Vol. 11, No. 2, June, 2004
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＜접수일：2004년 2월 27일, 심사통과일：2004년 4월 22일＞
※통신저자：유 대 현
서울시 행당동 17번지
한양대학교 의과대학 내과학교실, 류마티스병원
Tel：02) 2290-9202, Fax：02) 2298-8231, E-mail：[email protected] 이 논문은 2001년 한양대학교 교내연구비 지원으로 연구되었음.
류마티스 관절염에 동반된 다발홑신경염의 임상 양상
한양대학교 의과대학 내과학교실, 류마티스병원
우진현․이경해․박용욱․이혜순․엄완식 김태환․전재범․배상철․유대현
= Abstract =
Clinical Manifestations of Mononeuritis Multiplex in Patients with Rheumatoid Arthritis
Jin-Hyun Woo, M.D., Kyung-Hae Lee, M.D., Yong-Wook Park, M.D., Hye-Soon Lee, M.D., Wan-Sik Uhm, M.D., Tae-Hwan Kim, M.D., Jae-Bum Jun, M.D., Sang-Cheol Bae, M.D., Dae-Hyun Yoo, M.D.
Department of Internal Medicine, The Hospital for Rheumatic Diseases, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea
Objective: Mononeuritis multiplex is an extra-articular manifestation associated with rheu- matoid arthritis. This study set out to investigate its clinical characteristics in Korea.
Methods: Clinical characteristics and laboratory data were compared retrospectively by review of medical records between 12 patients with mononeuritis multiplex (case) and ran- domly selected 116 age-matched patients without mononeuritis multiplex in patients with rheumatoid arthritis (control).
Results: Mean age of the case group was 51.8±8.4 years old with 7 males and 5 females which showed higher prevalence of male gender compared to the control group (p
＜0.05). There was no difference in mean duration of disease between two groups. Upper limbs, lower limbs and both upper and lower limbs were involved in 3, 7 and 2 patients, respectively. Major symptoms were tingling (66.6%), paresthesia (33.3%), pain (33.3%), foot drop (33.3%), or muscle weakness (16.7%). Skin ulceration was accompanied in 3 patients,
서 론
류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)은 관절염 뿐만 아니라 다양한 관절 외 증상을 동반하는 전신 적 질환이다. 류마티스 관절염에 동반된 혈관염은 류마티스 관절염의 관절 외 증상의 하나로 어떤 장 기에도 발생할 수 있으며 특히 중증 류마티스 관절 염을 가진 경우나 혈액 내 류마티스 인자의 역가가 높은 경우 호발하는 것으로 알려져 있다1). 류마티스 혈관염은 임상적으로 다발성 신경염이나 다발홑신경 염(mononeuritis multiplex), 진피괴사, 피부궤양, 내부 장기의 경색 등으로 발현한다.
다발홑신경염은 전신적 분포를 보이는 신경병증으 로, 감각신경과 운동신경에 모두 나타날 수 있으며, 신경의 손상은 혈관염에 의한 허혈로 인해 일어나 고, 단신경염이 다발적으로 나타나는 것을 특징으로 한다2). 신경병증은 비대칭적으로 일어나며 수일, 수 주에 걸쳐 감각이상, 저림, 감각저하, 근력약화 등이 일어나고 심각한 경우 침범된 신경의 기능이 소실된 다3). 다발홑신경염의 약 60%에서 피부나 근육, 내부 장기의 혈관염을 동반한다. Carmona 등4)은 류마티스 관절염 환자의 약 1%에서 혈관염이 발생하고 이 중 일부에서 다발홑신경염으로 나타난다고 보고하였다.
Cohen 등5)은 남부 중국인을 대상으로 한 연구에서 류마티스 관절염 환자의 약 0.7%에서 발생한다고 보고하였으나 국내 환자를 대상으로 하는 연구는 없 었다. 본 연구에는 국내 류마티스 관절염 환자 중 다발홑신경염이 동반된 환자의 임상적 특징을 알아
보고, 다발홑신경염과 연관된 요인들에 대해서 알아 보고자 하였다.
