Vol. 13, No. 1, June, 1999 □ 원 저 □
서 론
장기 이식 후의 거부반응을 줄이기 위해 사용하고 있는 면역억제제는 신체의 저항력을 감소시켜 각종 악성종양의 발생을 증가시키며 그 빈도는 서구에서
는 약 4%(1～16%), 우리나라와 일본에서는 약 1～
3%로 보고되고 있다.1～6,8) 일반적으로 이식 후에 발 생하는 악성종양은 다발성이며 악성도가 높고 전이 나 재발률이 높아 예후가 나쁘다고 한다.2) 특히 일 반인에서 드물게 발생하는 Kaposi 육종, 이식 후 림 프세포 증식성 질환(Post-transplant lymphoproliferative
신이식 후 발생한 악성종양
서울대학교 의과대학 외과학교실 및 1내과학교실
김성수・민승기・허 승・정인목・하종원 안규리1・방영주1・정중기・김상준
= Abstract =
Malignancy in Renal Transplant Recipients
Seong Soo Kim, M.D., Seung Kee Min, M.D., Seung Huh, M.D., In Mok Jung, M.D.
Jongwon Ha, M.D., Curie Ahn, M.D.1, Young Ju Bang, M.D.1 Jung Kee Chung, M.D. and Sang Joon Kim, M.D.
Departments of Surgery and 1Internal Medicine Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea
The development of de novo malignancy in renal transplant recipient is one of the most troublesome problems during long-term follow-up. We reviewed our experience of malignancies in renal transplant recipients in SNUH. Among the 625 cases of renal transplantation performed in SNUH from July 1969 to July 1998, 18 cases of de novo malignancies developed in 17 patients: Kaposi sarcoma (6 cases), mucocutaneous cancer (5), post-transplant lymphoproliferative disease (2), bladder cancer (2), hepatoma (2), and stomach cancer (1). The cumulative incidences of cancer in 1, 5, and 10 years were 1.04%, 1.75%, and 2.63% respectively. Four cancers (3.7%) developed among the 109 patients who received azathioprine -based immunosuppression, and 14 cancers (2.7%) in cyclosporine-based immunosuppression.
Malignancy was diagnosed at the age of 44.1 (range 25～59) years and 69.9 (range 2～177) months after kidney transplantation. Nine patients received surgical treatment including curative local excision in 5 and graft nephrectomy in one with PTLD in the allograft. Chemotherapy and radiotherapy was done in 7 and 2 patients respectively. Transarterial embolization was done in 1 patient with multiple hepatoma.
Reduction or withdrawal of immunosuppression was performed in all patients except five, treated with curative local excision. Total 9 patients died and 3 graft loss occured in 3 survivors due to chronic rejections and allograft nephrectomy. The 5- and 10- year survival rate in the patients with malignancy was 79.3% and 50.5%, which is poorer than those without malignancy (88.6%, 83.0%; P＜0.001). Careful surveillance of malignancy in renal allograft recipients is highly recommended.
Key Words: Kidney transplantation, Malignancy, Survival rate
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disease; PTLD), 피부암 등의 발생률이 높고, 각종 종 양원성 바이러스와의 연관성이 밝혀지고 있다.18) 또 남녀간, 신 공유자의 종류간에는 큰 차이가 없다고 한다.2,3) Penn등에 의하면 평균발병 연령은 40세(7개 월-70세), 남녀비는 약 2：1, 이식 후 암 발생까지의 기간은 평균 53(1～204)개월이라고 한다.4) 저자들은 이전에 6예의 신이식 후 발생한 악성종양의 초기 결 과를 보고한 바 있다.7) 이 연구는 신이식 후 발생되 는 악성종양의 발생률과 종류 및 시기, 환자들의 면 역억제요법 등의 특성, 치료방법 및 결과, 그리고 악성 종양이 발생한 환자의 장기생존율에 대한 분석을 시행 하여 예방 및 치료의 기본자료로 활용하고자 하였다.
