Vol. 9, No. 2, June, 2002
가임기 전신성 홍반성 루푸스 환자의 혈청 D H E A S치에 관한 연구
동아대학교 의과대학 내과학교실
윤진혁・유승훈・정원택・이성원・안원석・이이혁・손춘희・김성은・김덕규・정원태
─A b s t r a c t─
Dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) levels in premenopausal women with systemic lupus erythematosus
Jin Hyuk Yun, M.D., Seung Hoon Ryu, M.D., Won Tec Jung, M.D.,
Sung Won Lee, M.D., Won Suk An, M.D., Hyuck Lee, M.D., Choon Hee Son, M.D., Seong Eun Kim, M.D., Duk Gyu Kim, M.D., Won Tae Chung, M.D.
Department of Internal Medicine, College of Medicine, Dong-A University, Pusan, Korea
O b j e c t i v e: Dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS), the major steroidal product of the human adrenal, is abnormally low in patients with SLE. More- over, a recent study confirms a positive effect of the precursor DHEA on the disease course in SLE, which supports an etiologically important role of the hor- mone on SLE. The aim of this study is to search for an interrelation between clinical manifestations, laboratory findings, and disease activities and DHEAS in patients with SLE.
M e t h o d : DHEAS were measured by radioimmunoassay kit using 1 2 5I - l a b e l e d D H E A - S O4antibody-coated tube in the serum of 48 patients with SLE and in 46 control subjects. Laboratory findings, clinical symptoms, signs and SLE disease activity index (SLEDAI) in SLE patients were evaluated at blood sampling time.
R e s u l t s: DHEAS was lower in patients with SLE compared to controls (45.60
±42.62 μg/dL vs 101.55±56.54 μg/dL, p<0.005). The serum DHEAS levels were significantly negative correlation with SLEDAI (r=-0.333, p<0.05). There were
＜접수일 : 2002년 1월 10일, 심사통과일 : 2002년 3월 28일＞
※통신저자 : 정이원이태
부산광역시 서구 동대신동 3가 1번지 동아대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 051) 240-2954, Fax : 051)2 42-5852, E-mail : [email protected]
서 론
전신성 홍반성 루푸스( S L E )는 아직 그 병리 기전 이 정확하게 밝혀져 있지 않은 자가면역질환으로서 주로 가임기의 여성에게서 호발하고 임신이나 외부 에서의 여성호르몬 투여시 악화되는 양상을 보이는 것으로 보아 성호르몬이 중요한 역할을 하는 것으로 생각되어 왔다1 ). 또한, SLE 환자의 혈액에서 e s t r o g e n과 androgen 비율의 변화 및 비정상적인 성호르몬 대사가 알려져 있으며2 - 5 ), estrogen이 루푸 스의 증상을 악화시키고 t e s t o s t e r o n e은 루푸스의 질병 활성도를 억제하는 효과가 있다고 알려져6 ) 있 어 남성 SLE 환자에서 testosterone 치에 대한 보
고7 , 8 )나 여성 SLE 환자에서 질병의 활성도에 따른
androgen 대사에 대한 연구4 )등 성호르몬과 루푸스 의 관련성에 관한 다양한 연구들이 발표되어 왔다.
이에 저자들은 가임기의 한국 여성 루푸스 환자에 서 혈청 D H E A S치를 측정하여 루푸스의 임상적 양 상과 루푸스 활성도 및 검사실적 검사와의 관련성을 알아보고 기존 보고들과의 차이를 비교해 보고자 하 였다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
1 9 8 2년 미국류마티스학회( A C R )의 진단기준에 따 라 루푸스로 진단받은 1 3세에서 4 8세까지의 폐경 전 여자 루푸스 환자 4 8명과 2 3세에서 5 4세까지 나이 를 일치시킨 건강대조군 4 6명을 대상으로 하였다(표 1 ) . 대조군 및 환자군 모두에서 정상적으로 규칙적인 생리가 있었으며 D H E A S치에 영향을 줄 수 있는 다른 질환들은 동반되지 않았고, 검사 기간을 전후 하여 대조군 및 환자군 모두에서 피임약을 복용한 기왕력이 있는 자는 연구대상에서 제외하였다. 또 한, 환자군에서 c y c l o p h o s p h a m i d e를 투여받은 환자와 투여받고 있는 환자는 제외하였으며, 검사 시점의 간기능 검사가 비정상인 환자는 조사대상에 서 제외하였다.
