약학회지 제41권 제 1 호 48-59(1997)
Yakhak Hoeji
Vol. 41. No. 1설린닥의 경구용 지속성 제제설계 및 용출특성
이계 주
*
박 선 희•
층남대학교서 성 수 ■ 황 성 주 약학대학 (Received November 12. 1996)
The Formulation and Dissolution Properties of Oral Sustained Release Sulindac Delivery System
Gye Ju Rhee\ Sun Hee Park, Sung Su Suh and Sung Joo Whang
College o f Pharm acy, C hungnam N ational University
Abstract— Sustained release matrix tablets, pellets, and coated pellets for the delivery of sulindac were prepared using cellulose derivatives at various ratios, and evaluated for the dissolution pattern. The release of sulindac from matrix tablets prepared with low viscosity HPMC was relatively fast, and espe
cially the tablets made of Metolose SM released all of sulindac within 1 hr. The release of drug from ta
blets made of other HPMC derivatives were retarded in the order of the following： Pharmacoat 645>Phar- macoat 606>Pharmacoat 606+HPC-DHPC-L. The most sustained release pattern was observed with the preparation of high viscous polymer. Metolose 90SH. While release of sulindac from matrix type pellet containing 10 mg/cap of Metolose 90 SH or 60SH was completed within Ihr. a prolonged release for
m ulation (30^ in 1 hr) was obtained by the inclusion of EC. Pellets coated with HPMC showed a fast release pattern (>80% within 2hrs). whereas pellets coated with HPMC and EC (molar ratio 1-1) show
ed a sustained release pattern (>80% in 12hrs). with the release from EC pellets being the most sus
tained. Fast (naked) and slow release pellets coated with EC. Metolose 60SH 50cps and propylene glycol, and enteric pellets coated with HPMCP 55 and Myvacet® were prepared, and combined at vari
ous ratios for the assessment of dissolution pattern. The result indicates the possibility that the de
velopment of 24 hr sustained release delivery systems containing sulindac for oral administration could be achieved by means of combining sustained and fast release pellets at a proper portion.
Keywords □ Sulindac, Sustained release matrix tablet, matrix pellet, Pharmacoat. HPMC. Metolose.
설 린 닥
(ci s-5-fluoro-2-m ethyl-l-[p-(m ethylsul- finyl)-benzylidene]indene-3-acetic acid)
은 산 성 계 버 스 테 로 이 드 성 소 염 진 통 제(NSAID)
로 서**
항 염 작 용 이 있 어 골 관 절 염,
류 마 티 스 성 관 절 염,
강 직 성 척 추 염,
급 성 통 풍 성 관 절 염 등 에 치 료 효 과 가 있 으 며 점 액 낭 염
,
건 염
,
건 초 염 과 같 은 관 절 주 위 염 치 료 에 도 사 용 ^ ® *되 나 인 도 메 타 신 등 과 같 이 다 른 비 스 테 로 이 드 성 소 염 진 통 제 에 서 나 타 나 는 위 장 장 애 등 의 부 작 용3■
이 있 다.
약 물 방 출 을 제 어 하 는 원 리 는 크 게 확 산 과 용 해
**-*®\
• 본 논문에 관한 문의는 이 저자에게로 ( 전화) 042-821-5932 {팩스) 042-822-5343
이 온 교 환 복 합 체
*®'®
헤 리 및 삼 투 압 에 의 한 팽 윤*'®
등 이 었 으 며 실 제 제 제 에 서 는 이 러 한 원 러 를
2
가 지 이 상 조 합 하 여 설 계 하 는 경 우 가 대 부 분 이 다.
확 산 제 어 형 제 제 는 약 물 을 함 유 하 는core
의 표 면 을 불 용 성 괴 막 으 로 피 복 한 캄 셀 형 과 약 물 을 방 출 제 어 층 에 분 산 시 켜 타 정 하 는 매 트 릭 스 형 으 로 나 윈 다.
다 수 의 코 팅pellet
으 로 충 전 시 킨 캄 셀 형 2®-™은 막 내 부 로 침 투 된 소 화 관 액 에 의 하 여 약 물 이 용 해 되 어 지 고 막 외 세 공 을 통 한 확 산 으 로 약 물 이 방 출 되 도 록 하 며, w ax
나 고 분 자 물 질 을 사 용 한 피 막 층 외 두 께 와 세 공 의 크 기 로 약 물 의 방 출 속 도 가 조 절 된 다.
매 트 릭 스 형 은 다 공 성 고 분 자 를 사 용 한Gradum et
형 과 팍 스 형 타 ^ * 외 소 수 성 매 트 릭 스 와 하 이48
설린닥의 경구용 지속성 제제설계 및 용출특성 49
드 로 겔 형 성 고 분 자 로 서 히 드 록 시 프 로 펄 메 철 셀 룰 로 오 스
(HPMC)^®'
신 •와 히 드 록 시 프 로 필 셀 룰 로 오 스(H PC
)""'"*••등 을 이 용 한 친 수 성 매 트 릭 스 가 있 다.