대상 및 방법
1969년 7월부터 1998년 7월까지 서울대학병원에서 시행된 625명의 신이식 환자중 조직학적으로 악성종 양이 확진된 18예, 17명의 환자를 대상으로 하여 의 무기록, 병리기록 등을 후향적으로 분석하였다. 악성 종양의 발생률과 종류와 치료방법 및 결과, 환자의 생존율 등을 다른 임상적인 특성들과 함께 조사하였 다. 생존율은 Kaplan-Meier법을 이용하였고 통계적 분 석은 Chi-square법과 Log rank test를 이용하였다.
결 과
1) 환자군의 일반적 특성
1969년 7월부터 1998년 7월까지 서울대학병원에서 신이식 수술을 시행받은 환자는 625명이었고 이들의
평균 추적기간은 76개월, 추적 중 사망한 사람이 85 명, 소식 불명이 57명, 생존한 상태로 추적이 가능했 던 사람들이 483명이었다. 전체 625명 환자들의 남 녀비는 2.8：1, 이식시 평균나이는 31.0세(3～61세)였 고, 신공여자별로는 생체 혈연간 이식이 495명(79.2%), 생체 비혈연간 이식이 74명(11.8%), 사체 신이식이 56명(9.0%)이었다. 면역 억제는 Azathioprine을 주약 제로 사용한 군이 109명, Cyclosporine을 주약제로 사용한 군이 516명이었다. 거부반응은 130명(20.8%) 에서 관찰되었다. 이들 625명중 17명에서 18예의 악 성종양이 발생하여 2.7%의 발생빈도를 보였으며, 악 성종양이 발생한 환자군의 남녀비는 16：1이었고, 평균 연령은 44.1세(25～59세), 공여자별로는 생체혈 연간 이식이 15명(88.2%), 생체 비혈연간 이식이 2명 (11.8%)이었고 사체 이식은 없었다. 주 면역억제제로 는 Azathioprine을 사용한 경우가 3명, Cyclosporine을 사용한 군이 14명이었다(표 1).
2) 악성종양의 종류
악성종양의 종류는 Kaposi 육종이 6예로 가장 많 았고, 상피-점막암이 5예, PTLD 2예, 방광암 2예, 간 세포암 2예, 위선암 1예였다. 한 예에서는 방광의 이 행성 상피세포암이 발생한 후 약 8개월 후에 간세포 암이 병발하였다. Kaposi육종의 경우 visceral tumor 가 1예였고 nonvisceral tumor가 5예였다. 상피-점막 암의 경우 흑색종이 2예, 항문의 편평세포암이 1예, 결막의 기저세포암이 1예, 두피의 모근초종이 1예였 다(표 2).
표 1. 환자들의 특성
전체환자(625) 악성종양환자(17)
평균나이(세) 31.0 (3～61) 44.1 (25～57) 성별(남：여) 2.8：1 16：1 공여자 생체혈연 495 (79.2%) 15 (88.2%)
생체비혈연 74 (11.8%) 2 (11.8%) 사체 56 (9.0%) 0 면역억제제 (Cyclosporine군：Azathioprin군)
516：109 14：3 (2.7%：2.8%) 거부반응 130 (20.8%) 11 (64.7%)
표 2. 악성종양의 종류 및 발생시기
종류 환자 수(명) 이식 후 경과기간(개월)
카포시 육종 6 9.3 (4～123)
PTLD 2 78.0 (3～153)
방광암 2 133.5 (89～178)
악성 흑색종 2 88.0 (48～128) 간세포암 2 134.5 (82～187)
위선암 1 42
항문암 1 130
결막암 1 11
모근초종 1 58
Mean：69.9Mo.
3) 악성종양의 발생 빈도 및 발생 시기
Kaplan-Meier법에 의한 악성종양의 1년, 3년, 5년, 10년 누적 발생률은 각각 1.04%, 1.24%, 1.75%, 2.63%
이었다(그림 1). 면역 억제제별로 발생빈도를 보면 Azathioprine군 109명중 3명에서 악성종양이 발생되 어 2.8%였고, Cyclosporine군 516명중 14명에서 발생 하여 2.7%로 두 군간의 통계적 차이는 없었다.
악성종양의 발생시기는 신이식 후 평균 69.9개월 로 2개월에서 177개월까지 분포되었다. 악성종양의 종류별 발생시기는 Kaposi육종이 9.3개월로 가장 짧 았고, 간세포암이 134.5개월로 가장 길었다(표 2).
