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기능성 위장관질환 약제 처방의 유의점
연세대학교 의과대학 내과학교실
김 지 현
Essentials of Primary Care: 소화기
서 론
기능성위장관질환의 약제 중 대표적 두 가지는 산억제제 와 위장관운동촉진제이다. 산억제제 중 최근 가장 이슈가 되 고 있는 것은 프로톤펌프억제제(proton pump inhibitor, PPI) 관련 안전성과 관련된 문제일 것이다. 따라서, 본 고에서는 프로톤펌프억제제 및 위장관운동촉진제 관련 부작용에 대해 알아보고자 한다.
본 론 1. 프로톤펌프억제제
PPI는 강력한 위산분비 억제제로 다양한 위산과 관련된 질환들의 치료제이다. 최근 PPI의 사용이 증가하고 위식도역 류질환에서 장기간 유지요법이 필요한 경우가 많아 부작용 과 관련된 안전성에 대한 관심이 높다.
PPIs는 강력하게 산분비를 억제하므로 혈중 가스트린을 증가 시킨다. 고가스트린혈증은 많은 종류의 상피 세포 증식에 성장 촉진 인자로 작용하여 엔테로크로마핀 유사(enterochromaffin-like, ECL) 세포의 과형성, 위벽세포의 팽창, 신경내분비종양 형성의 위험을 가져올 수 있다. 실험동물에서 장기간 위산분비억제와 고가스트린혈증에 따른 신경내분비종양의 발생된 보고들이 있다. 그러나 아직 사람에서는 PPIs 장기 사용 후 신경내분비종양 발생은 확인되지 않고 있다. 위산분비억제는 위선암의 전구질 환인 위축성 위염을 야기한다. 장기간 PPIs를 투여받은 환자에 서 매년 위축성 위염의 빈도가 증가하여 PPIs 투여 시작 시점에 서는 약 1∼1.8%의 빈도인 것에 반해 장기투여 후에 19∼25%까 지 빈도가 증가하는 것으로 보고되었다. Helicobacter pylori (H. pylori) 감염이 만성 위염의 발생에 중요한 역할을 한다고 알려져 있고, 위산분비억제보다는 H. pylori 감염이 위축성 위염 발생에 더 중요한 위험 인자로 생각되고 있다.
위의 산성 환경은 체내로 유입된 세균이 위와 소장에 집 락형성을 하지 못하도록 방어하는 중요한 기전인데, 위점막 의 위축이나 PPI 투여로 인한 저염산증(hypochlorhydria)으로 방어 기전이 약화되면 세균 집락형성이 증가되고 장관 감염 (enteric infection)에 노출될 위험이 있다. 세균 과다증식의 임 상적 의의에 대해 아직 논란의 여지가 있지만 장기간 PPIs를 복용해야 하는 경우 장
관 감염의 위험성을 반드시 숙지하고 주의해야 한다. 고령 의 환자에서는 감염에 대한 취약성이 증가하는데 특히 살모 넬라와 캄필로박터 감염증이 높게 나타났다. PPIs 사용이 보 편화되면서 부적절하게 투여되는 경우도 있어 최근의 C.
difficile 원내 감염에 기여하는 것으로 생각된다. 실제로 한 역학조사에서 C. difficile 감염 환자 중 64%가 PPIs를 투여받 고 있었고, 그 중 63%에서 뚜렷한 적응증이 되지 않음에도 불구하고 PPIs가 사용되고 있음이 확인되었다. 불필요한 PPIs 사용을 자제하여 드물지만 생명을 위협할 수 있는 중대 한 감염을 줄이는 것이 중요할 것이다.
이론적으로 PPIs 사용으로 인한 저염산증으로 여러 영양 소, 무기질, 비타민 흡수장애를 가져올 수 있다. 하지만 기존 연구들을 보면 PPI의 단기 사용은 지방, 칼슘, 마그네슘, 아 연의 흡수에 영향을 미치지 않았다. 오메프라졸을 4년간 장 기 투여하였을 때, 혈청 철과 페리틴(ferritin)의 유의한 농도 감소도 없었다. 반면에 장기간 위산분비억제에 따른 비타민 B12 농도의 감소가 유의하게 보고되었다.
PPIs 사용으로 인한 위장관암 발생 가능성이 언급되었다.
PPIs 사용으로 인한 위 내 산도의 저하로 세균 과도증식이 발생하고, 그 결과 유입된 nitrate가 nitrites와 N-nitrosoamines 으로 전환되는 양이 증가하게 된다. N-nitrosoamine은 발암 유 발 물질로서 위선암 발생에도 중요한 역할을 할 수 있다. 하 지만, 현재까지는 PPIs 사용으로 인한 위산분비억제와 그에
－ 2019년 대한내과학회 춘계학술대회 －
- 2 - 따른 N-nitrosoamine 생성과 가능한 위선암의 발생과의 관계 가 불확실하다. 대장암 발생은 고가스트린혈증과 연관하여 관심의 대상이 되고 있다. 실제 가스트린은 대장 점막을 포함 한 많은 상피 세포의 성장 촉진 인자로 작용한다. 하지만 대 규모 코호트 연구에서 PPIs 장기 투여 환자를 15년까지 장기 추적 관찰하였을 때, 유의한 대장암 증가위험이 없었다.
