제 10 주차: 17장 계속
●시트르산회로는 높은 이동 포텐셜을 갖는 전자들, GTP, 그리고 CO2를 생산한다
*시트르사회로의 알짜반응은: Acetyl CoA + NAD+ + FAD +ADP + Pi + 2 H2O →
2 CO2 + 3 NADH + FADH + ATP + 2H+ + CoA
*방사능원소 표지법 연구에 의하면 TCA cycle로 들어오는 acetyl기의 두 탄소원자들은 바로 그 회로에서는 이산화탄소로 나가지않고 그다음번의 회로들에서 빠져나가는 것으로 밝혀졌다.
*시트르산회로 효소들은 서로 물리적으로 결합되어있다 (여기서 ‘결합’이라함은 주로 비공유 결합등을 통한 느슨한 묶음형태- 영어로는 ‘associate되었다’로 표현)는 증거들이 많아지고있다. 이 처럼 하나의 대사경로 효소들이 필요할경우 잠시 물리적으로 묶여 하나의 일시적인 다효소 복합 체를 이룰 때 이를 ‘metabolon (대사단위체)’라 부르는데 이는 공통으로 전사되는 유전자들의 묶 음체인 ‘operon’에서 패러디하여 만들어진 말이다. 효소들이 metabolon을 형성하면 효소들의 활 성부위들 사이의 통로로 기질들이 이동하여 순차적으로 이용되기 때문에 (기질통로, substrate channeling)반응속도가 빨라지고, 부반응이나 생성물들의 가수분해등의 부작용을 최소화할 수 있 는 장점이 있다
*후에 전자전달사슬을 통하여 NADH 와 FADH2 속의 전자들이 산소분자에까지 전달되면 NADH 한분자당 2.5 ATP, FADH2 한 분자당 1.5 ATP가 생성된다
*시트르산회로에서 분자상의 산소 (O2)가 직접 회로에 참여하지는 않지만 이 회로는 호기성 조건에서만 일어나는데 그 이유는 이 회로의 효소들에 조효소로 사용되는 NAD+, FAD들이 NADH 와 FADH2로 부터 산소분자에게로 전자전달이 일어날때만 재생되기때문이다. 반면에 해당은 호기 성조건과 혐기성조건 모두에서 일어날수있다.
17.3 시트르산회로로 들어가는 반응과 이 회로를 통한 대사는 조절된다
●피루브산 탈수소효소복합체 (pyruvate dehydrogenase complex)는 다른자리입체적으로 (allosterically), 그리고 가역적인산화 (reversible phosphorylation)에 의해 조절된다
*피루브산이 acetyl CoA로되는 이 반응의 자유에너지변화는 대단히 음의값이기 때문에 역반 응은 일어나기 어렵다. 이것이 동물에서는 지질이 탄수화물 (포도당)으로의 순수전환이 불가능한 이유이다. 식물이나 세균들에서는 glyoxylate cycle이라는 회로 덕택에 이의 변환이 가능하다.
*진핵세포들에서 이 탈수소효소 복합체의 활성을 조절하는 가장 주요한 방법은 공유결합성 변형 (covalent modification), 그중에서도 인산화/탈인산화 (phosphorylation/dephosphorylation)이 다. Pyruvate dehydrogenase kinase (PDK)라는 protein kinase에 의하여 인산화되면 pyruvate
dehydrogenase는 불활성화되는데 이 불활성화를 촉진하는 세포내의 인자들로는 ATP, NADH, acetyl CoA 등이다. 그러니 세포의 에너지상태가 높고 생합성 전구체양이 풍부하면 피루브산 탈수 소효소는 불활성화하여 피루브산으로부터 acetyl CoA의 생성은 억압되는셈이다. 반면에 세포의 에 너지부하 상태가 낮을때에는 pyruvate와 ADP가 PDK를 억압하여 인산화를 방해함으로써 피루브 산 탈수소효소를 활성화시킨다. 또한 운동이나 인슐린 같은 호르몬은 pyruvate dehydrogenase phosphatase를 활성화시킴으로써 인산화된 피루브산 탈수소효소의 탈인산화를 촉진시켜 피루브 산으로부터 acetyl CoA에로의 전환을 촉진시킨다
*Pyruvate dehydrogenase phosphatase가 결핍된 사람들은 피루브산 탈수소효소가 항상 인산 화되어 불활성이기 때문에 축적된 피루브산이 젖산 (lactate)으로 변하여 과잉의 젖산으로인한 젖 산 산혈증 (lactic acidosis)으로 중추신경계의 기능부진이 야기된다
●시트르산회로는 여러곳에서 조절된다
*시트르산회로의 중요한 두곳의 조절점은:
1. Isocitrate dehydrogenase: ATP 와 NADH에 의해 저해되며 ADP에 의해 촉진된다
2. α-KG dehydrogenase: ATP, NADH에 의해 저해된다
*즉, 시트르산회로도 해당과 마찬가지로 세포의 고에너지상태때 억제되고 반대일때 촉진된다