4) 급성거부반응과의 연관성
악성종양 발생 전에 임상적 혹은 조직학적으로 급 성거부반응이 의심되어 스테로이드 충격요법을 시행 한 경우는 모두 11예(64.7%)로 전체환자의 거부반응 빈도(20.8%)보다 더 높았다. 이들 중 스테로이드 충 격요법에 반응하지 않아서 OKT3를 쓴 경우가 1예, Tacrolimus 구조요법을 시행한 경우가 1예에 있었다.
또 방사선 치료를 시행한 경우도 2예에서 있었다.
5) 악성종양의 치료 및 예후
악성종양의 치료는 완전한 국소절제가 가능했던 5 예를 제외한 13예에서는 면역억제제를 중단 또는 감 량하였고 각 질환에 따라 수술적 요법(9예), 화학요 법(7예), 방사선 요법(2예), 간동맥 색전술(1예) 등을 시행하였다(Table 3).
악성종양이 발생한 환자 17명 중 9명이 사망하였
는데, 질병별로는 Kaposi 육종 6명 중 4명, 악성흑색 종 2명 중 2명, 간세포암 2명 중 1명, 위선암 1명 중 1명, 결막암 1명 중 1명이 각각 사망하였다. 이중 2 명(Kaposi육종, 결막암)은 종양과 관련없이 뇌졸중으 로 사망하였다
6) 악성종양의 종류별 경과
Kaposi 육종의 경우 면역억제제의 감량투여만으로 치료한 2예의 경우 1예는 병변이 완전히 사라지고 약 13개월이 지난 현재까지 재발의 증거 없이 추적 중이나, 다른 1예의 경우 요통과 토혈이 생겼으나 병원에 오지 않고 집에서 요양하다가 사망한 것으로 보아 암의 전이에 의해 사망한 것으로 보인다. 면역 억제제 투여를 중단하고 항암제 치료를 시행한 2예 중 1예는 병변이 없어진 후 약 3년 뒤에 다시 재발 하여 폐렴과 패혈증으로 사망하였고 1예는 병변이 사라진 후 약 8개월이 지난 현재까지 재발의 증거 없이 추적중이다. 면역억제제를 Cyclosporin에서 Az- athioprine으로 바꿔서 투여하면서 방사선 치료를 시 행한 1예는 약 10개월 후에 다시 재발하여 폐렴과 패혈증으로 사망하였다. 나머지 1예는 이식 후 약 8 개월 뒤에 폐렴증세로 입원하여 Kaposi육종의 폐 전 이로 진단되었으나 조직검사 부위의 대량출혈로 사 망하였다.
이식 후 림프세포 증식성 질환(PTLD)은 2예였다.
1예는 이식 후 약 12년 7개월 후에 소장폐색으로 응 급수술을 시행한 결과 non-Hodgkin‘s lymphoma로 진
그림 1. 악성종양 누적발생률
표 3. 악성종양의 치료
종류 수술적요법 항암요법 방사선요법 기타
카포시 육종 (6)* 2 1
PTLD (2)* 2 1
방광암 (2) 2 1
악성흑색종 (2)* 1 2 1
간세포암 (2)* 1†
결막암 (1) 1 모근초종 (1) 1
위선암 (1)* 1 1 항문암 (1) 1
총계 (18) 9 7 2 1
*면역억제제의 감량, †간동맥 색전술
단되어 항암치료를 하면서 면역억제제를 끊고 항암 제를 투여하였고 약 1년이 지난 현재까지 재발의 증 거없이 추적중이다. 다른 1예는 이식 후 약 2개월만 에 시행한 조직검사에서 이식신의 B 세포형 림프종 으로 진단되어 이식신 절제술을 시행하였고 현재까 지 재발의 증거는 없다.