소 수 성 매 트 릭 스 는 경 구 투 여 후 소 화 관 내 에 서 갑 자 기 붕 괴 되 어burst-out
현 상 이 나 타 날 수 있 는 데 반 헤 친 수 성 매 트 릭 스 는 위 장 관 내 의 소 화 관 액 이 침 투 되 어 표 면 부 터 겔 층 이 형 성 되 고 약 물 이 겔 층 을 통 하 여 서 서 히 확 산 되 어 방 출 되 기 때 문 에 겔 형 성 고 분 자 외 점 도 와 혼 합 량 에 따 라 약 물 방 출 속 도 의 조 절 이 용 이 한 장 점 이 었 다.
서 방 성 제 제 설 계 에 서 부 형 제 의 선 정 은 대 단 히 중 요 하 므 로 생 체 적 응 성
(biocompatibility
) 이 좋 고 안 전 성 이 확 보 되 어 있 는 고 분 자 물 질 들 중 에 서 팽 윤 현 상 이 있 는 셀 룰 로 오 스 유 도 체 들 을 주 로 사 용 한 다.
메 철 셀 룰 로 오 스(M C
)"®*는 겔 형 성 력 이 약 하 여 약 물 방 출 을 빠 르 게 유 도 하 고 에 철 셀 룰 로 오 스 는 물 과 위 장 관 액 에 는 잘 녹 지 않 고 유 기 용 매 에 용 해 되 며,
불 용 성 막 외 구 멍 을 통 해 약 물 의 방 출 이 제 어 되 는 특 징 이 있 다. H PM C
는 물,
위 장 관 액 및 유 기 용 매 모 두 에 용 해 가 능 한 장 점 이 있 어 필 름 코 팅 용 고 분 자 로 서 의 조 건 도 잘 갖 추 고 었 으 며 입 자 균 일 성과 유 동 성 도 좋 아 압 측 성이 우 수 하 고""*,
저 점 도 성H PM C
는 상 대 적 으 로 약 물 방 출 이 빠 른 데 비 해 고 점 도 성H PM C
는 매 트 릭 스 제 제 에 서 수 분 에 의 헤 서 서 히 팽 윤 되 어 약 물 방 출 ^ •이 지 연 되 는 성 질 이 있 다.
또 한H PC
를 고 농 도(15~ 35
% ) 로 사 용 하 면 팽 윤 되 면 서 약 물 의 방 출 을 지 연 시 키 고^\
히 드 록 시 프 로 필 메 칠 셀 룰 로 오 스 프 탈 레 이 트(HPMCP)
는pH 5 .0 - pH 5.5
외 장 상 부 에 서 팽 윤 되 어 용 헤 되 는 성 질 이 있 어 위 액 중 에 서 의 약 물 방 출 을 억 제 한 다.
현 대 사 회 의 인 구 노 령 화 추 세 로 성 인 병 중 의 하 나 인 퇴 행 성 관 절 질 환 과 강 직 성 척 추 염 등 이 차 지 하 는 비 율 이 높 은 현 실 이 다
.
그 러 나 현 재 관 절 염 치 료 제 로 사 용 하 고 있 는 설 린 닥 은1
일2
회 경 구 투 여 하 는 속 방 성 제 제 만 이 개 발 되 어 있 어1
개 월 이 상 의 장 기 치 료 기 간 이 요 구 되 는 관 절 염 의 치 료 에 는 불 편 함 이 있 고.
다 른 비 스 테 로 이 드 성 항 염 진 통 제 와 유 사 한 부 작 용 으 로 위 장 장 에 가 있 다.
따 라 서 속 방 성 과 서 방 성 제 형 을 복 합 설 계 하 여 방 출 속 도 를 조 절 함 으 로 써1
일1
회 경 구 투 여 하 는 서 방 성 제 제 를 개 발 하 여 환 자 의 복 약 순 응 도 를 높 이 고 혈 중 농 도 를 유 효 농 도 이 상 으 로 일 정 시 간 유 지 시 킴 과 동 시 에 부 작 용 외 발 현 을 줄 이 는 제 제 를 개 발 " 함 으 로 써 기 존 외 단 점 을 개 선 할 필 요 가 있 다.
따 라 서,
이 연 구 에 서 는 기 존 외1
일2
희 투 여 하 는 설 린 닥 제 제 를 속 방 성 과서 방 성
2
부 분 의 제 형 으 로 설 계 하 여 이 를 적 정 비 율 로 복 합 하 여1
일1
회 투 여 하 는 서 방 성 제 제 를 개 발 하 고 자 하 였 다.
