소아의 뇌전증 지속증에서 포스페니토인의 효용성과 안정성

Vol. 21, No. 1, March, 2013

소아의 뇌전증 지속증에서 포스페니토인의 효용성과 안정성

서울대학교병원 어린이병원 소아뇌신경센터

, 분당서울대병원 소아청소년과

서울대학교병원 의학대학 소아과학교실

, 서울대학교 보라매병원 소아청소년과

홍원기^*ㆍ유일한^*ㆍ김존수^†ㆍ류혜원^*ㆍ변성환^*ㆍ김헌민^†ㆍ임병찬^* 채종희^*,‡ㆍ최지은^{‡, §}ㆍ김기중^*,‡ㆍ황용승^*,‡ㆍ황 희^{†, ‡}

= Abstract =

Effectiveness and Tolerability of Fosphenytoin for Pediatric Status Epilepticus

Won Gi Hong, M.D.*, Il Han Yoo, M.D.*, Jon Soo Kim, M.D.

, Hye Won Ryu, M.D.*, Sung Hwan Byun, M.D.*, Hunmin Kim, M.D.

, Byung Chan Lim, M.D.*,

Jong-Hee Chae, M.D., Ph.D.*,

, Jieun Choi, M.D., Ph.D

, Ki Joong Kim, M.D., Ph.D.*

, Yong Seung Hwang, M.D., Ph.D.

, Hee Hwang, M.D.

*Pediatric Clinical Neuroscience Center, Department of Pediatrics, Seoul National University Children’s hospital, Seoul,

†Department of Pediatrics, Seoul National University Bundang Hospital, Gyeonggi-do,

‡Department of Pediatrics, Seoul National University College of Medicine, Seoul,

§Department of Pediatrics, SMG-SNU Boramae Medical Center, Seoul, Republic of Korea

Purpose : The study was aimed to investigate the effectiveness and tolerability of intrave- nous fosphenytoin (fPHT) in the treatment of pediatric status epilepticus (SE).

Methods : Medical-records of patients who received intravenous (IV) fPHT for the treat- ment of SE were retrospectively reviewed and their clinical data were analyzed regarding age, gender, seizure types, underlying neurologic status, use of other anticonvulsants, loading dose, response and adverse events of IV fPHT.

Results : Twenty patients (12 boys and 8 girls) were included in the study. The mean age at administration of IV fPHT was 3.98 years (range 0-18.6 years). Of the 20 patients, 15 patients had no underlying neurological conditions, but five patients were on anticonvulsants.

IV fPHT terminated the seizures in 15 of the 20 patients (75%). No adverse events occurred during or after the infusions.

Conclusion : This study demonstrated that IV fPHT was as effective as phenytoin and was well-tolerated in the treatment of pediatric SE. IV fPHT can be considered as a substi- tute for phenytoin in the management of pediatric SE.

Key Words : Fosphenytoin, Pediatric, Status Epilepticus, Effectiveness, Tolerability

1)

접수 : 2013년 2월 15일, 수정 : 2013년 3월 27일 승인 : 2013년 3월 30일

책임저자 : 황 희, 분당서울대병원 소아청소년과

Tel : 031)787-7284 Fax : 061)787-4054 E-mail : [email protected]

서 론

뇌전증 지속증(status epilepticus)은 소아 연령 에서 생명을 위협하는 가장 흔한 신경학적 응급 상 황 중의 하나이다. 응급실을 방문하는 환자의 0.13

%를 차지하는¹⁾ 뇌전증 지속증은 소아에서 매년 10

만명당 4-38명에게서 발생하며, 약 20%정도의 사 망률을 보인다²⁾. 이러한 환자들의 예후를 향상시키 기 위해 뇌전증 지속증에서 가장 중요한 치료의 목 표는 발작의 신속한 소실 및 재발의 방지이다. 신속 한 약물 치료가 신경학적 이환을 줄일 수 있으며 치 료에 대한 반응의 가능성을 향상시킬 수 있다^3-5). 뇌전증 지속증이 진단되면 우선 벤조다이아제핀 (benzodiazepine)을 투약하고 이후 반응이 없으면 페니토인(phenytoin; PHT), 페노바비탈(pheno- barbital; PB) 등을 투약하게 된다. 최근 포스페니토 인(fosphenytoin;fPHT)이 소개되면서부터 벤조다 이아제핀에 이은 약물 치료로 PHT을 대체하고 있다

6).

