소아 두개내 생식세포종양의 임상양상
김문선1ㆍ이나희2ㆍ손명희2ㆍ이수현2ㆍ유건희2ㆍ성기웅2ㆍ구홍회2ㆍ김주연2ㆍ조은주2
1
이화여자대학교 의학전문대학원,
2성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소아과학교실
Clinical Characteristics of Intracranial Germ Cell Tumors in Children
Moon Sun Kim
1, Na Hee Lee, M.D.
2, Meong Hi Son, M.D.
2, Soo Hyun Lee, M.D.
2, Keon Hee Yoo, M.D.
2, Ki Woong Sung, M.D.
2, Hong Hoe Koo, M.D.
2,
Ju Youn Kim, R.N.
2and Eun Joo Cho, R.N
21
Ewha Womans University Graduate School of Medicine,
2
Department of Pediatrics, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
Background: Intracranial germ cell tumors are higher in the East Asia such as Korea and Japan than any other Western countries. By analyzing common clinical features of intracranial germ cell tumors in children, we will prevent from misdiagnosing and delay- ing in the establishment of diagnosis. Furthermore, we can choose appropriate ther- apeutic plans to improve patient’s prognosis.
Methods: We retrospectively reviewed the medical records of 68 patients to investigate and analyze clinical characteristics of intracranial germ cell tumors in children.
Results: The average age of 68 patients was 14.8 years old, and the male to female ratio in all patients was 3：1. The most common symptom presented by 30 patients was headache regarded as a nonspecific symptom in brain tumors. Sixty four patients were diagnosed by histologic method called biopsy and most of them were come out into germinoma. Thirty five patients were included in low-risk group and 30 patients were in high-risk group. Intracranial germ cell tumors in this study were most commonly located in the pineal gland.
Conclusion: There are a variety of types in intracranial germ cell tumors, and they have been accurately diagnosed by radiologic, histologic methods and elevated tumor markers. We concluded that it is necessary for early diagnosis to evaluate exhaustively in patients suspected of brain tumors.
pISSN 2233-5250 / eISSN 2233-4580 Clin Pediatr Hematol Oncol 2011;18:40∼4
Received on April 4, 2011 Accepted on April 17, 2011
본 연구는 보건복지부 암정복 추진연 구개발사업(No. 0520300)의 지원으로 이루어졌음.
책임저자: 구 홍 회
서울시 강남구 일원동 50
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소아청소년과, 135-710
Tel: 02-3410-3524 Fax: 02-3410-0043 E-mail: hhkoo@skku.edu
Key Words: Intracranial germ cell tumor, Clinical characteristics, Pediatric brain tumor
서 론
두개내 생식세포종양(intracranial germ cell tumor)은 소아 의 원발 뇌종양 중 약 3%를 차지하는 것으로 알려져 있고, 지역적으로 다른 발생률을 보인다[1,2]. 서구에서는 원발 뇌종 양의 0.4-3.4%를 차지하는 반면 한국이나 일본과 같은 극동아
시아에서는 서구 발생률보다 약 5-8배 높다[3]. 남녀 비는 2：1
이고, 20대 이전에 호발하며 특히 10-12세에서 가장 높이 발
병하는 것으로 알려져 있다[2,4]. 일반적으로 컴퓨터단층촬영
술 또는 자기공명영상과 같은 영상학적 검사만으로는 정확한
진단이 힘들기 때문에 조직학적 검사를 통한 확진이 필수적이
다. 그렇지만 종양의 특정형(specific type)에 따라 특징적인
종양표지자를 분비하는 성질을 이용하여, 몇몇 예외적인 경우
에는 혈청 또는 뇌척수액의 알파태아단백(α-fetoprotein, AFP) 또는 베타-사람융모성선자극호르몬(β-human chorionic gonadotropin, β-HCG)과 같은 종양표지자의 유의한 상승을 통해 진단할 수 있다[1,3-6].