이 러 한 목 적 으 로M C. H PC, H PM C, E C , H PM CP
등 의 여러가 지 고 분 자 의 성 질 을 고 려 하 여52)
설 린 닥 의 매 트 릭 스 형 서 방 성 정 제 와 속 방 성 정 제
.
매 트 릭 스 형pellet
과 코 팅 형pellet
등 을 제 조 하 여 in vitro 상 에 서 속 방 성 과 서 방 성 용 출 제 형 을 만 둘 고,
이 률 적 절 한 비 율 로 혼 합 하 여 용 줄 곡 선 을1
일1
화 누 여형이 가 능 하 도 록 조 절 하 여 설 계 하 였 다.
실 험 방 법
시 약 一 설 린 닥 과 시 관 제 제 임 바 론
*^ (Im m baron
；lot No IB 50514,
주 식 회 사 삼 진 제 약), 5 0 cps, 100 cps-
에 칠 셀 룰 로 오 스(49% ethoxy
：H ayashi Pure Chem ical Ind. Ltd., Japan),
메 철 셀 룰 로 오 스(Metolose® SM 1500 cps, 4000 cps
：S h in -E tsu Chemical Co., Ltd. Japan),
히 드 록 시 프 로 필 메 철 셀 룰 로 오 스2910 (Pharmacoat® 606. Pharmacoat®
645, Metolose® 60SH 50cps, 4000 cps
：S h in -E tsu Chemical Co., Ltd. Japan),
히 드 록 시 프 로 필 메 칠 셀 룰 로 오 스2208 (Metolose® 90SH 4000 cps
：Shin
Etsu Chemical Co., Ltd. Japan).
히 드 록 시 프 로 펄 메 칠셀 룰 로 오 스 프 탈 레 이트20073 UHPM CP® 55
：Shin E tsu Chemical Co., Ltd. Japan).
히 드 록 시 프 로 필 셀 룰 로 오 스-L(H P C -L
：Nihon Soda Co. T o k yo. Japan)
및 결 정 셀 룰 로 오 스(Avicel® P H lO l
：A sai Chemical Co., Japan)
등 을 사 용 하 였 다.
기 기
- UV/Visible
분 광 광 도 계(Milton Roy, S p e c- tronic 3000 array, U SA ), infrared s p e c trophotometer K B r Press (Perkin-Elmer, U .K .),
실 험 실 용 로 타 리 과 립 기(GP-130. Wooil Precision Mfg., Co., Ltd.. Korea),
공 기 압 죽 기(Sprayit 100 PSI 3/4 HP Oilless Piston, Thomas industries Inc.),
용 줄 시 험 기(DST-200, Fine Scientific In stru ments, Korea),
건 조 기(Changshin Scientific Co., Ltd., Korea), pH
측 정 기(DP135, DMS, Korea).
매 트 릭 스 형 정 제 의 제 조
-
설 린 닥 과 부 형 제 분 말 을4 8 mesh
체 로 통 과 시 켜 각 각1 ： 1
또 는2
：1
의 비 율 이 되 도 록 청 량 하 고1
정( 설 린 닥200 m g
) 당 활 텍 제 로 서 마 그 네 슘 스 테 아 레 이 트5 mg
을 가 해 균 등 히 흔 합 한 후1
정 썩 을IR
정 제 기 로 압 축 하 여 직 경10m m
평 면 원 형Vol. 41, No. 1, 1997
50
이계주• 박선희• 서성수• 황성주
정 제 를 제 조 하 였 다
(
압 력: 100kg/cm').
부 형 제 로 는 건 식 법 의 직 타 제 조 가 용 이 한 여 러 가 지HPMC
유 도 체 와E C
및MC
등 을 사 용 하 였 다. M C
와H PC -L
그 리 고 저 점 도 성 외H PM C
는Table I
과 같 이 설 계 하 였 으 며,
서 방 성 부 형제 로 사 용 되 는 고 점 도
H PM C
로 서M e- tolose 60SH
와90SH
및E C
를 부 형 제 로 흔 합 한 설 계 를Table II
에 나 타 내 었 다.
단, Table II-6
은 설 린 닥 과Metolose 60SH
를1
：1
로 혼 합 하 여 제 조 한 정제 층 위 에 설 린 닥 과Metolose SM 1500 cps
을1 ： 1
흔 합 하 여 재 압 축 하 여 이 층 정 으 로 제 조 하 였 다.
매트릭스형 pellet 의 제조
一Table III
과 같 은 설 계Table I
— Formulation of fast release matrix tablets containing sulindacSample No.