대상 및 방법 1. 대상환자
1993년 1월부터 2003년 8월까지 한양대학교 류마 티스병원에 내원하여 류마티스 관절염으로 진단 된 환자 중 다발홑신경염이 동반된 환자 12명을 환자군 으로 선정하였고 다발홑신경염이 동반되지 않은 환 자들 중 환자군과 연령으로 짝지은 116명을 무작위 로 추출하여 대조군으로 선정하였다. 류마티스 관절 염은 1987년에 미국 류마티스학회에서 정한 기준에 의하여 진단하였다6).
2. 다발홑신경염의 진단
다발홑신경염의 진단은 신경증상이 있는 환자들 중 조직검사에서 혈관염이 증명된 경우나 근전도 검 사에서 비대칭적인 말초신경병증을 보인 경우, 근전 도 검사나 조직검사를 시행하지 못하였으나 특징적 인 신경염의 증상과 침범된 부위에 피부괴사나 궤양 같은 혈관염이 의심되는 병변이 동반된 경우로 하였 다. Entrapment neuropathy와 radiculopathy와의 감별은 방사선 소견 및 국소 주사치료에 대한 반응으로 감 별하였고, 구분되지 않는 경우에는 환자군에서 제외 하였다.
3. 연구방법
각 군의 환자들의 의무기록을 바탕으로 하여 성 but vasculitis of other organs was not found. Mean C-reactive protein level in the case group was 7.6±6.7 mg/dL, which was higher compared to 2.4±3.1 mg/dL in the control group (p＜0.05). Rheumatoid factor was positive in 83.3% of the case, however positive rate and titer showed no significant difference with the control group. There was no difference in other extra-articular manifestations between two groups. Six patients were treated with glucocorticoid and immuno-suppressants and 6 patients with only glucocorticoid1 for 6.8±
7.1 weeks. Symptoms improved after treatment in 10 patients but, it lasted in 2 patients.
Conclusion: Rheumatoid arthritis associated mononeuritis multiplex was more prevalent in males with higher CRP levels, and responded well to medical intervention including glucocorticoid, and immunosuppressants.
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별, 연령, 류마티스 관절염의 이환 기간, 동반된 관 절 외 증상의 유무, 골미란의 유무, 류마티스 관절염 치료에 사용된 항류마티스제제(disease modifying anti- rheumatic drugs, DMARDs)에 대하여 조사하였다. 골 미란은 수부단순촬영에서 골미란이 나타난 경우로 정의하였다. 검사실 소견으로 적혈구침강속도(ESR), C-반응단백(CRP), 류마티스 인자, antineurtophilic cy- toplasmic antibody (ANCA)를 조사하였으며 류마티스 인자는 역가가 20 IU/mL 이상인 경우를 양성소견으 로 하였다. 환자군은 병변의 위치, 증상, 당질코르티 코이드의 사용 유무와 용량, 세포독성제제의 사용 유무, 치료 기간을 조사하였다. 치료기간은 다발홑신 경염을 진단받은 후 고용량의 당질코르티코이드 제 제를 사용한 시기부터 다발홑신경염이 발병하기 이 전에 사용하던 당질코르티코이드 용량 혹은 1일 prednisolone 7.5 mg 이하로 용량을 줄여 사용할 수 있을 때까지로 정의하였다.
4. 통계
두 군 간의 연령, 이환 기간, 검사실소견, 사용한 DMARDs의 수 등을 평균±표준편차로 표시하였고 independent samples t-test를 이용하여 비교하였다. 두 집단의 성별, 골미란 유무, 다른 관절외 증상의 동반 유무, 각각의 DMARDs의 사용 정도는 Chi-square test를 이용하여 비교하였다. p＜0.05인 경우 통계적 으로 유의성이 있는 것으로 판정하였다.
결 과 1. 대상 환자의 임상적 특성
환자군의 평균연령은 51.8±8.4세였고, 남자 7명 여자 5명으로 대조군에 비해 월등히 남자의 비율이 높았다(p＜0.05). 류마티스 관절염의 이환 기간은 환 자군이 105.8±87.8개월, 대조군이 75.9±65.4개월로 환자군에서 이환 기간이 길었으나 통계적인 유의성 은 없었다.