두개내 생식세포종양은 환자의 나이, 성별, 종양발생부위, 조직학적 진단에 따라 다양한 임상양상을 보인다[4]. 또한 정 상 중추신경계 구조에 직,간접적으로 영향을 미쳐 발생하는 뇌압상승 증상 및 징후와 종양발생부위에 따라 다양한 국소증 상 및 징후가 나타난다[6-9]. 그러나 이러한 증상 및 징후는 비특이적이고 늦게 발견되는 경우도 흔하여 임상에서 종종 뇌 종양의 가능성이 배제된 채, 위장염, 바이러스 상기도염, 바이 러스 뇌막염 등으로 오진되거나 정확한 진단이 지연되어 심각 한 결과를 초래하는 경우가 있다[7].
이러한 배경을 바탕으로 저자는 본 연구를 통해, 삼성서울 병원 소아청소년과에 내원한 환자 중 두개내 생식세포종양으 로 진단받은 환자들을 대상으로 소아 두개내 생식세포종양의 임상양상 및 특징에 대해 분석하여 향후 정확한 진단 및 적절 한 치료계획을 세우는데 도움이 되고자 하였다.
대상 및 방법
1) 대상 및 방법
2004년 1월부터 2010년 12월까지 삼성서울병원 소아청소 년과에서 새로 진단된 두개내 생식세포종양 환자 및 타 병원 에서 진단받았거나 치료 중 재발하여 본원으로 전원 된 환자 68명을 연구대상으로 선정하여 의무기록을 후향적으로 검토 하였다. 각 환자의 진단받을 당시의 나이, 성별, 주 호소 임상 증상, 진단방법 및 조직학적 진단명, 종양 발생부위, 병기(M stage), 위험도(risk)를 분석하였다.
2) 병기 평가방법
두개내 생식세포종양에는 아직 공식적으로 받아들여진 병 기 분류법이 없기 때문에 많은 연구자들이 속질모세포종 (medulloblastoma)에서 사용하는 TM system을 사용하고 있 다[3]. 본 연구에서도 대상 환자의 병기분류를 이와 같은 방법 으로 시행하였고, 중추신경계 외에 다른 기관의 전이여부를 평가하기 위해 동위원소 뼈스캔과 골수생검을 추가하였다.
M0기는 뇌 자기공명영상(brain MRI), 전 척추 자기공명영상 (whole spine MRI)과 뇌척수액 세포검사에서 전이의 증거가 없이 한 곳에 국한된 병변만 있을 경우로 정의하였으며, M1기 는 뇌척수액 세포검사에서 악성세포가 검출된 경우, M2기는 원발부위 외에 뇌의 다른 부위에도 종양이 함께 발견되었을
경우 또는 종양이 원발부위에서부터 뇌의 다른 부위로 퍼진 경우, M3기는 전 척추 자기공명영상에서 종양이 전이된 소견 을 보였을 경우, M4기는 뼈나 골수 등 다른 장기에서 악성세 포가 발견되었을 경우로 정의하였다.
3) 위험도 평가방법
두개내 생식세포종양은 위험군에 따라 치료방법과 예후가 매우 다르다[1]. 그렇기 때문에 정확한 진단뿐만 아니라 이제 까지 연구된 종양의 조직학적 특성 및 종양표지자에 따라 다 른 치료결과와 예후를 토대로 위험군을 명확히 구분해야 할 필요가 있다. 이에 본 연구에서는 대상 환자들을 저위험군 (low risk group)과 고위험군(high risk group)으로 분류하였 으며, 저위험군은 a) 조직학적 검사 결과 종자세포종(germi- noma)으로 진단된 경우, b) 정상 농도의 AFP, c) 혈청과 뇌척 수액에서 낮은 β-HCG (50 mIU/ml 미만)의 세 조건을 모두 만족한 경우로 정의하였다[8]. 저위험군 분류기준을 한가지라 도 만족하지 못하는 환자는 고위험군으로 분류하였다. 그 외 양성종양에 속하는 성숙기형종(mature teratoma)은 위험군 분류에서 제외하였다.