Quantity (mg) per tablet I-l 1-2 1-3 1-4 1-5 1-6
Sulindac 200 200 200 200 200 200
Metolose SM ISOOcps 200
Metolose SM 4000cps - 200 - - - -
Pharmacoat 606 - - 200 - - 100
Pharmacoat 645 - - - 200 - -
HPC-L - - - - 200 100
Magnesium stearate 5 5 5 5 5 5
Total 405 405 405 405 405 405
로
100
캄 셀 분 량 외 설 린 닥 과 옥 수 수 전 분 을 미 리48 m esh
체 로 통 과 시 킨 후 흔 합 하 고 여 기 에Metolose 90SH 4000 cps
나Metolose 60SH 4000 cps
및EC 50 cps
또 는E C 100 cps
등 의 고 분 자 결 합 제 를 에 탄 을 및 염 화 메 칠 렌 의 혼 합 용 매( 1
：1) 20 m
/ 용 액 에 녹 인 결 합 제 용 액 을 가 하 여 균 질 하 게 연 합 하 고20 m esh
의 원 통 형 소 형 로 타 러 과 립 기 로 압 출•
제 럽 한 후,
이 제 럽 물 을 건 조 하 지 않 은 상 태 에 서16~ 20m esh
로 정 립 하 였 다. 40°C
에 서 건 조 감 량 이0.59^
이 하 가 되 도 록 건 조 하 여pellet
을 제 조 하 였 다.
코팅형 pellet 의 제조
一Table IV
와 같 은 설 계 에 따 라 결 합 제 용 액 으 로H PC-L
과S L S
를 증 류 수 에 가 해2
시 간 이 상 교 반 하 여 완 전 용 해 시 켜 놓 고.
미 리48 m esh
체 를 통 과 시 킨 설 린 닥 과 만 니 톨 및Avicel PH 1
이 을 균 질 흔 합 한 다 음,
여 기 에 앞 의 결 합 제 용 액 을4%
가 해 연 합 하 였 다.
이 연 합 물 을20 m esh
의 소 형 원 통 형 로 타 리 과 립 기 로 압 출•
제 럽 한 후,
이 제 럽 물 을 가 볍 게 양 손 바 닥 으 로 부 셔16~ 20m esh
사 이 의 과 립 만 을 선 별 하 여 정 립 한 후 건 조 기 내 에 서2
시 간50°C
로 건 조 시 켜 설 린 닥core
를 제 조 하 였 다.
이 때 의batch size
는 캄 셀 당 설 린 닥150 mg, 1000
캄 셀 분 량 을 제 조 하 였 다.
Table 11
— Formulation of sustained release matrix tablets containing sulindac______Quantity (mg) per tablet Ingredient
II-l II-2 II-3 II-4 II-5 II-6 II-7 II-8
Sulindac 200 200 200 200 200 200 200 200
Metolose 60SH 50cps 100 200 - - - -
Metolose 60SH 4000cps - - 100 200 - 100 100 -
Metolose 90SH 4000cps - - - - 100 - - -
Pharmacoat 606 - - - 100 -
EC lOOcps - - - 200
Metolose SM ISOOcps - - - 100 - -
Magnesium stearate 5 5 5 5 5 5 5 -
Total 305 405 305 405 305 405 405 405
Table III
— Formulation for matrix pellets containing sulindacIngredient
Quantity (mg) per Tablet
III-l III-2 III-3 III-4 III-5 III-6 III-7
Sulindac 150 150 150 150 150 150 150
Metolose 90SH 4000cps - 10 - 10 - - -
Metolose 90SH 4000cps 40 - 40 - 10 10 100
Corn starch 105 113 113 180 140 143 53
EC 50cps 10 2 - - 5 - 2
EC lOOcps - - 2 - - 2 -
Total 305 275 305 340 305 301 305
Pharm. Soc. Korea
설린닥의 경구용 지속성 제제설계 및 용출특성
51Tabic
IV — Formulation of slow release coated pelletProcess Ingredient
Quantity(m g) per capsule
IV-1 IV-2 IV-3 IV-4 IV-5 IV-6 IV-7 IV-8 IV-9
Sulindac 150 150 150 150 150 150 150 150 150
D-Mannitol 80 80 17.5 17.5 17.5 17.5 10 10 10
HPC-L 2 2 2 2 2 2 1 1 1
Granule Avicel PH lOr'* 20 20 10 10 10 10 10 10 10
SLS*' 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
Distilled water q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s q.s
Spheron Talc 1 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.5
ization D~Mannitol 50 50 70 70 70 70 30 30 30
Pharmacoat 606 3 3 -
Pharmacoat 645 - - 4 4 4 4 1.5 1.5 1.5
Propylene glycol 1 1 1 1 1 i 1 1
Slow- EC lOOcps 20 30 - - 3 5 10 5 3
release Metolose GOSH 50cps - - 5 - 3 - - 5 3
coating Metolose 60SH 4000cps - - - 5 - - - - -
Total 326.5 336.5 260 260 261 260 213.5 213.5 209.5
' microcrystalline cellulose, *
오
* sodium lauryl sulfate설 린 닥 core의 균 일 하 고 효 과 적인 코 팅 을 위 한 core 표 면 의 일 정 한 구 형 화 를 위 하 여
,
앞 에 서 제 조 한 설 린 닥 core를 소 형 코 팅 괜 에 넣 고 5 5 ~ 6 0 r p m외 속 도 로 회 전 시 키 면 서 P h a rm a c o a t 606이 나 P h a rm a co a t 645의 5% 수 용 액 을 2 ~ 5 m / / m in으 로 분 무 하 였 다.
