 반영할 수 있지만2 1 ) T A O C는 혈중의 여러 요인에 의해서 영향을 받는다. 혈중 albumin 이나 uric acid는 강력한 항산화물질로 알려져 있으며 본 연구에서도 Miller 등8 )의 연구와 같이 SLE 환자와 대조군 모두에서 T A O C와 albumin 및 uric acid 는 유의한 양의 상관관계를 보였다. 또한 SLE 환자 군에서 질병활성도를 나타내는 S L E D A I와 T A O C 사이에 교란변수인 a l b u m i n과 uric acid를 통제하 여 편상관분석을 시행한 결과, albumin과 u r i c a c i d의 영향을 배제하여도 두 변수 사이에 강한 음 의 상관관계를 보여 루푸스 질병활성도와 혈중총항 산화능 사이에 상관성을 보였다.
TAOC 농도에 영향을 미치는 것으로 알려진 g l u- cose, AST, cholesterol, uric acid, creatinine 등 의 평균치는 SLE 환자와 대조군 사이에 유의한 차이 를 보이지 않았으며 SLE 환자와 대조군에서 다중회 귀분석을 이용하여 T A O C에 영향을 주는 변수들을 단계선택법으로 선택한 결과 설명변수로 a l b u m i n , uric acid, ALT가 선택되었고, 환자군과 대조군을 가변수로 하여 회귀방정식을 산출한 바 설명변수들의 영향을 배제하더라도 루푸스 환자군에서 혈중총항산 화능의 차이는 대조군에 비해 유의하게 낮았다.
결 론
혈중 총항산화능을 반영하는 TAOC 농도는 대조 군보다 SLE 환자에서 유의하게 낮았고 SLE 질병 활성도와 유의한 상관관계를 보였으며 신염이 없는 경우보다 신염이 동반된 S L E환자에서 유의하게 낮 아, 향후 SLE 질병 활성도와 진행정도에 미치는 지 표로서 혈중 TAOC 역할에 대한 추가적인 연구가 필요하리라 생각된다.
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