결 과
1) 환자의 특성
진단 당시의 대상 환자들의 연령은 0세에서 26세까지 분포 되어 있었으며, 평균연령은 14.8세이었다. 환자들의 평균연령 에 가까운 14세를 기준연령으로 잡았을 때, 14세 이하(14세 포함) 환자들은 모두 30명이었고, 14세 이상 환자들은 38명이 었다. 성별로는 남아 51명, 여아 17명으로 남녀 비는 3：1이 었다.
진단 전, 가장 흔히 호소한 증상은 두통이 30명으로 가장 많았으며, 시력저하(29명), 구토(21명), 요붕증(21명)이 그 뒤 를 이었다. 그 밖에 증상으로 운동장애(10명), 둔미(3명), 저신 장(1명)이 있었고 기타 다른 증상으로 피로, 과식, 어지러움, 성격변화, 목 경직, 이차성 무월경, 복합부분성 발작을 호소하 는 환자가 15명이었다(Table 1).
2) 진단방법
총 68명의 환자들 중 64명이 조직학적 방법으로 진단되었
다. 구체적인 방법으로는 내시경생검 33예, 개방생검 15예, 정
위생검(stereotactic biopsy) 8예, 경접형골동접근생검 5예, 관
자놀이접근생검 3예가 있었다. 나머지 4명은 조직학적 방법을
통하지 않고 자기공명영상소견과 종양표지자의 상승만으로
N (%) Sex
Age (year)
Symptoms and signs
Male Female
＞14
≤14 Headache Visual dysfunction Vomiting
Diabetes insipidus Motor disturbance Obtundation Short stature Others
51 (75.0%) 17 (25.0%) 38 (55.9%) 30 (44.1%) 30 (44.1%) 29 (42.6%) 21 (30.9%) 21 (30.9%) 10 (14.7%) 3 (4.4%) 1 (1.5%) 15 (22.1%)
Table 1. Characteristics of patients with intracranial germ cell
tumorsN (%) Method
Biopsy Endoscopic Open Stereotactic Transsphenoidal Pterigonal Without biopsy
MRI and tumor markers Histologic
Mature teratoma Germinoma
Normal tumor markers Elevated tumor markers NGGCT
Mixed germ cell tumor I＋G (2)
I＋Y (1) G＋Y (1) E＋G (1) I＋C (1) I＋E＋Y＋G (1) Immature teratoma Choriocarcinoma Embryonal carcinoma Yolk sac tumor Risk group
Benign Low-risk High-risk
33 (48.5%) 15 (22.1%) 8 (11.8%) 5 (7.4%) 3 (4.4%)
4 (5.9%)
3 (4.7%)
35 (54.7%) 13 (20.3%)
7 (10.3%)
3 (4.7%) 1 (1.6%) 1 (1.6%) 1 (1.6%)
3 (0.04%) 35 (51.5%) 30 (44.1%) C, choriocarcinoma; E, embryonal carcinoma; G, germinoma;
I, immature teratoma; NGGCT, nongerminomatous germ cell tumor; Y, endodermal sinus tumor.
Table 2. Diagnostic methods, histologic diagnosis and risk
groups진단되었다(Table 2).
3) 조직학적 진단명 및 분포
총 68명의 환자 중에서 조직학적 방법으로 진단된 64명을 대상으로 조직학적 진단 분포를 분석하였다. 64명의 대상 환 자 중, 종자세포종으로 진단받은 환자가 48명으로 가장 많았 으며, 이 중 종양표지자가 정상인 환자는 35명, 종양표지자가 상승한 환자는 13명이었다. 양성종양으로 취급되는 성숙기형 종(mature teratoma)으로 진단받은 환자가 3명, 악성으로 취 급되는 비종자세포종(nongerminomatous germ cell tumor) 으로 진단받은 환자는 13명이었다. 비종자세포종에서 혼합생 식세포종(mixed germ cell tumor), 미성숙기형종(immature teratoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 내배엽동 종양(endodermal sinus tumor)으로 진 단받은 환자는 각각 7명, 3명, 1명, 1명, 1명이었다(Table 2).