2. 검사소견
환자군의 C-반응단백은 7.6±6.7mg/dL로 대조군의 2.4±3.1mg/dL보다 높았다(p＜0.05). 적혈구 침강속도 와 류마티스 인자의 경우는 빈도와 역가 모두 두 군
간의 유의한 차이는 없었다. Antineurtophilic cytopl- asmic antibody (ANCA)는 12명의 환자군 중 9명에서 시행하여 4명(44.4%)에서 p-ANCA 양성소견을 보였 고 5명에서 음성이었다. 대조군에서는 83명 중 16명 (19.2%)에서 양성소견을 보였으나 두 군 간의 통계 적인 유의성은 없었다. 환자군에서 류마티스 인자의 역가는 20 IU/mL 이하부터 1,690 IU/mL까지 다양하 였으며 평균 620.9±615.1 IU/mL로 대조군의 381.5±
657.1 IU/mL보다 높게 나타났으나 통계적인 유의성 은 없었다. 환자군과 대조군의 골미란 동반 정도와 간질성 폐질환 등의 다른 관절 외 증상의 동반 정도 에도 차이가 없었다(표 1).
Table 2. Previously used DMARDs in RA patients
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Case Control
p value (n=12) (n=116)
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*MTX (%) 58 82 0.042
**HCQ (%) 50 43 NS
***SSZ (%) 17 33 NS
Bucillamine (%) 33 27 NS Glucocorticoid (%) 100 74 NS ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
*MTX: methotrexate, **HCQ: hydroxychloroquine, ***SSZ:
sulfasalazine, NS: not significant Table 1. Baseline clinical characteristics
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Case Control p value (n=12) (n=116) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Age (mean±SD) 51.8±8.4 53.1±8.3 NS Sex (M：F) 7：5 24：92 0.004 Disease duration
105.8±87.8 75.9±65.4 NS (month, mean ±SD)
Interstitial pneumonitis (%) 8.3 5.0 NS CRP (mg/dL,
7.6±6.7 2.4±3.1 0.04 mean ±SD)
ESR 63.7±20.3 50.0±31.3 NS (mm/hr, mean ±SD)
RF titer
620.9±615.1 381.5±657.1 NS (IU/mL, mean ±SD)
Bony erosion (%) 53.8 50.0 NS ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ NS: not significant, RF: rheumatoid factor
3. 항류마티스제제의 사용
류마티스 관절염의 치료에 쓰인 DMARDs의 개수 는 두 군 간에 차이가 없었으며, 대조군에서 환자군 에 비해 methotrexate를 사용한 환자들이 많았으나 그 밖의 DMARDs나 당질코르티코이드 사용 여부에 는 유의한 차이가 없었다(표 2).
4. 다발홑신경염의 임상 양상
환자군 중 3명은 비복신경의 조직검사에서 혈관염 에 의한 신경의 손상이 있었으며 9명은 근전도 검사 에서 비대칭적인 말초신경병증을 보였고, 2명은 신 경증상을 보이는 부위에 피부궤양이 동반되어 근전 도 검사를 시행할 수 없었다.
병변은 3명은 상지에, 7명은 하지에, 2명은 상하지 에 모두 나타났으며, 주요 증상은 저림(66.6%), 이상 감각(33.3%), 통증(33.3%), 발처짐(33.3%), 근력약화 (16.7%) 등이었다. 통증을 호소하는 환자들 중 발처 짐이나 근력약화 등 운동신경장애를 동시에 보이는 경우가 많았으며, 운동신경장애를 호소하지 않는 환 자들은 주로 저림이나 이상감각을 호소하였다. 세 명은 피부의 궤양을 동반하였으며, 그 외에 다른 장 기의 혈관염을 동반하는 경우는 없었다(표 3).