이 때 용 액 의 점 도 가 높 을 수 록응집
물 이생기기
쉽 고,
용 액 의 점 도 및 분 무 시 간,
분 말 산 포 와 건 조 시 간 등 을 조 절 하 여 이 현 상 을 방 지 하 였 다.
용 액 분 무 후 100 m e s h체 로 사 별 한 만 니 롤 과 탈 크 흔 합 분 말 을 산 포 하 면 서 건 조 하 고 이 조 작 을 수 차 례 반 복 하 며 최종 분 말 산 포 후 코 팅액 분 무 만 을 3 ~ 4회 반 복 하 였 다.
40°C로 1일 간 건 조 시 켜 수 분 함 량 이 0.5% 이 하 가 되 도 록 하 여 pellet을 제 조 하 고 그 pellet외 함 량 시 험 과 용 출 시 험 을 시 행 하 고 함 량 은 분 광 광 도 계 로 3 2 6 n m에 서 흡 광 도 를 측 정 하 여 산 출 하 였 다.
서 방 화 코 팅 은 자 체 제 작 한 소 형 코 팅 팬 ( 최 단 지 름 14.5 cm , 최 장 지 륨 21.5 cm , 용 적 360 cm^)을 이 용 하 여 회 전 속 도 를 5 5 ~ 6 0 r p m으 로 일 정 하 게 조 절 하 고 코 팅 전 에 1 4 ~ 2 0 m e s h로 선 별 한 구 형 의 pellet을 코 팅 괜 에 넣 고 약 30°C로 가 열 한 뒤 서 방 성 코 팅 액 을 적 용 하 였 다
.
서 방 성 코 팅 액 은 Table IV와 같 이 E C 100 cps와 M etolose 60 S H 50 cps, 4000 cps 등 과 같 은 부 형 제 를 1 캄 셀 당 에 탄 올 50 m g과 클 로 로 포 름 50 m g으 로 서 1：1 혼 합 용 매 에 용 해 시 켰 으 며 가 소 제(프로
필 렌 글 리 콜 ) 를
1
% 가 되 도 록 가 하 여 제 조 하 였 다.
코 팅액 을 2 ~ 5 m //m in 속 도 로 5분 간 빠 르 게 분 무 하
Table V
— Formulation for slow release enteric coated pelletsProcess Ingredient
Quantity(mg) pr Capsule Pellet I Pellet II
Sulindac 150 150
D-Mannitol 17.5 10
Granule HPC-L 2 1
A v icefP H 101 10 10
SLS 0.5 0.5
Spheroni- Talc 1 0.5
zation D-Mannitol 70 30
Pharmacoat 645 4 1.5
Slow EC lOOcps 3 3
release Metolose GOSH 3 3
coating SOcps
Propylene glycol 1 1
Enteric H PM CP 55 20 20
coating Myvacet***' 2 2
고 pe lle t의 응 집 이 일 어 나 기 견 에 건 조 하 며 이 조 작 을 수 차 례 반 복 하 여 코 팅 을 완 걸 하 였 다
.
코 팅 이 완 전 히 종 료 된 후 40°C에 서 5시 간 건 조 시 켜 수 분 함 량 0.5% 이 하 가 되 도 록 하 여 서 방 성 pellet을 제 조 하 고 함 량 시 험 과 용 출 시험 을 실 시 하 였 다.
다 시 서 방 성 코 팅 층 위 에 장 용 코 팅 을 실 시 하 여 일 정 시 간 동 안 의 la g tim e을 가 짐 으 로 써 위 에 서 의 용 출 을 막 아 국 소 부 작 용 을 줄 이 기 위 한 목 적 으 로
2
중 코 팅 pellet을 제 조 하 였 다.
Table IV와 같 이 서 방 성 이 면 서 12시 간 에 80% 이 상 의 용 출 을 보 인 M etolose 6 0 S H와Vol. 41, No. 1, 1997
52
이계주• 박선희• 서성수• 황성주
Pan speed '■ 55~ 60 rpm E C lOOcps. M etolose 60SH SOcps, Plasticizer '■ propylene glycol Ethanol ： chloroform ( l ：l) m ixture Temoerature ： 3 0C
Pan speed • 55~ 60 rpm H P M C P 55 20 nt/cap. M y v a c e t * 2 (Acetone ISOng ： ethanol 60n()entehc (
Scheme 1
The preparation methods of slow release enteric coated pellet for sulindac core.