2. 연구 방법 가. 혈액 채취
모든 환자 및 정상 대조군에서 약 5 cc의 정맥 혈액을 채취하여 시험관에 담아 혈청을 분리한 후 -20 ℃에 서 저장하였다.
significantly negative correlations between daily steroid dose and DHEAS (r=-0.384, p=0.012), and the amount of steroid used during previous 2 months and DHEAS (r=-0.011, p=0.011).
C o n c l u s i o n s: Patients with SLE have low levels of DHEAS and significant negative correlation between SLEDAI, steroid dose and DHEAS.
Key Words : DHEAS, Systemic Lupus Erythematosus (SLE)
Table 1. Clinical characteristics of premenopausal healthy controls and patients with systemic lupus e r y t h e m a t o s u s
SLE C o n t r o l
No/Sex 48/F 4 6 / F
Age (years) 3 1 . 1±8.7 4 0 . 2±7 . 8
Disease duration (month) 4 3 . 2±27.5 0
Dosage of steroid (mg/daily) 5 . 0 6±7.83 0
Dosage of steroid (mg/monthly) 3 1 0 . 3 6±463.11 0
DHEAS (μg / d L) 4 5 . 6 0±42.62* 1 0 1 . 5 5±56.54
* p<0.005 by student’s t-test
나. 혈청 단백면역화학검사와 루푸스 활성도의 측정 모든 환자에서 간접면역형광법으로 항핵항체 ( A N A )를 검사하였고 보체( C3, C4, CH5 0)의 검사 는 비탁법으로, 항 dsDNA 항체는 효소면역법으로 검사하였으며, 기본적인 검사와 더불어 이중면역확 산법을 이용하여 E N A검사를 동시에 시행하였다.
모든 환자에서 검체 채취 당시의 검사 소견과 병력 등을 기준으로 한 S L E D A I9 )를 조사하여 이를 점수 화하였으며, 그 외 임상 증상들은 병력지를 참고로 후향적으로 조사하였다. 루푸스에서 장기침범의 진 단은 신질환의 경우 조직학적 소견1 0 )과 소변검사에서 지속적인 단백뇨( >0.5g/day), 혈뇨, 또는 세포성 원주가 나오는 경우로 정의하였으며, 뇌신경계 ( C N S )의 침범은 약물 복용력이 없고, 다른 대사성 원인없이 간질, 혼수 및 정신상태의 변화가 발생한 경우로 정의하였다1 1 ). 혈액학적 이상은 적어도 2개월 이상 지속되는 용혈성 빈혈, 백혈구 감소증( <
4 , 0 0 0 /㎣), 림프구 감소증( < 1,500/㎣)과 혈소판 감소증( < 100,000/㎣)이 있는 경우로 정의하였다.
피부 질환은 나비상 홍반, 원판상 홍반, 구강 궤양 혹은 광과민증이 있을 때로 정의하였고, 관절 질환 은 비미란성 관절염이 2개 이상의 말초 관절을 침범 한 경우로 하였다. 심혈관계 및 폐질환은 장막염을 포함하여 제한성 폐질환이 있거나 다른 원인없이 심 장 판막 이상이 있는 경우로 하였다. 항 dsDNA 항 체는 25IU/mL 이상을 양성으로 정의하였다.
다. DHEAS 분석
혈청 D H E A S치는 radioimmunoassay (RIA)
kit (Diagnostic Products Corporation-DPC, Los Angeles, CA. USA)를 이용하여 검사하였다.
분석의 원리는 D H E A - S O4에 대한 항체로 c o a t i n g 된 폴리프로필렌 t u b e s에 환자의 혈청을 담은 후
1 2 5I-labeled DHEA-SO4를 첨가하면 1 2 5I - l a b e l e d
D H E A - S O4는 환자의 혈청에 있는 D H E A - S O4와 경쟁적으로 길항하게 되므로 실온에서 일정 시간이 지난 후 분리기를 이용하여 자유형에서 결합형을 분 리한 뒤 t u b e를 감마카운터로 측정하면 환자의 혈청 에 있는 D H E A - S O4의 양과 반비례관계를 보이게 된다. 이를 calibration curve에서 카운터의 수와 비교하여 환자의 혈청에 있는 D H E A - S O4를 정량화 하였다.