5. 치료 및 예후
다발홑신경염의 치료로 10명은 prednisolone을, 2명 은 triamcinolone을 사용하였고, 이 중 4명은 cyclo- sporine을, 동시에 사용하였으며, 다른 한 명은 azathi- oprine을, 또 다른 한명은 cyclophosphamide를 동시에 사용하였다. 치료 시작 시 사용한 prednisolone의 평 균 용량은 27.8 mg/일이었고, 평균 치료기간은 16.8
±7.1주였다. 치료 시작 후 28주까지 추적 관찰하였 으며 12명 중 10명은 증상이 호전되었나 2명은 증상 의 변화가 없었다.
고 찰
류마티스 관절염의 표적 장기는 관절의 활막이지 만, 많은 환자에서 다양한 관절 외 증상을 동반한다.
류마티스 혈관염은 관절 외 증상의 하나로 혈관의 염증성 파괴를 특징으로 하며 증식성 육아종은 나타 나지 않는다7). 혈관의 염증은 혈액 속에 순환하는 면역복합체의 침착에 의해 매개된다고 알려져 있 다8,9). 임상적으로 류마티스 혈관염은 말초동맥염, 피 부괴사, 말초신경염, 심낭염, 내부장기의 혈관염, 자 반증 등으로 나타난다10). 다발홑신경염은 비교적 큰 형태의 감각신경과 운동신경이 혼합되어 있는 신경 Table 3. Characteristics of RA patients with mononeuritis multiplex
ꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧ
Sex Age Disease duration (month) Lesion ANCA RF titer (IU/mL) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
F 48 120 Lt. ulnar n. ＜20
F 53 120 Rt. ulnar n., median n. P+ 1,690
M 52 38 Lt. peroneal n. - 541
M 60 36 Lt. peroneal n. - 553
M 40 240 Lt. peroneal n. - 247
F 50 288 Rt. sural n. P+ 367
M 64 57 Both peroneal n. 1,440
F 49 114 Lt. peroneal n. - 784
F 44 128 Rt. median n. 25.3
M 44 120 Both peroneal n. - ＜20
Lt. ulnar n.
M 68 4 Lt. median n. both peroneal P+ 213
n, Lt. tibial n.
M 50 5 Lt. peroneal n. P+ 1,550
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에 잘 일어나며 우리 몸의 어느 곳에서도 나타날 수 있으나 흔히 침범하는 신경으로는 비골신경, 정중신 경, 척골신경, 비복신경 등이 있다. 신경의 손상은 신경혈관의 허혈과 경색으로 인해 일어나며, 주로 편측성으로 나타나고 수일에서 수주에 걸쳐 일어난 다3). 본 연구에서 각 신경 간 발현의 빈도는 큰 차 이가 없었다.
류마티스 혈관염의 발생과 연관성이 있다고 알려 진 인자로는 남성, 혈청 내 높은 류마티스 인자의 역가, 관절의 미란, 류마티스 결절 등 다른 관절 외 증상이 동반된 경우, 전에 사용된 DMARDs의 개수 나 종류-특히 azathioprine이나 D-penicillamine, 최근에 당질코르티코이드를 사용한 경우 등이 있다11). 본 연구에서는 일반적으로 류마티스 관절염이 여자 환 자에게 호발하는 것에 비하여 다발홑신경염이 동반 된 환자는 남자 환자가 더 많아 남성에게 호발하는 것을 알 수 있었다. 