골절의 위험에 대해서도 보고되고 있다. 한 대규모 연구에 서 PPIs 투여군에서 산분비억제제를 투여받지 않는 군에 비 해 고관절 골절의 위험성이 높았다. 이런 현상은 특히 고용 량으로 PPIs 투여 중인 환자에서 뚜렷하였다. 발생 기전은 분 명히 밝혀지지 않지만, PPIs 투여 후 생리학적 변화가 골 대 사에 영향을 미칠 것으로 생각된다. PPIs 장기 투여, 특히 7 년 이상인 경우 골다공증에 의한 골절 위험성이 증가한다.
고령의 환자에서 골다공증 골절이 생길 경우 삶의 질이 심하 게 저하될 수 있으므로, 특히 고령의 환자에서는 최소한의 필요한 용량으로 PPIs를 처방해야 한다. 최근 연구에 의하면 고관절 골절의 위험 인자를 가지고 있지 않은 환자에서는 PPIs 투여와 골절의 연관성을 확인할 수 없었다.
최근 PPIs와 치매 발생에 대한 연관성에 대해 보고되었다.
PPIs 장기 사용시 비타민 B12의 흡수 저하가 발생할 수 있는 데, 비타민 B12는 뇌의 활동에 중요한 역할을 하므로 결핍되 면 인지 능력이 떨어질 수 있다. 또, 일부 PPI는 뇌로 들어가 서 뇌 세포안의 pH를 높여 알츠하이머 병의 중요한 원인중 하나인 베타 아밀로이드라는 단백질의 분해를 방해해 이 단 백질의 농도를 높일 수 있을 것으로 추측하고 있다. 따라서, PPI에 의해 비타민 B12가 결핍되거나 베타 아밀로이드 단백 질의 농도가 높아지면 치매에 걸릴 위험이 증가할 가능성이 있다. 한 독일 연구는 75세 이상인 사람들 중 PPI를 정기적으 로 사용한 사람들과 한번도 사용하지 않은 사람들을 7년간 추적 조사하여 치매 발생률을 비교하였다. 전체 73,679명의 사람들 중 2,950명이 PPI를 정기적으로 사용했는데 이들은 PPI를 한번도 사용하지 않은 사람들에 비해 치매 발생의 위 험이 통계적으로 의미 있게44% 더 높았음을 보고하였다. 하 지만, 이 연구는 여러가지의 한계를 가지고 있는데, 각군의 치매 발생률을 따로 보고하지 않고, 치매 발생 위험 비율만 을 보고하고 있고, 기전으로 설명하고 있는 혈중 비타민 B12 농도 등 연구 결과를 뒷받침해 줄 수 있는 임상 자료가 분석 에 포함되지 않았다. 또, PPI의 용량이나 사용기간에 대해 분 석하지 않은 상태로 이의 연관성에 대해서는 추후 연구가 더 필요할 수 있다.
PPI의 장기사용에 대한 부작용은 연관성을 명확히 증명하 기가 쉽지 않으며 아직까지 연관성 있는 합병증 또한 드물지 만 PPIs를 처방하는 의사는 발생 가능한 부작용에 대해 잘 알고 있어야 한다. 유익과 위험을 따져보아 임상 적응증이 확실한 경우 PPIs를 사용하는 것이 바람직할 것으로 생각한 다. 위식도 역류질환의 유지 요법과 같이 치료의 효과가 입 증되었을 때 최소한의 효과 있는 용량으로 적절한 기간 동안 사용하는 것이 필요하다.
2. 위장관운동촉진제
위장관 운동 촉진제는 위장의 운동 능력을 촉진시켜 음식 물의 이동 및 배출을 원활히 함으로써 음식물의 배출 장애로 생기는 증상을 개선하기 위해 사용된다. 위장관 운동 촉진제 는 크게 5HT4 작용제, 도파민 수용체 길항제 및 최근 개발된 5-HT４, 아세티콜린, 도파민 수용체에 모두 작용할 수 있는 DA-9701 약제도 있다. 전통적으로 많이 사용되던 대표적 위 장관 운동 약제인 cisapride는 심장 관련 부작용으로 현재 사 용이 불가능해졌다.