PHT은 수용성이 떨어지기 때문에 프로필렌 글리 콜을 용매로 사용하게 되는데 이로 인해 정맥 투약 할 경우 서맥, 저혈압을 비롯한 많은 심혈관 부작용 을 일으키게 된다⁷⁾. 또한 정맥 주사시 통증, 작열감, 정맥염 등의 부작용도 발생하게 되며, 혈관외 유출 시에는 국소부종, 피부의 변색에서부터 피부 괴사에 까지 이르게 된다^{8, 9)}. 그러한 이유로 PHT의 정맥 투여시 속도는 성인에서는 50 mg/min 이하, 소아에 서는 3 mg/kg/min 이하로 추천되고 있다^{10, 11)}. fPHT은 수용성의 포스페이트 에스테르 전구 약물로 PHT의 비경구 투약의 대체제로 개발되었다¹²⁾. 높은 수용성으로 인해 PHT과는 달리 포도당 용액과 희석 시에도 결정화가 되지 않으며, 따로 용매가 필요 없 어 부작용의 발생이 적은 것으로 알려져 있다¹³⁾. 1996년 FDA 승인을 받은 이후 fPHT의 대체제로 널리 사용되며 많은 연구 결과들이 나오고 있으며, 국내에서는 2008년 식품 의약품 안전청의 승인을 받고 사용이 늘고 있는 추세이다. 하지만 국내에는 승인 된지 얼마 되지 않아 국내 보고는 전무하며 이 로 인해 실제적인 유용성 및 용량에 대한 경험이 많 지 않다. 이에 저자들은 소아의 뇌전증 지속증 치료 에 사용한 정맥용 fPHT의 효과 및 부작용에 대해 보고하려 한다.

대상 및 방법

2012년 1월부터 2012년 12월까지 분당서울대학 교병원에 뇌전증 지속증으로 입원한 19세 미만의 소 아에서 발작 소실을 위해 부하 용량이나 반부하 용 량으로 정맥용 fPHT을 사용한 환자들의 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 본 연구는 병원내 임상시험 심사위원회(Institutional Review Board; IRB)의 승인을 받았다.

뇌전증 지속증은 30분 이상 발작이 지속되거나 두 번 이상의 발작 사이에서 기저 의식으로 회복 되 지 않는 경우로 정의하였다. 본 센터에서는 이전 널 리 알려진 뇌전증 지속증 치료 프로토콜에 따라 1명 을 제외하고는 가장 먼저 벤조다이아제핀을 사용하 였고, 이후 발작이 지속되는 경우 정맥용 fPHT, PB, 발프로익산(valproic acid; VPA), 레베티라세탐 (levetiracetam; LEV)을 사용하였다¹⁴⁾. 제외된 1 명은 첫 번째 발작이 벤조다이아제핀을 투약고려하 던 중에 소실되었으나 곧이어 다시 발작이 반복되어 fPHT을 우선적으로 사용하였다. 성공적인 발작의 소실은 정맥용 항경련제를 주입하면서 모든 발작이 멈추고 이후 24시간 이내에 재발하지 않는 것으로 정의하였고 이것으로 약물에 대한 반응여부를 평가 하였다. 정맥용 fPHT의 부하 용량은 기존 보고들과 같이 30 mg/kg (20 mg Phenytoin Equivalent;

PE/kg)로 시행한 경우로 하였으며, 반부하 용량은 15 mg/kg(10 mg PE/kg)로 시행한 경우로 하였다.