E C 100 cps
룰 각 각3 mg
썩 흔 합 하 여 코 팅시킨 서 방 화 코 팅pellet
처 방IV-5
와IV-9
에 대 하 여 장 용 코 팅 을 실 시 하 여Table V
와 같 은 장 용 피 서 방 성 코 팅pellet I
과II
를 제 조 하 였 다.
매 캄 셀 ( 설 린 닥150 m g
) 당 장 용 성 피 막 제 로H PM CP 55
로20 mg
과 가 소 제인Myvacet® 2 m g
을 아 세 론150 m
/와 에 탄 을60 m
/ 외 혼 합 용 매 상 에 서2
시 간 이 상 교 반 하 여 완 전 히 용 해 시 켜 장 용 코 팅 액 을 만 들 고,
서 방 화 코 팅 이 된14~ 20 m esh
로 정 립 된pel- let
에 대 하 여 코 팅 을 실 시 하 였 다.
서 방 화 코 팅 에 서 와 같 은 조 건 으 로 건 조 하 였 으 며 중 간 체 의 산 저 항 성 시 험 과 용 출 시 험 및 함 량 시험 을 설 시 하 였 다.
제제의 용출시험 - K.P. VI
규 정 에 따 라 매 트 릭 스 형 정 제1
개 ( 설 린 닥200 mg
) 를 용 기 에 넣 고 제2
법 으 로 실 시 하 였 으 며, pellet
은1
갑 셀 ( 설 린 닥150 m g
) 분 을 사 용 하 여 제1
법 으 로 실 시 하 였 다. U SP X XII
규 정 에 따 라 설 린 닥 의 용 출 시 험 액 은0.1M pH 7.2
인 산 염 완 층 액900 m
/ 이 고37±0.5°C
에 서50 rpm
의 속 도 로12
시 간 까 지 매 시 간 마 다 용 출 시 험 액 을 취 해0.45
나m membrane filter
로 여 과 하 여1 0
나/를100 m
/ 용 량 폴 라 스 크 에 옮 겨 용 출 시 험 액 으 로 표 선 을 맞 추 어 섞 어 흡 광 도 를 측 정 하 였 다.
장 용 피 서 방 성 코 팅pellet
의 경 우 는pH 1.2
인 공 위액 을 시 험액 으 로 하 여2
시간 용 출 시 험 을 실 시 하 고 시 험 액 을 바 꾸 어 그 후10
시 간 동 안pH 7.2
인 산 염 완 충 액 에 서 용 출 시 험 을 시 행 하 여 분 광 광 도 계 로326 nm
에 서 흡 광 도 를 측 정 하 여 설 린 닥 을 정 량 하 였 다.
제제의 함량시험 -
구 형 화 한 설 린 닥 제 제 와 장 용 코팅 한 설 린 닥 제 제 일 정 량 을 정 밀 히 취 하 여
0.1 N
NaOH •
에 탄 올■ pH 7,2
인 산 염 완 층 액 흔 합 액(10
：10
：80
) 으 로 녹 인 후 이 액 을 적 당 히pH 7.2
인 산 염 완 층 액 으 로 희 석 하 여 검 액 으 로 하 고,
설 린 닥 표 준 품 약100 mg
을 정 밀 히 취 하 여 같 은 흔 합 액 으 로 녹 인 다 옴 이 액 을 적 당 한 배 율 로 희 석 하 여 표 준 액 으 로 하 고326 nm
에 서 흡 광 도 를 측 정 하 여 정 량 하 였 다.
이 때 검 량 선 을 작 성 하 기 위 하 여 설 린 닥 표 준 물 질 을 정확 히 달 아 같 은 혼 합 액 에 용 해 시 켜5 mg/m
/의 표 준 액 을 조 제 하 고pH 7.2
인 산 염 완 충 액 으 로 희 석 하 여1.25, 2.5, 5, 10, 20
및40 |ig/m
/외 표 준 액 을 조 제 하 였 다. 326 nm
에 서 흡 광 도 를 측 정 하 여 최 소 자 승 법 에 의 해 계 산 된 검 량 선 식 은Y=23.97532 ■ X-0.5569153
이 었 고 상 관 계 수r=
0.9999
로 직 선 성 이 우 수 하 였 다.
제제의 산저항성시험 -
장 용 괴 한pellet
을 설 린 닥 으 로 약1
캄 셀 ( 설 린 닥150 m g
) 분 을 정 밀 히 달 아 용 기 에 넣 고.
용 출 시 험 제2
범 에 따 라 시 험 하 였 다. K.P. VI
일 반 시 험 법 중 붕 해 시 험 법 제1
액900mHl
넣 고50 rpm
외 속 도 로 교 반 하 면 서2
시간 경 과 후 시 험 액 을70 m esh
체 로 여 과 한 다 음 체 위 의 잔 류 물 을 물 로 중 분 히 세 척 하 였 다.