악성흑색종은 2예였으며, 1예는 좌측 발꿈치에 종 양이 발견되어 절제술을 시행하였으나 약 6개월 뒤 에 서혜부 림프절에 전이가 발견되어 다시 좌측 서 혜부곽청술을 시행하고 면역억제제를 중지하였으나 약 8개월 뒤에 다발성 골전이가 발견되어 항암치료 및 늑골부위와 척추에 방사선 치료를 시행하였으나, 폐렴으로 사망하였다. 다른 1예는 이식 후 10년 7개 월 후에 간에 전이된 악성흑색종이 발견되어 면역억 제제를 감량하고 항암제를 투여하였으나 약 2년 10 개월 뒤에 말기암으로 사망하였다. 모근초종은 이식 후 약 12년 11개월에 두피에 약 2 cm의 낭성 종괴 로 발견되어 절제한 후 약 1년 7개월이 지난 현재까 지 재발의 증거 없이 추적중이며, 항문의 편평세포 암은 절제수술 후 다른 치료를 시행하지 않았으나 재발 없이 현재까지 생존하고 있다. 결막의 기저세 포암은 절제술시행 1년 8개월 후에 다시 재발하여 재 절제술을 시행한 후 뇌경색증으로 사망할 때까지 재발하지 않았다.
방광의 이행성 상피세포암이 2예에서 발생하였으 며, 증례 1은 이식 후 약 7년 3개월에 혈뇨의 원인 을 조사하던 중에 약 5 mm 크기의 이행성 상피세포 암이 발견되어 경요도 절제술과 전기소작술을 시행 한 후 약 2년 10개월이 지난 현재까지 재발의 증거 없이 추적중이다. 증례 2는 이식 후 약 14년 9개월 에 혈뇨를 조사하던 중 이행성 상피세포암이 발견되 어 경요도 절제술 후 방광 내 항암제 투여요법으로 치료하였고 지금까지 방광암의 재발은 발견되지 않 았으나 8개월 후 시행한 복부 전산화 단층촬영에서 다발성의 간세포암이 발견되어 현재까지 경동맥 색 전술(TAE)을 2회 시행하고 추적 중이다.
간세포암이 생긴 경우는 2예였다. 그 첫 예는 이 식 후 약 6년 8개월에 시행한 복부 초음파에서 다발 성의 간세포암이 발견되어 보존적 치료를 시행하였 으나 진단 후 약 1개월 후에 간부전으로 사망하였 다. 두 번째 예는 위에 언급된 방광의 이행성상피세 포암 진단 후에 생긴 간세포암이다.
위선암이 생긴 1예는 면역억제제를 줄이고 위절제 술과 항암요법을 시행하였으나 진단 후 9개월만에 사망하였다.
이식신이 기능하고 있으면서 사망한 9예를 제외하 고, 3예에서 이식신 소실이 생겼고 그 이유는 2예에 서는 종양치료와 무관한 만성 거부반응, 1예는 이식 신 절제술로 인한 것이었다. 악성종양 환자 17명 중 8 명은 생존하고 있으며, 5명은 신 기능을 유지중이다.
악성종양발생 후 추적기간은 평균 24개월이었고, 이들의 악성종양 진단시점으로부터의 1년, 5년 생존 율은 각각 75.6%, 32.4%, 평균 생존기간은 46개월이 었다. 신이식 전체 환자군의 이식 후 1년, 5년, 10년 생존율은 94.2%, 88.6%, 83.0%였고, 악성종양이 발생 한 군의 경우는 93.7%, 79.3%, 50.5%로서 악성종양 이 생긴 환자 군과 생기지 않은 군간의 이식 후 생 존율간에는 통계학적인 유의한 차이가 있었다(log rank test, P＜0.01)(그림 2).