라. 통계처리
통계처리는 W i n d o w s용 SPSS 8.0을 사용하였으며, 측정 결과는 연속변수인 경우 평균±표준편차를 제 시하였고, 평균의 차이에 대한 검정법은 s t u d e n t’s t - t e s t를 이용하였다. 또한 각 변수간의 상관관계는 Pearson 상관계수를 이용하여 분석하였으며, p < 0 . 0 5인 경우를 유의하다고 판정하였다.
결 과
1. SLE와 대조군에서 혈청 D H E A S의 농도
환자군과 대조군의 비교시 대조군에서는 연령이 증가할수록 D H E A S치가 낮아지는 강한 음의 상관 관계를 보였으나(r=-0.431, p<0.005)(그림 1A), 환
Fig. 1. (A) Relationship between age and DHEAS levels in control group (B) Relationship between age and DHEAS levels in SLE patients
A B
자군에 있어서는 연령과 혈청 D H E A S치 사이에 유 의한 상관관계가 없었다(r=-0.154, p>0.2)(그림 1B). 루푸스 환자에서 혈청 평균 D H E A S치는 4 5 . 6 0±42.62 μg / d L으로 대조군의 평균 1 0 1 . 5 5±
56.54 μg / d L보다 유의하게 낮았다( p < 0 . 0 0 5 ) (그림 2 ) . 환자군에서 질병의 이환기간과 D H E A S치 사이에는 유의한 상관관계가 없었다(r=-0.271, p>0.1)(그림 3 ) .
2. 루푸스 활성도와 D H E A S치의 상관관계 D H E A S치와 S L E D A I와는 유의한 음의 상관관계 를 보였으나(r=-0.333, p<0.05)(그림 4), 루푸스의 활성도를 나타내는 다른 지표들, C3( r = - 0 . 7 1 , p=0.672), C4(r=0.004, p=0.979), ESR(r=-0.247, p=0.111), CRP(r=-0.213, p=0.171), 항 d s D N A 항체(r=-0.139, p=0.400)와는 유의한 상관관계를 보이지 않았다. 루푸스 환자에서 항 dsDNA 항체의
양성 유무에 따라 D H E A S의 평균치를 비교하여 보 면 양성인 경우 3 5 . 4 2±23.87 μg/dL, 음성인 경우 5 0 . 5 6±54.80 μg / d L로 평균치의 차이가 있었으나 통계적 유의성은 없었다( p > 0 . 1 ) (그림 5).
3. 스테로이드 사용량과 D H E A S치의 상관관계 D H E A S치와 하루 평균 스테로이드 사용량( r = - 0.384, p=0.012)(그림 6A) 및 최근 ２개월 동안 의 평균 스테로이드 사용량(r=-0.391, p=0.011)과 는 유의한 음의 상관관계를 보였다(그림 6B).
고 찰
S L E는 주로 가임기의 젊은 여성들에서 발생하는 질환으로 그 병리기전이 아직 명확하게 밝혀져 있지 않은 자가면역질환이나 루푸스의 질병 활성도가 생 리주기나 임신 등에 영향을 받으며 루푸스 환자에서 e s t r o g e n / a n d r o g e n의 비율 변화와 비정상적으로 발생하는 성호르몬 대사이상2 - 5 ) 및 외부에서 e s t r o- g e n을 투여시 루푸스의 증상이 악화되고 t e s t o s- t e r o n e의 투여시 증상 호전을 보이는 등6 ) 성호르몬
Fig. 2. Comparison of DHEAS levels in SLE patients and control group
Fig. 3. Relationship between disease duration and DHEAS levels
Fig. 4. Relationship between SLEDAI and DHEAS
Fig. 5. Comparison of anti-ds DNA status and DHEAS levels
이 루푸스의 원인 및 발생에 중요한 역할이 있을 것 으로 생각된다. 또한 루푸스 환자에서 부신에서 분 비되는 남성호르몬인 D H E A가 낮으며4 , 1 2 , 1 3 ), 실험동 물이나 사람의 루푸스에서 D H E A의 투여시 치료효 과가 있다는 보고가 있는 등 루푸스와 성호르몬의 관계에 대한 많은 연구가 있었다.