일반적인 염증질환의 활성도를 나타내는 지표로 쓰이는 C-반응단백은 다발홑신경염 이 있는 경우 더 높게 나타났는데 이는 관절염이나 혈관염 자체의 활성도에 의해서 높게 측정될 수 있 어, 염증의 정도와 혈관염과의 상관관계를 알기 위 해서는 류마티스 관절염의 활성정도를 나타내는 다 른 지표들과의 비교가 필요할 것으로 생각되며, 다 음연구에서는 류마티스 관절염의 조절정도와 다발홑 신경염의 발병과의 상관관계에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 두 군 간의 류마티스 인자의 양성 률의 차이는 없었고, 역가는 환자군이 높았으나 통 계적으로 유의한 차이는 없었다. 그러나 본 연구의 대상 환자의 수가 적어 역가의 통계적 차이가 없을 수 있으므로, 류마티스 관절염에 동반된 다발홑신경 염의 위험인자로서 류마티스인자의 역가 및 양성률 에 대한 연구는 더 많은 환자를 대상으로 결론을 내 야 할 것으로 생각된다. 괴사성 혈관염과 연관되는 ANCA의 양성빈도는 환자군에서 높았으나 대상 환 자의 수가 적어 두 군 간의 통계적 차이가 없었으며 모두 p-ANCA양성이었다. 본 연구에서는 혈 중 순환 면역복합체나 혈 중 면역글로불린의 농도 등을 동시 에 검사하지 않았으나, 발병 기전에서 면역복합체의 침착이 관여할 것으로 보고되므로, 면역복합체의 양 상 및 항원-항체의 정체에 대한 조사가 필요할 것으 로 생각된다. 환자군 중 이전에 azathioprine이나 D-
penicillamine을 사용한 환자는 없어 이들 약물과 다 발홑신경염과의 연관관계는 알 수 없었고, 류마티스 관절염의 치료로 당질코르티코이드를 사용한 빈도에 는 차이가 없어 당질코르티코이드의 사용 여부는 다 발홑신경염의 발생과 연관관계가 없었다. 병변은 상 하지에 고루 분포하였고 Nadeau12)에 의하면 다발홑 신경염을 가진 환자들 중 약 60%에서 피부나 근육, 내부장기의 혈관염을 동반한다고 하였으나 이 연구 에서는 12명 중 3명의 환자에서 피부에 혈관염이 동 반되었고 내부장기의 혈관염이 동반된 경우는 없어 비교적 경미하였다.
치료는 보통 prednisolone을 하루 1 mg/kg로 시작 하며 주요 장기를 동시에 침범한 경우는 좀 더 적극 적인 치료를 요한다. 당질코르티코이드는 임상적으 로 더 이상의 질병의 진행이 없고 증상이 호전될 때 까지 사용하다가 차차 용량을 줄여 나간다13). 당질 코르티코이드 치료로 반응이 없거나 나쁜 예후가 예 상되는 경우에는 cyclophosphamide 같은 세포독성제 제나 면역억제제의 사용을 고려해 볼 수 있으며 전 격성 혈관염이 동반된 경우는 정맥 내 methylpredn- isolone 충격요법을 사용할 수도 있다14,15). 강 등은 류마티스 혈관염에 병발된 다발홑신경염 환자에서 고용량의 prednisolone과 cyclophosphamide 충격요법 후 질병의 호전을 가져왔다고 보고하였다16). 본 연 구의 대상 환자 모두에게 당질코르티코이드를 사용 하였으며, 6명의 환자는 면역억제제나 세포독성제제 를 함께 사용하였고, 10명에서 증상의 호전을 보였 다. Bartolucci 등17)과 Broeder 등18)은 일반적인 치료 에 반응하지 않는 혈관염을 동반한 환자에게서 TNF-α 차단제를 사용하여 증상의 호전을 보였다고 보고하였다. 치료에 잘 반응하지 않는 관절염을 동 반하거나 일반적인 치료에 잘 반응하지 않는 환자들 에서 TNF-α 차단제는 새로운 치료의 대안이 될 수 있을 것이다. Voskuly 등19)은 류마티스 혈관염을 동 반한 류마티스 관절염 환자의 사망률은 류마티스 혈 관염이 동반되지 않은 환자에 비해 그다지 높지 않 으며 혈관염이 동반된 경우는 감염으로 사망하는 경 우가 많으나 혈관염이 직접사인이 되는 경우는 거의 없다고 보고하였으며 이 연구에서도 다발홑신경염이 나 동반된 혈관염으로 사망한 경우는 없어 예후는 비교적 양호하였다.
결 론
류마티스 관절염과 동반된 다발홑신경염은 남자에 서 더 잘 발생하며, 대조군에 비해 C-반응단백이 높 았다. 비교적 치료에 잘 반응하여 예후는 양호하므 로 적극적인 치료가 필요하다고 사료된다.
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