고 찰
신이식은 수술 술기의 발전과 수술 전후의 환자관 리 능력 향상 및 새로운 면역억제제의 개발, 이식면 역학적 지식의 발전, 장기 보존 기술의 발달 등으로 인하여 현재 많은 센터에서 활발하게 시행되고 있 다. 이식 후 초기에 기술적 합병증이나 초급성 거부 반응으로 인한 이식신 소실이 감소하고 거부반응에 대한 효과적 감시와 진단, 치료로 인하여 이식신의 장기생존율이 괄목할만하게 향상되고 있다. 이에 따 라 신이식 후 장기 생존환자에서의 여러 가지 다양
그림 2.환자들의 생존율
한 내과적, 외과적, 사회적, 정신과적인 질환들이 보 고되고 이러한 문제들에 대한 관심이 증가하고 있 다. 이러한 질환중 고혈압과 고지혈증 등은 비교적 조기에 발생하고, 동맥 경화, 심혈관계 질환, 악성종 양, 간부전, 만성거부반응, 신질환의 재발, 이식 후 당뇨, 근 골격계 질환, 백내장, 피부병변 등은 상당 한 시간이 경과한 후에 발생하는 것으로 알려져 있 다.15,16) 이중 특히 이식 후 발생하는 악성종양은 이 식신 뿐아니라 환자의 생존을 위협하는 중요질환이 다. 이식환자에서의 악성종양 발생률은 일반인들에 서의 암 발생률보다 높고, 일반인에게서 보기 힘든 희귀한 암종이 흔하게 관찰되고 일부 암종을 제외하 고 비교적 예후가 나쁘며 여러 종양유발성 바이러스 감염과의 연관성이 자주 관찰되고 있다.1)
저자들은 1994년까지의 문헌고찰상 우리나라의 경 우 전국적으로 45예의 장기이식 후 발생한 악성종양 이 보고되어 있으며, 위암, 자궁경부암, 폐암, 카포시 육종, 피부암, 갑상선암, 림프암의 순으로 많은 것으 로 보고한 바 있다.11) 본 연구에서의 악성종양의 발 생빈도는 2.7%였으며 이전에 국내 타 대학에서의 0.93%와 1.2%, 일본의 2.6～2.8%와 비슷한 수치를 보였으나 서구의 4～6%보다는 다소 적은 수치를 보 였다.1～6,20,25) 이는 인종적, 유전적, 환경적 요인의 차 이에 기인하는 것으로 생각할 수 있겠고, 적극적인 암 발생에 대한 감시를 시행한다면 더 많은 증례가 발견될 수도 있을 것으로 생각된다. 악성종양 발생 률은 이식 후 추적관찰기간이 길어짐에 따라 증가하 는 것으로 알려져 있고 서구의 경우 실제적 누적발 생률이 10년경과 후에 18.4%, 20년경과 후에는 49.6%
라고 보고하고 있다. 악성종양은 그 발생한 기원에 따라서 de novo malignancy, transplanted malignancy, preexisting malignancy 등으로 분류할 수 있으나 그 기원을 분류하여 판별하기가 쉽지 않고 치료방법이 다르지 않기 때문에 그 구분이 특별한 의미를 갖는 다고 할 수 없겠다.
장기이식 후에 발생하는 악성종양의 종류는 이식 장기의 종류, 지역, 인종, 환경 등에 따라 차이가 있 다.21,22) 주로 피부암, 림프종, Kaposi육종, 비뇨생식기 암, 악성흑색종 등의 드문 암종들의 발생률이 증가 한다고 보고되고 있다.1,4,9,10,12,19) 그러나 동양권의 경 우 피부암의 발생이 상대적으로 적다고 한다.13,14,20) 본 연구의 결과 Kaposi육종(33.3%)과 악성흑색종을
포함하는 상피-점막암(27.7%)이 가장 많았고 방광암, PTLD, 간세포암 등의 순으로 이는 피부의 상피세포 암이 약 38%, PTLD가 약 18%, Kaposi육종이 약 15%
를 차지한다고 보고한 Penn등의 결과와는 약간의 차 이가 있지만 일반인에게서 드문 암종이 자주 발생했 음을 알 수 있었다.4,5,6,17,20) 악성종양 발생환자의 남 녀 비는 16：1로 남자가 많았으나 큰 의의는 없는 것 으로 보인다. 암 발생시의 평균 연령은 44.1세(25～
59), 수술 후 암 발생까지의 기간은 평균 69.9(2～
177)개월로 서구 및 일본의 경우와 유사하게 나타났 다.20) 면역 억제제의 종류에 따른 악성종양의 발생 률의 차이는 없었으며, 이는 다른 연구 결과들과도 일치하는 소견이다.2,3) 이식신의 거부반응은 전체환 자들 보다 악성종양이 생긴 환자들에서 더 많이 발 생하였으며(20.8% vs. 64.7%) 거부반응에 대한 치료 가 환자의 면역감시기능을 더 저하시켜 악성종양의 발생에 관여했을 가능성이 있을 것으로 생각된다.