D H E A는 성호르몬의 합성 과정 중 중요한 중간 산물로서 s u l f o t r a n s f e r a s e에 의하여 D H E A가 D H E A S로 포합되며, 이의 역과정은 s u l f a t a s e에 의해서 수산화가 일어난다1 4 , 1 5 ). 분비된 D H E A S는 약한 남성호르몬이지만 조직에서 대사되어 강력한 남성호르몬인 t e s t o s t e r o n e과 d i h y d r o t e s t o s- t e r o n e ( D H T )으로 전환된다. 혈중에서 D H E A S는 일차적으로 알부민에 결합하고 일부는 성호르몬 결 합 글로불린(SHBG), 또는 스테로이드 결합 호르몬 에 결합하므로 소량만 유리형으로 존재한다. DHEA 와 알부민은 약하게 결합되어 있고 대사에 간섭을 받지 않는 반면, DHEAS는 비교적 강하게 알부민 에 결합되어 있어 D H E A S가 혈중 저장형태의 대부 분을 구성하며 D H E A는 조직에서 활동성이 있는 것 으로 생각된다1 6 ). 따라서, DHEAS는 부신피질에서 분비되는 가장 풍부한 스테로이드로서 D H E A보다 더 많은 농도로 혈중으로 분비되고 반감기가 하루 정도로 대사율이 낮으므로 높은 혈중 농도를 보인 다. 또한 c o r t i s o l과 달리 D H E A S는 유의한 일중 변동을 보이지 않으며1 5 , 1 7 ), testosterone과 달리 성 호르몬 결합 단백과 결합하는 양이 적어 이들 운반 단백의 대사에 영향을 거의 받지 않는다. 이러한 D H E A S의 일중 및 일간 안정성으로 인하여 다른 남성호르몬에 비하여 adrenal androgen의 측정 지
표로서는 상당히 적합하다.
Jungers 등4 )은 폐경 전의 활동성 및 비활동성 SLE 여성 환자 모두에서 대조군에 비해 혈청 t e s t o s t e r o n e과 D H E A S의 농도가 유의하게 낮으며 a n d r o s t e n e d i o n e과 cortisol 농도는 대조군에 비해 낮았지만 통계적 유의성은 없었다고 보고하여 루푸 스 환자에서 부신 androgen 합성에 장애가 있음을 시사하였고, Lahita 등1 8 )은 androgen 감소의 원인 에 관계없이 루푸스 환자에서는 a n d r o g e n과 e s t r o- gen 사이의 불균형이 있으며 또한 e s t r o g e n의 대사 이상으로 루푸스에서 e s t r i o l과 1 6 - h y d r o x y l a t e d urinary metabolite가 증가되어 말초 e s t r o g e n의 활성도가 유지되고 이로 인하여 a n d r o g e n과 e s t r o- g e n의 불균형이 더욱 심화되게 된다고 하였다. 본 연구에서도 t e s t o s t e r o n e을 측정하지는 않았지만 대 조군에 비해 폐경 전 루푸스 환자에서 D H E A S치가 유의하게 낮아 Jungers 등4 )의 보고와 유사한 결과 를 보였다.
D H E A S는 7세 전후에서 합성이 되기 시작하여 사춘기에 점점 그 농도가 증가하고 2 0대에 최대치에 이른 후 나이가 들어감에 따라 서서히 감소하는 경 향을 보이는 것으로 알려져 있다1 5 , 1 9 , 2 0 ). 본 연구에서 도 대조군에서는 나이와 D H E A S치 사이에 유의한 음의 상관관계를 보였으나 루푸스 환자에 있어서는 나이 및 질병의 이환기간과 D H E A S치 사이에 유의 한 상관관계를 관찰할 수 없었는 바 이는 루푸스가 호전과 악화를 반복하는 질환으로서 루푸스 활성도 가 높을수록 D H E A S치가 낮다는 Lahita 등1 2 )의 보 고처럼 폐경 전의 여성에서 D H E A S치는 연령의 차 이나 질병의 이환 기간보다는 질병의 활성도 및 스
Fig. 6. Relationship between steroid doses and DHEAS levels (A) Daily steroid dose (B) Steroid dose during previous 2 months
A B
테로이드 치료에 영향을 받는 것으로 생각된다.