체 위 의 잔 류 물 을0.1 N NaOH ■
에 탄 올• pH 7.2
인 산 염 완 층 액 혼 합 액(10
：10
：80
) 에 넣 고10
분 동 안 초 음 파 진 탕 하 여 완 전 히 용 해 시 켜 검 액 으 로 하 고,
따 로 설 린 닥 표 준 품 약
150mg
을 정 밀 히 취 하 여 동 일 흔 액 에 녹 여 표 준 액 으 로 하 고,
흡 광 도 를 측 정 하 여 정 량 하 였 다.
결과 및 고찰
매트릭스형 정제의 약물 용출 -
위 의 설 계 에 따 라 제조 한 시료 에 대하 여
in vitro
상 에서12
시간 동 안 용 출 시 험 을 실 시 하 였 을 때,
사 용 한 부 형 제 가 방 출 지 연 에 미 치 는 부 형 제 외 영 향 은Fig. 1
및2
와 같 다. Metolose SM
은2(TC
이 하 외 낮 은 온 도 에 서 용 해 되 며 팽 윤 이 너 무 신 속 히 일 어 나 겔 충 을 형 성 하 지 못 하 는 특 성 ® 이 있 어 서 점 도 와 관 계 없 이 빠 른 용 출 앙 상 을 보 였 다.
즉Table I
의Metolose SM 1500 cps
이 나Metolose SM 4000 cps
를 각 각 약 물 과1
：1
로 사 용 한 처 방1-1
과1-2
는 모 두10
분 내 에50%. 20
분 에80~90
% 의 용 출 을 보 였 고1
시 간 이 내 에 용 출 이 거 외 완 료 되 어 약 물 방 출 의 지 연 효 과 가 없 었 으 며,
저 점 도 성 의HPM C
인P har- macoat 606
과Pharmacoat 645
틀 부 형 제 로 처 방 한 시 료1-3
과1-4
는3
시 간 에60%
이 상 의 용 출 이 일 어 났}. Pharm. Soc. Korea
72.11 (r = 0.9952) 2.13x10 ' (r = 0.9552) 61.77 ( r = 0.9886) 1.27xlO'* (r=0.9853) 24.98 ( r = 0.9850) 3.3 2x ia" ( r = 0.9909) 16.95 ( r = 0.9904) 1.89x10
생
( r = 0.9756) 15,73 (r = 0.9946) 1.92x10'' ( r = 0.9822) 41.52 (r=0.9840) 1.93x10' ( r = 0.9855) 73.79 ( r = 0.9820) 2.16x10 ' ( r = 0.9960) 39.84 (r=0.9980) 5.99x10■ 요
( r = 0.9923) 정 제 의 확 산 식 상 수 와 1 차 속 도 상 수 는 Table V I 및 Table V II과 같 다.
속 방 성 매 트 릭 스 정 제 에 서 는 확 산 식 상 수 와 1차 속 도 상 수 는 시 료 1-4번 처 방 이 각 각 89.74 m g•
및5.92X 10
■오hr'* 로 가 장 큰 값 이 었 고 1-5 와1-6
처 방 의 약 물 •용 출 은 확 산 식 에 더 욱 부 합 하 였 다.
서 방 성 매 트 릭 스 정 제 의 시 료 II-1 과 II-7 처 방 에 서 확 산 식 상 수 k는 각 각 7 2 .11과 73.79 m g
■
이 고,
1차 속 도 상 수 는 각 각 2 .13 X hr"*, 2 .1 6 X hr"* 로 서Time (hr)
Fig. 2
— Dissolution profiles of sustained release matrix tablet in pH 7.2 phosphate buffer solution at 37±0.5**C. 50 rpm by paddle method.Key- —A — II-1. —A — II-2, —□— H-3. — ■—
II-4, — o — II-5. —• — II-6, —V — II-7. —▼ —
n-8
Table VI
~Diffusion rate constant and first-order rate constants of fast release matrix tabletsFast release
Higuchi's diffusion model
First-order rate constant matrix tablets
k (mg ■ k (hr
시
)1-3 1-4 1-5 1-6
79.99 (r = 0.9664) 5.46x10"' (r=0.9541) 89.74 (r= 0.9603) 5.92x10' {r= 0.9808) 78.29 (r = 0.9943) 2.01x10"' ( r = 0.9836) 80.95 (r = 0.9838) 4.35x10'' (K).8947)
Table VH
~Diffusion rate constant and first-order rate constants of slow release matrix tablets Slow releasematrix tablets
Higuchi's dif
fusion model
Frist-order rate constant k (mg ■ K (hr*") 고 6 시 간 에 90% 이 상 이 용 출 되 어 서 지 연 효 과 가 생 체
내 에 서 24 시 간 까 지 지 속 화 시 키 기 에 는 충 분 하 지 못 할 것 으 로 생 각 된 다
.