부하 없이 기존 경구 복용하던 PHT 용량과 동량의 fPHT으로 변경한 경우는 대상에서 제외하였다.

자료 분석은 정맥용 fPHT 투여 시점에서의 연령, 성별, 경련의 형태, 발작의 원인 혹은 이전 신경학적 상태, 동시에 사용되었던 정맥용 항경련제, 정맥용 fPHT의 부하용량, 투여 속도, 치료 반응여부, 그리 고 부작용을 조사하였다. 연속변수에 대해서는 비모 수 분석(Mann-Whitney

U

P

Table 1. Profiles of Patients Who Received Intravenous Fosphenytoin for the Treatment of Pediatric Status Epilepticus

No Age

(yr) Sex Seizure

type Etiology/

related condition

Loading dose (mg/kg)

Mainte- nance

dose (mg/kg)

Rate (mg/kg

/min)

Previous AEDs

Previous AED for this episode

Res- ponse Further

AEDs Side effects

1 2 3 4

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

17 18 19 20

0 0 0.1 1.25

1.5 1.5 1.8 1.9 2 2.2 2.3 2.4 2.5 2.8 3 3.6

9 11.5 11.8 18.6

F M F M

F F M M F F M F F M F M

M M M M

GTC Myoclonic

Focal Complex

Partial GTC GTC GTC Focal GTC GTC GTC GTC GTC GTC GTC Focal

Focal GTC Focal Myoclonic

Perinatal HIE IVH Unknown Unknown

Gastroenteritis related seizure Prolonged febrile seizure

First uprovoked seizure Encephalitis Prolonged febrile seizure Known epilepsy, aggravation

Prolonged febrile seizure First uprovoked seizure Gastroenteritis related seizure

Prolonged febrile seizure Prolonged febrile seizure Known epilepsy, aggravation

Known epilepsy, aggravation Encephalitis Known epilepsy, aggravation

Known epilepsy (PME), aggravation

30 30 30 30

30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30 30

15 30 15 30

7.5 no 7.5 7.5

7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5

7.5 10 7.5 7.5

1 1 1 1

1 1 0.5

1 1 1 1 1 1 3 2 0.5

0.5 1 0.5 0.5

None None None None

None None None None None VPA None None None None None CLB,LEV,

VGB LEV None PHT,VPA PHT,LTG, TPM,VPA

lorazepam, PB Lorazepam, PB lorazepam, PB lorazepam

lorazepam lorazepam lorazepam None lorazepam lorazepam, VPA

lorazepam lorazepam lorazepam lorazepam lorazepam lorazepam

lorazepam lorazepam, LEV lorazepam, LEV

lorazepam Yes

No Yes Yes

Yes Yes Yes Yes Yes No Yes No Yes Yes Yes Yes

No No Yes Yes

LEV,MDZ

LEV LEV

MDZ LEV,PB

None None None None

None None None None None None None None None None None None

None None None None

Abbreviations: M, male; F, female; GTC, generalized tonic clonic seizure; HIE, hypoxic ischemic encephalopathy; IVH, intraventricular hemorrhage; AED, antiepileptic drug; PB, Phenobarbital, PHT, phenytoin; LEV, levetiracetam; VPA, valproic acid; TPM, Topiramate; LTG, lamotrigine;

CLB, clobazam; VGB, vigabatrin

미만인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다.

결 과

본 연구에 포함된 환자는 총 20명으로 남자는 12 명 여자는 8명이었다, 투여 당시 평균 연령은 3.98±

4.74세(범위: 0-18.6세)였다. 전체 20명 중 15명 이 뇌전증 지속증 발병 이전에 신경학적으로 건강하 였으며, 5명은 경련을 동반한 신경학적 질환으로 이 미 항경련제를 쓰고 있었다. 뇌전증 지속증을 유발 한 요인으로는 기존 발작의 악화가 5명으로 가장 많 았다. 지속적인 열성 경련이 4명으로 두 번째로 많 았으며, 뇌염, gastroenteritis (GE)-related sei- zure, 비유발성 발작, 원인미상이 각각 2명씩이었다.