*많은 세균에서는 OAA + acetyl CoA→Citrate의 첫반응도 ATP에 의해 저해되는데 이때 ATP는 이 반응을 촉매하는 citrate synthase의 acetyl CoA에 대한 KM값을 높이는 구실을 함으로써 저해 함
●시트르산회로의 결함들은 암발생(?)에 기여한다
*TCA cycle 효소들인 succinate dehydrogenase, fumarase와 pyruvate dehydrogenase kinase들 이 모두 돌연변이되어 결핍되면 →succinate와 fumarate가 축적→prolyl hydroxylase 2 활성 저하→
HIF-1 안정화 (proteasome에 의해 분해안되기 때문)→해당과정의 효소들과 포도당 수송체 단백질 들의 유전자전사 촉진 및 혈관신생 촉진→호기성 해당과정 촉진 및 혈관신생 촉진→종양 성장 촉 진
*따라서 암의 성장은 성장인자단백질들이나 세포분열주기 조절 단백질들등 세포분열에 관계 하는 단백질 유전자들의 돌연변이들에 의해서만 생길수있는것이 아니라 TCA 회로와 같은 단순 한 대사경로의 고장으로도 촉발(????)될수 있다는 것을 알수있다 (촉발 자체보다는 이미 촉발된 종양의 성장에 영향)
17.4 시트르산회로는 생합성에 필요한 전구물질들의 원천이기도한다
*해당과 마찬가지로 TCA cycle도 에너지생산을 위한 이화경로의 중요성 뿐만 아니라 동화경 로인 생합성경로에 쓰이는 중간물질 또는 전구체 물질들도 공급하는 경로이기도 하기때문에 amphibolic pathway인 셈이다. 예를들면 succinyl CoA는 헴이나 클로로필(엽록소)의 골격인 포 피린의 원료물질로, 그리고 α-KG과 OAA는 아미노산들인 글루탐산 (glutamate)과 아스파르트산 (aspartate) 및 나아가 purine, pyrimidine nucleotide들의 생합성에 이용될수있고 OAA는 포도당 신생합성과정에 이용될수도 있다
●시트르산회로는 신속하게 보충될수있어야한다
*시트르산회로의 중간물질들이 이처럼 생합성경로에 이용되어 회로 중간물질들의 농도가 낮 아지면 이들이 보충되어야 하는데 이를 보충회로 (anaplerotic pathway)라한다. 이 경로들중에서 가장 중요한 보충경로는 pyruvate carboxylase (피루브산 카복실화 효소) 에 의해 촉매되는 다음 의 반응이다
pyruvate + CO2 + ATP + H2O→OAA +ADP + Pi + 2 H+
●피루브산 대사의 파괴는 각기병의 원인이고 수은과 비소중독의 원인이된다
*비타민 B1 (티아민, thiamine)의 결핍→TPP (티아민 피로인산, 티아민의 조효소형태) 부족→
pyruvate dehydrogenase complex, α-ketoglutarate dehydrogenase complex, transketolase (pentose phosphate pathway의 효소)의 활성결핍으로 주로 인지감각손상 및 사지약화, 통증 등 신경계통과 심장혈관계통에 장애를 보이는 각기병에 걸림
*수은이나 비소에 노출되어도 각기병과 유사한 증상을 보이는데 그 이유는 이들 화합물들 이 pyruvate dehydrogenase complex의 E-3 효소의 조효소인 환원형의 dihydrolipoyl group에 결합하여 이 효소를 저해하기 때문이다. 1차대전중 비소에 기반한 lewisite라는 생물무기에 대한 해독제로 BAL로 명명된 2,3-dimercaptopropanol이 개발, 사용되었다. 이 해독제 또한 환원형의 dihydrolipoyl group과 비슷한 환원형의 두 sulfhydryl group을 가지고있어 비소화합물 (생물무 기)에 대해서 경쟁적으로 작용하기 때문에 해독제로 작용
●시트르산회로는 이미 앞서 존재하던 경로들에서 진화했을것이다
17.5 글리옥실산회로는 식물과 박테리아가 아세트산을 섭취해서 생장할수있게한다
*글리옥실산회로 (glyoxylate cycle)는 시트르산회로와 일부를 공유하는데 이 회로에 독특한 두 개의 효소, 즉 isocitrate lyase 와 malate synthase의 작용으로 인하여 두 분자의 acetyl CoA들로부 터 회로외의 화합물인 숙신산을 알짜로 얻기 때문에 이를 이용하여 OAA를 알짜로 만들수있고 이 를 이용하여 포도당 신생합성을 알짜로 할수있기 때문에 결국 지질로부터 (정화하게는 지질의 산 화에서 유래한 acetyl CoA으로부터) 탄수화물로의 (정확히는 포도당으로의) 전환이 가능하다. 그러
나 동물들은 이 glyoxylate cycle이 없고 acetyl CoA→pyruvate의 전환도 안되기 때문에 지질에서 탄수화물로의 알짜 전환이 불가능하다. 식물에서 이 회로의 효소들은 glyoxysome이라는 세포소기 관속에 있다.