이식 후 악성종양이 많은 이유에 대한 여러 가지 설명이 가능한데 첫째로 정상적인 면역반응이 이루 어지지 않기 때문에 여러 가지 항암원에 의해 발생 된 악성 종양 세포를 면역학적으로 제거하지 못하기 때문이다. 장기이식 후의 면역억제는 특히 delayed type hypersensitivity의 저하를 가져와 각종 감염 및 악성 종양에 대한 저항력을 약화시킨다.8) 둘째, 이식 후 발생한 바이러스 감염에 의한 악성종양의 발생을 생각할 수 있다. 최근 각종 바이러스와 악성종양의 연관성이 밝혀지고 있으며, 이들중 HPV (human papilloma virus)와 피부의 편평상피세포암, EBV (Eb- stein Barr virus)와 PTLD, HBV (hepatitis B virus)와 간세포암, HSV (Herpes simplex virus)와 자궁 경부암 과의 관계는 비교적 잘 규명되어 있다.9,18,19) 셋째로 이식장기의 존재로 인한 지속적인 항원 자극때문이 고 넷째로, 어떤 환자군에서는 유전적 소인이 관여 한다고 생각된다. 이 경우 젊은 나이에 좀더 악성도 가 높은 전이가 잘 되는 암종이 발생하고 이식 후 비교적 짧은 시간 내에 종양이 발생되는 것으로 생 각된다.
악성종양의 치료는 바이러스와 연관된 B 세포 림 프종의 경우 항바이러스 제재를 사용하여야 하고 국 소적인 암종일 경우 조기에 절제술을 시행하고 전이 된 경우 화학요법이나 방사선요법을 시행하고 면역 억제제를 감량하거나 중단하여야 한다. 저자들의 경
우 암종에 따라 면역억제제의 감량 또는 중단, 수술 적 절제, 항암요법, 방사선 요법 등이 시행되었으며 수술로서 완전 절제가 가능하였던 5예의 국소적 종 양을 제외하고는 악성도가 강하고 전이율이 높아 예 후가 대부분 불량하였다.17,19,25) 따라서 조기진단과 치료가 필수적이며 이를 위해서는 정기적인 검사가 중요한 데, 피부와 구강점막 검사 및 의심되는 병변 의 즉각적인 조직검사, 유방조영술이나 자궁경부 도 말검사, 소변에서 갑자기 증가하는 혈뇨 등의 이상 소견 발견 시에 즉각적인 방광경 검사의 시행 및 우 리나라에서 호발하는 종양인 위선암, 간세포암, 대장 암 등에 대한 정기적인 검사를 시행하는 것이 필요 할 것으로 사료된다.14,15,17,23)
결 론
저자들은 1969년 7월 이후 625예의 신이식을 시행 하고 이들을 추적 관찰 중 17명에서 18예의 악성종 양을 경험하였으며 그 빈도는 2.7%였다. 악성종양의 종류는 Kaposi육종이 가장 많았고 상피 점막암, 방 광암, 간세포암, PTLD, 위선암 등의 순이었다. 악성 종양의 치료는 경우에 따라 면역억제제의 감량 또는 중단, 수술적 절제, 항암 요법, 방사선 요법 등이 사 용되었으며, 치료 결과 현재까지 9명은 사망하였고 나머지 8명은 생존하고 있으며, 이들 중 5명의 신 기능은 유지되고 있지만 3명은 이식신의 기능이 소 실되었다. 본 연구에서 나타난 악성종양의 종류와 양상으로 볼 때, 이식 후 발생하는 악성종양의 조기 진단과 치료를 위해서는 정기적인 피부검사와 의심 되는 병변의 즉각적인 조직검사가 필수적이고, 소변 검사에서 갑자기 증가하는 혈뇨 등의 이상 소견이 있을 때, 즉각적인 방광경 검사를 시행하고, 우리나 라에서 호발하는 종양인 위선암, 간세포암, 대장암 등에 대한 정기적인 검사를 시행하는 등의 적극적인 추적검사가 필요할 것으로 사료된다.14,15)
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