한편, 본 환자군의 기준연령인 14세 이하(14세 포함)와 14 세 이상의 환자로 나누어 조직학적 진단결과를 비교해 보았 다. 조직학적인 방법으로 진단받은 환자에서 14세 이하 환자 군, 14세 이상 환자군은 각각 28명, 36명이었고, 이 두 집단에 서 비종자세포종으로 진단받은 환자 수는 각각 9명, 4명으로 연령에 따라 조직학적 분포양상이 다름을 확인할 수 있었다.
4) 종양표지자 및 위험군 평가
총 68명의 대상 환자에서 혈청 및 뇌척수액의 AFP와 β- HCG 농도가 정상범위인 환자, 모두 상승한 환자, AFP 농도만 상승한 환자, β-HCG만 상승한 환자는 각각 44명, 1명, 6명, 17명이었다. 이상의 결과들을 바탕으로 본 연구의 분류 기준 에 따라 저위험군으로 분류된 환자는 35명이었고, 고위험군으
로 분류된 환자는 30명이었다. 그 외에 고위험군, 저위험군에 포함되지 않은 성숙기형종이 3명이었다(Table 2).
5) 종양 발생 부위 및 병기
총 68명의 환자에서 단일부위병변은 62예, 다발부위병변은
6예가 있었다. 단일부위병변에서는 송과체(pineal gland)에서
발생한 종양은 28예, 안상(suprasellar)에서 19예, 시상(thala-
mus) 및 기저핵(basal ganglia)에서 7예, 제3뇌실(third ven-
tricle)에서 1예, 뇌량(corpus callosum)에서 1예였으며 기타
6예에서는 전두엽(frontal lobe), 측두엽(temporal lobe), 뒤머
리오목(posterior fossa), 중뇌(mid brain), 소뇌(cerebellum)
부위 등에서 발생하였다. 다발부위 병변에서는 동시발생병변
(synchronous lesions)을 보인 경우가 6예였다. 동시발생병변
N (%) Tumor location
Single lesion PG SS BG/Thal Ventricle CC Others
Multiple lesions (Synchronous lesions) PG + SS
PG + BG BG + mid brain M stage
M0 M1 M2 M3
28 (41.2%) 19 (27.9%) 7 (10.3%) 1 (1.5%) 1 (1.5%) 6 (8.8%)
4 (5.9%) 1 (1.5%) 1 (1.5%) 56 (82.3%)
2 (2.9%) 5 (7.4%) 5 (7.4%) PG, pineal gland; SS, suprasellar; BG, basal ganglia; Thal, thalamus; CC, Corpus callosum; BF, basal forebrain.
Table 3. Location of tumor and staging
소견을 보인 6예 중에서 2예는 척수 전이소견도 함께 보였다.
병기는 M0가 56명으로 가장 많았고, M1 2명, M2 5명, M3 5명이었다(Table 3).
고 찰
소아에서 뇌종양은 비교적 어른들에 비해 더 흔히 발생하 고 15세 미만의 소아에서 종양 관련 사망의 두 번째로 많은 원인이며, 미국에서 매년 약 1,500명의 환자들이 새로 진단을 받는다[7]. 한국의 경우는 백혈병 다음으로 흔한 악성종양으로 서 소아인구 10만 명당 1년에 2-5명에서 발병하는 것으로 알 려져 있다[4].