그 외 뇌실내 출혈, 주산기 허혈성 뇌손상이 있었다.

발작 형태는 전신 강직 간대 발작이 11명으로 가장 많았으며 국소운동 부분발작이 6명, 근간대성 발작 이 2명, 전신 강직 발작이 1명이었다(Table 1).

벤조다이아제핀을 제외하고 fPHT을 가장 먼저 투약한 환자는 14명이었다. 나머지 6명중 3명은 0.1세 이하로 신생아 경련에 준하여 정맥용 PB 부 하용량을 투여 후 발작 지속되어 fPHT을 투여하였 다. 1명은 이전 PHT 투약시 약물 발진 소견 보인 경력이 있어 정맥용 LEV을 먼저 투약하였고, 이후 에도 발작 지속되어 fPHT을 투여하였다. 다른 1명 은 경구용 PHT, VPA을 투약하던 중에 발작 악화되 어 LEV을 추가하기위해 정맥용으로 부하용량 투여 하였고, 이후에도 발작 지속되어 fPHT 반부하 용량 을 투여하였다. 또 다른 1명은 경구용 VPA을 투약 하던 중 발작 악화되어 정맥용 VPA을 부하용량으로 투여하였고, 이후에도 발작 지속되어 fPHT을 투여 하였다. 부하용량을 투약한 12시간 이후부터 2명을 제외한 모든 환자에서 3.75 mg/kg/dose(2.5 mg PE/kg/dose)로 유지용량을 투약하였다. 1명의 환자 는 fPHT 부하용량 투약 이후 12시간 안에 사망하여 투약하지 못하였으며, 다른 1명의 환자는 fPHT 부

Table 2. Comparison of Clinical Characteristics between Responders and Non-Responders Responder

(n=15)

Non-responder

(n=5) P-value

Age (yr)

Sex (male:female) Loading dose (mg/kg) Rate (mg/kg/min)

Previous AEDs for this episode Underlying neurologic problem

3.60±4.79 8:7

29 1.42 3(20%) 5(33.3%)

5.02±4.95 3:2

27 0.9 3(60%) 4(80%)

0.600 0.795 0.402 0.877 0.091 0.035 하용량 이후에도 발작 지속되어 반부하 용량을 투여

하였고 이후에도 발작 지속되어 다른 항경련제를 투 약하면서 유지용량은 5 mg/kg/dose (3.33 mg PE/

kg/dose)로 증량하여 투여하였다.

정맥용 fPHT을 투여한 후 전체 20명중 15명(75

%)에서 발작 소실의 반응을 보였다. fPHT을 우선 적으로 투약한 14명중 총 12명(86%)에서 반응을 보였으며 다른 약을 투여한 이후 이차적으로 투여한 6명중에서는 총 3명(50%)만이 반응을 보였다. 발 작 소실의 반응을 보인 군과 그렇지 않은 군을 비교 하였을 때 나이, 성별, 부하용량, 투여속도, 우선적인 fPHT 투약여부는 유의한 차이는 보이지 않았다. 하 지만 비반응군에서 뇌전증, 뇌염, 뇌실내 출혈, 주산 기 허혈성 뇌손상 등 기존의 신경학적 문제를 가지 고 있는 경우가 유의하게 많음을 확인할 수 있었다 (Table 2).