한편, Straub 등2 1 )은 SLE 환자에서 스테로이드 를 사용한 군과 사용하지 않은 두 군을 나누어 분석 하였을 때 스테로이드를 사용하지 않은 루푸스 환자 에서 D H E A S치와 SLEDAI 사이에 유의한 음의 상 관관계가 있으며 스테로이드를 사용한 군에 있어서 는 상관관계가 없었다고 하였지만, 실험 대상 S L E 환자 전체에서는 S L E D A I와 DHEAS 사이에 상관 관계를 관찰할 수 없었다고 보고하였다. 그러나, Vollenhoven 등2 2 )은 루푸스 환자를 대상으로 D H E A를 투여한 연구에서 D H E A를 투여한 군에서 S L E D A I와 SLAM score의 호전을 보고하여 질병 활성도와 DHEA 사이에 상관관계가 있음을 시사하 였다. 본 연구에서도 D H E A S치와 SLEDAI 사이에 유의한 음의 상관관계가 있었으나, 항 dsDNA 항체를 비롯한 질병 활성도를 반영하는 다른 지표들과 유의 한 상관관계가 없어 향후 연구가 필요하리라 생각된다.
대부분의 루푸스 환자들은 질병 활성도의 조절을 위하여 스테로이드제의 복용이 필요하며 이러한 스 테로이드 치료 자체가 혈중 a n d r o g e n치를 감소시킬
수 있다2 3 , 2 4 ). Formiga 등2 5 )은 DHEAS 농도와 연구
시점의 하루 스테로이드 사용량 사이에는 유의한 음 의 상관관계가 있다고 보고하였고, Vollenhoven
등2 2 )도 p r e d n i s o l o n e의 양과 D H E A S치 사이에는
약한 음의 상관관계가 있다고 보고하는 등 대부분의 연구에서 스테로이드 사용량과 D H E A S치 사이에 음의 상관관계가 있음을 보고하고 있다. 이는 스테 로이드가 뇌하수체에서 ACTH 분비를 억제하여 간 접적으로 부신의 DHEAS 분비가 억제되는 것으로 생각할 수 있다. 따라서 스테로이드로 치료받고 있 는 루푸스 환자에서 스테로이드로 인하여 D H E A S 농도가 낮을 수 있다. 본 연구에서도 하루 동안 사용 한 스테로이드의 평균 양은 5.06 mg으로서 일중 생 리적 양을 넘지 않는 소량이었지만 다른 연구와 마 찬가지로 스테로이드 사용량과 DHEAS 농도 사이 에 유의한 음의 상관관계를 보였다.
D H E A는 부신 스테로이드 호르몬 중 가장 풍부한 호르몬으로 남성화 역할 외에도 면역조절자로서의
기능이4 , 1 8 , 2 3 , 2 4 , 2 6 , 2 7 )있을 뿐만 아니라 SLE 실험동물
모델연구에서 D H E A S의 투여는 자가면역질환의 증 상발현을 예방하는 효과가 있으며2 8 ), NZB mice에 서 지속적인 DHEA 투여는 항 dsDNA 항체의 발
현을 예방하고 생명을 연장시키는 효과가 있다2 8 ). Vollenhoven 등2 2 )은 연구 대상의 기본적인 불균형 으로 인하여 결과를 일반화시키는데는 제한이 있지 만 이중맹검 위약 대조군 연구를 통하여 경증 및 중 등도 활성도를 보이는 루푸스에서 D H E A S가 중등 도의 효과2 9 )를 보이며 심한 활성도를 보이는 루푸스 에서도 약한 효과가 있다고 보고2 2 )하여 루푸스 환자 의 치료에 있어 DHEAS 사용가능성을 제시하였다.
이에 대해서는 추후 더 많은 전향적인 연구가 필요 하리라 생각된다.
결 론
루푸스는 아직 그 병리 기전이 정확히 발혀지지 않은 자가면역 질환이지만, 많은 연구에서 성 호르 몬의 이상이 보고되었고, 이와 관련하여 남성 호르 몬의 일종인 D H E A S치의 저하도 보고되고 있다.
이에 저자들은 4 8명의 가임기 루푸스 환자를 대상으 로 D H E A S치에 대한 임상적 의의를 분석해 본 결 과 남성 호르몬의 일종인 혈중 D H E A S치는 정상 대조군에 비하여 낮았고, SLEDAI와 상관관계를 보 여 질병의 활성도를 반영할 수 있다고 생각되며, 이 와 관련하여 향후 루푸스 치료의 보조적 치료제로서 D H E A S의 효과에 대한 전향적 연구가 필요하리라 생각된다.
R E F E R E N C E S
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