앞서 언급한 바와 같이, 두개내 생식세포종양의 평균 호발 연령은 10-12세로 알려져 있지만 본 연구 대상 환자들의 평균 연령은 14.8세로 기존의 연구결과보다 다소 높은 결과를 나타 냈다. 이러한 결과는 대상 환자들의 초기증상이 비특이적인 경우가 많았기에 진단이 지연되었을 가능성과 이 결과가 본원 에 내원한 환자들만의 평균연령이기 때문에 보고된 호발 연령 과 다소 차이가 있을 가능성으로 해석할 수 있겠다. 그렇지만 대체로 사춘기 연령대에서 호발한다는 점에서는 지금까지 보 고된 결과와 일치한다.
두개내 생식세포종양의 호발부위에 대한 그 동안의 연구결 과에 따르면, 가장 호발하는 부위는 송과체(62%), 안상(31%) 으로 알려져 있고, 송과체와 안상에 모두 발생한 경우는 약
7%, 기저핵 등 뇌실 주위엔 10%의 빈도로 종양이 발생한다고 알려져 있다[4,9]. 드문 경우이지만 속질(medulla)과 같은 뇌 간(brainstem)에서도 두개내 생식세포종양이 진단되는 경우 도 있기 때문에 뇌간에 호발하는 다른 종양과도 반드시 감별 이 필요하다[10].
본 연구결과에서도 단일부위병변에서 송과체와 안상에서 두개내 생식세포종양이 가장 호발하는 결과를 보였고, 다발부 위병변 중 동시발생병변에서 송과체와 안상에 모두 발생하는 경우가 가장 높은 빈도를 보임으로써 다른 일반적인 연구결과 와 일치함을 확인할 수 있었다.
두개내 생식세포종양의 증상은 종양의 위치, 크기, 환자의 나이에 따라 다양하게 나타날 수 있다[3]. 종양이 커짐에 따라 주변조직을 압박하여 두통, 구토, 유두부종 등의 뇌압상승 증 상과 종양 발생부위에 따라 다양한 국소증상이 나타날 수 있 다. 가장 흔한 증상은 송과체 부위에 위치한 종양에서 특징적 으로 나타나는 수두증에 의한 증상과 Parinaud 증후군으로 알 려져 있다. 시상하부 및 뇌하수체 상부 병변 시엔 요붕증, 기 저핵 또는 시상부위에 병변이 있을 시 운동장애 및 편마비 (hemiplegia)가 특징적으로 나타날 수 있다[4,5,11]. 본 연구결 과에서 가장 많은 빈도를 보이는 주 호소 증상은 일반적으로 잘 알려진 사실과 같이 두통, 시력저하, 구토와 같이 주로 뇌 압상승에 의한 비특이적 증상들과 요붕증으로 확인되었다. 종 양으로 인한 다양한 증상 중에서 뇌압상승에 의한 증상은 비 특이적이지만 뚜렷하고, 국소징후보다 먼저 발견되므로 20대 미만의 소아청소년에서 두통을 호소하는 경우 뇌종양의 가능 성도 항상 염두에 두면서 주의 깊은 문진과 관찰 및 검사가 필요하다[4].
그 밖에 성조숙증은 송과체와 뇌하수체에 종양이 있는 환 자들 중 5% 정도에서 보이는 드문 증상이지만, 융모막암종에 서는 두개내 생식세포종양의 다른 어떤 형태보다도 성조숙증 을 잘 보이는 것으로 알려져 있다[3].
그러나 본 연구에서의 융모막암종 환자는 성조숙증이 아닌 두통, 오심/구토와 같은 비특이적인 증상을 호소하였고, 다른 환자들 역시 성조숙증을 호소하지 않았다는 결과로 미루어 보 아, 성조숙증은 두개내 생식세포종양에서 상당히 드문 증상임 을 알 수 있었다. 따라서 성조숙증의 발생 여부는 두개내 생식 세포종양과 성조숙증을 특징으로 하는 다른 종류의 뇌종양과 의 중요한 감별점이 될 수 있으리라 생각한다.