정맥용 fPHT의 평균 투여속도는 1.025±0.55 mg/kg/min (범위 0.5-3 mg/kg/min)였다. 모든 환 자는 정맥용 fPHT이 투여되는 동안 지속적으로 심 폐 모니터링을 시행하면서 부작용 발생여부를 관찰 하였다. 정맥용 fPHT이 투여되는 동안 또는 이후 유지기간 동안에도 모든 환자에서 저혈압, 서맥, 호 흡부전, 실조증, 현훈, 오심, 구토, 졸음, 발진, 정맥 주사부위의 부종 및 압통 등의 PHT의 어떠한 부작 용도 나타나지 않았다.

고 찰

뇌전증 지속증에서 예후를 결정하는 가장 중요한 요소는 발작의 원인과 발작이 종료되기까지의 소요

되는 시간이다. PHT은 널리 알려진 효능과 긴 지속 기간, 비경구적 투약 가능성, 적은 심폐기능의 저하 의 특성으로 인해 발작의 급성 치료에 널리 사용되 고 있다. 뇌전증 지속증에서는 벤조다이아제핀의 투 약 이후에도 발작이 지속되는 경우 이차적 치료제로 사용되고 있다^{3, 15)}. 이전 연구들에서는 뇌전증 지속 증 환자의 40-91%에서 경련의 소실을 보이는 것으 로 보고되고 있다^16-19). 하지만 PHT의 낮은 수용성 으로 인한 부작용으로 인해 빠른 투약을 할 수 없어 뇌전증 지속증에서 발작의 종료까지의 소요되는 시 간을 줄일 수 없는 문제가 있다^10,11). fPHT은 정맥 내로 투약시 PHT으로 거의 100%로 변환되기 때문 에 PHT과 동일한 효과를 낼 수 있어 같은 적응증에 사용 가능하다²⁰⁾. 또한 높은 수용성으로 인해 PHT 과는 달리 용매가 필요하지 않아 225 mg/min (150 mg PE/min)의 빠른 속도로 투약가능하며 이것은 동량의 PHT에 비해 3배 빠른 속도이다²⁰⁾. 이러한 빠른 투약가능성으로 인해 발작 종료 시까지의 시간 을 단축시킬 수 있다. 본 연구에서 뇌전증 지속증 환 자에서 fPHT을 투약하였을 때 75% (15/20명)의 환자에서 반응을 확인할 수 있었다. 뇌전증 지속증 환자에서 PHT과 fPHT의 효과를 비교한 이전의 연 구에서는 PHT를 투약한 경우 36%, fPHT를 투약 한 경우 44%로 통계적으로 차이가 없었으며²¹⁾ PHT만을 대상으로 한 연구에서는 85% (37/40명) 의 뇌전증 지속증 환자에서 발작이 조절되었다²²⁾. 이처럼 fPHT은 PHT과 효과 면에서 큰 차이가 없으 며 본 연구에서도 다른 연구들과 비슷한 정도의 효 과를 확인할 수 있었다.

PHT는 낮은 수용성으로 인해 정맥 주사 시 통증,

작열감, 정맥염 등의 국소 부작용과 서맥, 저혈압 등 의 심혈관 부작용을 일으키게 되나, fPHT은 높은 수용성으로 이러한 부작용이 적다. 수용성으로 인한 부작용 외에 PHT의 흔한 부작용으로 안구 진탕, 두 통, 운동실조, 기면 등이 있다. 이러한 부작용은 fPHT에 대한 대규모 임상시험에서도 가장 흔한 부 작용으로 보고되어 있다²³⁾. 본 연구에서는 어떠한 환자에서도 위와 같은 부작용은 발생하지 않았다.