5-HT4 수용체에 작용하는 약제로는 현재는 사용되지 않 는 cisapride, mosapride, prucalopride 등이 있다. 5HT는 중추 신경계에 작용하는 신경전달물질로 장의 장크롬친화성 세포 에서 합성, 저장, 분비가 이루어진다. 5HT는 위장관의 운동 능, 감각능, 분비 등을 조절하며 여러 수용체가 알려져 있는 데, 이 중 특히 5HT3, 5HT4 수용체가 장의 운동 및 감각 조 절에 중요한 역할을 하고 있다. 특히 장신경에 5HT4 수용체 활성은 수축력을 증가시키고 연동반사를 자극한다고 알려져 있다. 5HT4 수용체 작용제는 콜린성 신경세포 말단에 존재 하는 5HT4 수용체를 자극하여 아세틸콜린 분비를 증가시켜 평활근을 수축시킨다. Cisapride는 비선택적 5HT4 수용체 작 용제로 부분적으로 약한 5HT3 수용제 길항효과를 갖고 있는 약제로, 칼륨통로에 직접 작용하여 QT간격 연장에 의한 부 정맥을 유발할 수 있다. 하지만 이후에 개발된 약제들은 5HT4 수용체에만 작용하는 약제들로 cisapride에서 관찰된 심부작용 보고가 없다. Prucalopride는 경미한 두통, 구역 등 이 보고되고 있으나 심각한 부작용은 아직까지는 보고되지 않았다.
도파민 수용체 길항제는 크게 butyrophenone derivatives인 domperidone과 benzamide derivatives인 levosulpiride, metoclopramide, clebopride 등으로 분류할 수 있다. 도파민의 수용체는 D1-D5 수용체가 알려져 있다. 위장관 운동 촉진 효과는 이 중 주로
－ 김지현. 기능성 위장관질환 약제 처방의 유의점 －
- 3 - 위장관 운동성과 연관된 D2 수용체 차단에 의해 나타난다.
도파민은 전반적으로 위장 운동을 억제하는 효과가 있다. 따 라서 도파민 D2 수용체 길항제는 이러한 도파민의 역할을 억제하여 위장관의 기능을 개선시켜 주게 된다. 또한 도파민 은 위의 아세틸콜린 분비를 억제하는데, 일부 도파민 D2 수 용체 길항제는 도파민의 아세틸콜린 분비억제 효과를 억제 하여 위 평활근의 수축을 자극한다. 도파민 D2 수용체 길항 제 중 levosulpiride와 metoclopramide는 5HT 수용체와 상호작 용한다고 알려져 있다. 각각의 도파민 수용체 길항제의 약리 학적 특성은 분자학적 구조 차이에 의한 D2 수용체에 대한 친화력 차이, 다른 수용체(5HT 수용체)와의 상호작용 유무, 혈액 뇌 장벽의 통과 여부에 따라 달리 나타나게 된다. D2 수용체 길항 역할이 치료 효과를 나타내는 동시에 이로 인해 부작용을 나타내게 된다. 대표적인 부작용으로는 추체외로 징후와 고프로락틴혈증 등이 있다. 흔히 나타나는 추체외로 징후로는 파킨슨병과 유사한 증상, 운동불능, 급성 근육긴장 반응, 운동이상증 등이 있다. 또한 고프로락틴혈증에 의해서 여성형 유방, 유즙 분비, 무월경, 발기부전 등이 나타나는데 이는 혈액 뇌 장벽 통과 여부에 관계없이 나타나게 된다.
Metoclopramide 및 levosulpiride는 혈액 뇌 장벽의 통과로 추 체외로 징후와 졸음, 초조, 피곤 등의 증강이 나타나고 고프 로락틴혈증의 증상이 나타날 수 있다. 반면 domperidone은 혈액 뇌 장벽을 통과하지 않아 추체외로징후가 드물다.
결 론
기능성위장관 질환 약제는 사용 빈도가 높고 장기간 사용 이 필요한 경우가 많다. 특히 PPI의 경우 장기간 사용에 대한 안전성 문제가 논의되고 있으나 연관성을 명확히 증명하기 는 쉽지 않다. 아직까지는 약제의 적응증을 고려해 적절한 기간으로 사용하면 안전할 것으로 생각된다. 위장관운동촉 진제 또한 빈도는 높지 않으나 약제의 기전을 고려한 발생 가능한 부작용을 잘 숙지하는 것이 중요하겠다.
REFERENCES
1. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017;152:706-715.
2. Park H, Jung HY. Safety Profile of Acid Suppression with Proton Pump Inhibitors. The Korean Journal of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research 2009;9:11-17.
3. Lee OY. Gastrointestinal Motility Modulating Drugs. J Korean Med Assoc 2009; 52: 920 – 927.
4. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Curr Opin Pharmacol 2008 8: 690 - 396.
5. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF, et al. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the management of gastroesophageal reflux disease.
Gastroenterology 2008;135:1383–1391.
6. Haenisch B, von Holt K, Wiese B, et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2015;265:419–428.
7. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2013;108:308–328; quiz 329.