대상 환자들의 주 호소 증상을 분석한 결과, 본원에 내원한
두개내 생식세포종양 환자들 중 대부분에서 한가지 증상만을
특이적으로 나타내기보다는 뇌압상승에 의한 증상에서부터
국소 증상에 이르기까지 다양한 증상을 함께 보였다는 것을
알 수 있었다. 따라서 환자의 특정증상 호소에만 치중하여 잘 못된 진단을 이끌어 내서는 안될 것이다.
두개내 생식세포종양 중에서 종자세포종은 송과체에서 발 생하는 모든 종양 중 50% 이상을 차지한다[12,13]. 이처럼 종 양별로 호발하는 부위가 잘 알려져 있다[4]. 따라서 일단 임상 증상 및 영상학적 검사를 통해 종양의 위치, 크기, 주변조직의 침범정도를 파악하여 잠정진단을 예측해 볼 수 있다. 하지만 특정부위에서 한 가지 종류의 종양만 발생하지 않고 다양한 종양이 발생할 수 있을 가능성도 있기 때문에 앞서 언급했던 것처럼 영상학적 검사만으로는 정확한 진단을 내릴 수 없고 조직학적 검사가 반드시 필요하다.
그러나 모든 환자에서 조직학적 검사가 가능한 것은 아니 며, 조직학적 검사를 위한 검체 채취의 과정에서 표본의 제한 (sampling limitation)으로 인해 종양 내부에 존재하는 다른 생식세포요소들(germ cell elements)이 포함되지 않아 잘못 진단되는 경우도 있다[10]. 본 연구 결과에서도 조직학적 검사 가 가능했던 64명의 환자들 중에서 48명의 환자가 조직학적 으로 종자세포종으로 진단받았지만, 모두 순수 종자세포종 (pure germinoma)은 아닌 것으로 나타났다. 이것은 종양 내 부에 종양표지자를 분비하는 다른 요소가 존재한다는 것을 의 미하며 순수 종자세포종인지의 여부에 따라 치료방향과 예후 가 달라질 수 있다는 것을 뜻한다. 이러한 이유로 조직학적 진단뿐만 아니라 혈청 및 뇌척수액의 종양표지자 검사도 진단 과정에서 반드시 필요하다. 또한 종양표지자는 두개내 생식세 포종의 정확한 조기진단에 도움을 줄 수 있고 향후 치료 결과 판정 및 추적검사 시 중요한 역할을 할 수 있기에 중요한 의미 가 있다고 생각한다.
저자는 본 연구에서 소아의 두개내 생식세포종양의 임상양 상을 분석한 결과, 가능한 조기에 정확한 진단을 하기 위해서 는 자세한 병력청취와 신체검사, 신경학적 검사가 선행되어야 하며, 특히 조직학적 검사와 혈청 및 뇌척수액에서의 종양표 지자가 진단에 중요하기 때문에 사춘기 연령의 소아에서 뇌종 양이 의심된다면 두개내 생식세포종양의 감별을 위해 위와 같 은 검사들이 반드시 필요하다는 결론을 내릴 수 있었다.
두개내 생식세포종양은 대개 뇌의 중심부에 위치하여 수술 적 제거의 어려움이 있지만 비교적 다른 악성 뇌종양에 비해 화학요법 및 방사선치료에 우수한 반응을 보이므로 임상양상 을 통해 의심하고 필요한 검사들을 통해 조기진단하여 적절한 치료계획을 세우고 실행한다면 환자들의 예후 향상에 도움이 될 것이다[6].
본 연구는 삼성서울병원 소아청소년과에 내원한 68명의 환 자만을 대상으로 하였기 때문에 전체 두개내 생식세포종양 환
자를 대표하는데 부족함이 있었으며, 대조군이 없다는 점과 의무기록에만 의존하여 후향적으로 분석하였기에 처음으로 내원한 당시의 진단과정 및 평가가 일관되게 이루어졌는지 관 찰이 불가능했다는 점에서 한계가 있다. 그러나 앞으로 임상 적으로 뇌종양이 의심되는 환자들을 평가하기 위한 참고자료 로서 그 의의가 있으리라 사료된다.
참 고 문 헌