총 52명의 뇌전증 지속증 환자를 대상으로 한 연구 에서는 PHT을 투여한 환자군(17%)에 비하여 fPHT을 투여한 환자군(2%)에서 통계적으로 유의 하게 투여부위의 통증이 적었다. 또한 fPHT을 두 배의 속도로 투약했음에도 불구하고 부정맥이나 저 혈압 등의 심혈관 부작용도 보고되지 않았다¹⁾. 이러 한 특성에 기인하여 동량의 PHT에 비해 3배까지 빠 른 속도로 투약 가능하다²⁰⁾. 본 연구에서도 대부분 1 mg/kg/min으로 투약하였으나 각각 1명에서 3 mg/kg/min, 2 mg/kg/min으로 투약하였다. 그 2명 의 환자에서도 어떠한 부작용도 발생하지 않았고, 투여하는 동안의 심전도 모니터링 상에서도 이상소 견은 보이지 않았다. 이렇게 빠른 투여의 가능성은 뇌전증 지속증의 주요 예후인자인 발작 소실까지의 시간을 단축시켜 뇌전증 지속증 환자의 예후 향상을 기대할 수 있다.

PHT에 비해서 여러 이점이 있음에도 불구하고 fPHT의 사용에 대한 논란이 지속되는 이유는 PHT 에 비해 비싼 가격이다. 미국에서의 2001년 평균 도 매물가기록에 따르면 fPHT 사용시의 구매비용이 PHT의 약 19배 비싼 것으로 확인되었다.²⁰⁾ 국내에 서도 fPHT이 PHT에 비해 9배 가량 비싸다. 하지만 단순한 가격의 차이에서의 접근이 아닌 뇌전증 지속 증 환자에서 fPHT과 PHT을 사용했을 때 전체 의료 비용의 차이를 비교한 연구에서는 fPHT을 사용한 환자군에서 더 낮은 비용이 발생함을 보고하였으며, 이것은 부작용 등으로 인한 비용 증가에 의한 것이 었다.²⁴⁾

본 연구에서는 소아의 뇌전증 지속증의 치료에서 fPHT이 기존의 PHT에 비해 떨어지지 않는 효과를 보이며 매우 안전하다는 것을 증명하였다. 따라서

fPHT이 기존의 PHT을 충분히 대체할 수 있을 것으 로 생각한다. 다만 비용적인 문제가 있기 때문에 심 혈관계 기저질환이 있어서 PHT으로 인한 부작용이 예상 가능한 경우와 같은 임상적인 상태와 경제적인 상태를 고려하여 fPHT의 투약을 고려할 수 있겠다.

본 연구는 국내에서 fPHT의 사용경험에 대한 첫 번째 연구로써 환자수가 적다는 한계점을 지니고 있 다. 본 연구를 시작으로 다기관 연구 등과 같은 많은 환자를 대상으로 한 임상 연구가 필요하겠다.

요 약

목 적 : 본 연구에서는 소아 뇌전증 지속증 환자를 대상으로 fPHT의 효과와 안전성을 후향적으로 분석 하였다. 이 결과를 토대로 소아 뇌전증 지속증에서 PHT을 fPHT으로 대체할 수 있음에 대해 알아보고 자 하였다.

방 법 : 총 20명의 뇌전증 지속증 환자를 대상으 로 후향적 의무 기록 조사를 하였다. fPHT을 투여 한 환자들을 대상으로 임상정보와 투여 용량, 투여 속도, 반응 여부, 부작용에 대해서 조사하여 효능과 안전성을 확인하였다.

결 과 : 남자는 12명 여자는 8명이었으며 투여 당 시 평균 연령은 3.98±4.74세(범위: 0-18.6세)였 다. 전체 20명중 15명이 뇌전증 지속증 발병 이전에 신경학적으로 건강하였으며, 5명은 경련을 동반한 신경학적 질환으로 이미 항경련제를 쓰고 있었다.

정맥용 fPHT을 투여한 후 전체 20명중 15명(75%) 에서 발작 소실의 반응을 보였다. 부작용은 모든 환 자에서 발생하지 않았다.

결 론 : 본 연구에서는 PHT과 비교하였을 때 fPHT이 효능이 떨어지지 않으며 부작용이 적어 소 아 뇌전증 지속증에서 PHT을 대체할 수 있음을 확 인할 수 있었다.

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