H P C - L을 단 득 또 는 P h a rm acoat 606과 혼 합 하 여 사 용 한 처 방 은 10 시 간 내 에 80%가 용 출 되 어 서 용 출 을 지 연 시 키 는 데 효 과 적 이 며,
고 점 도 성 H P M C (M e to lose 60SH, 9 0 S H )가 형 성 된 겔 은 정 제 표 면 으 로 쉽 게 팽 윤 되 어 서 초 기 단 계 의 급 격 한 약 물 방 출 을 억 제 하 므 로 점 도 에 따 라 차 이 는 있 으 나10
시 간 이 상 까 지 지 속 적 으 로 약 물 이 방 출 되 기 때 문 에 장 시 간 서 방 화 시 키 는 부 형 제 로 서 매 우 적 합 하 였 다.
또 한,
Table II 의 처 방6
과 같 이 속 방 성 매 트 릭 스 와 서 방 성 매 트 릭 스 의 이 층 정 으 로 제 조 하 면 loadin g 약 물 이 초 기 에 급 속 하 게 방 출 된 후,
서 방 성 부 분 이 서 서 히 방 출 되 어 지 속 화 됨 을 알 수 있 었 다.
따 라 서 속 방 성 과 서방 성의 비 율 을 조 절 하 여 지 속 성 제 제 를 개 발 할 수 있 을 것 으 로 사 료 되 었 다.
고 점 도 성 외 H P M C 유 도 체 는 수 분 을 흡 수 하 여 팽 윤 되 고 정 제 표 면 에 서 부 분 적 으 로 수 화 가 일 어 난 후 신 속 히 분 산 되 면 서 외 부 에 강 한 겔 층 을 형 성 하 고
®
확 산 에 의 헤 약 물 이 방 출 된 다.
따 라 서,
매 트 릭 스 형 정 제 로 부 터 약 물 의 용 출 은 사 용 된 고 분 자 물 질 과 의 혼 합 비 율® ■ ■
샌>
팽 윤 성
^*,
하 이 드 록 시 프 로 필 의 비 율 과 점 도**,
친 화 도 및 업 자 크 기 ® ® 등 에 따 라 용 출 속 도 가 달 라 지 므 로,
용 출 속 도 를 조 절 하 기 위 해 서 는 고 분 자 매 트 릭 스 틀 적 절 하 게선 택 하 는 것 이 중 요 함 을 알 수 있 다.
용 출 량 과 용 출 시 간 과 의 관 계 는 H ig u c h i 등 의 확 산 에 의 한 용 출 속 도 식 ^ ^ ^ * •과 유 도 식 으 로 해 석 하 여 평 가 하 였 다
.
Fig. 1과 Fig. 2의 용 출 곡 선 으 로 부 터 구 한 매 트 릭 스
Tfane (hr)
Fig. 1
— Dissolution profiles of fast release matrix tablet in pH 7.2 phosphate buffer solution at 37±0.5*€.50 rpm by paddle method.
Key
：
—A — I-l, —A — 1-2. - O - 1-3. — 1-4.- o — 1-5. — 1-6
Vol 41, No. t 1997
설린닥외 경구용 지속성 제제설계 및 용출특성
5342.97 ( r = 0.9860) 68.45 (r=0,9756) 38.95 (r=0.9948) 70.69 (r=0.9690) 60.36 (r = 0.9699) 23.36 (r=0,9955)
1.14X lu (r=U.yS3&) 5.82x10* (r=0.9875) 1.03x10-' ( r = 0.9889) 7.44x10'* (r=0.9681) 4.97 xlO"' ( r = 0.9838) 5.25x10^' (r=0.9988)
tolose 60SH
나90SH
를20 mg
사 용 하 고EC 100 cps
로
2 mg.
또 는EC 50 cps
로5 mg
을 가 해 주 면12
시 간 동 안 지 속 적 으 로 방 출 되 면 서80%
이 상 의 용 출 률 을 얻 을 수 있 다 고 생 각 된 다. Fig. 3
의 매 트 릭 스pellet
처 방 에 대 한 용 출 곡 선 으 로 부 터 구 한 변 형 확 산 식 상 수 와1
차 속 도 상 수 는Table VIII
와 같 다.
즉, 1
시 간 이 내 에100%
용 출 을 보 인III-4
처 방 에 대 하 여 는 계 산 이 불 가 능 하 였 으 며 용 출 속 도 가 빨 라5
시 간 이 내 에80%
이 상 외 용 출 률 을 보 인III-2, III-5
및III-6
처 방 에 서 는 확 산 식 상 수 가 각 각68.45 mg • 70,69 mg •
및60.13 mg •
모 두60 mg •
상 컸 으며
, 8
시 간 에50%
정 도 의 용 출 률 을 보 인 서 방 성 의 설 계 처 방III-3
및III-7
은 확 산 식 상 수 가 각 각38.95 mg •
23.36 mg ■
으 로 작 았 다.
따 라 서 매 트 릭 스pellet
은 확 산 의 용 출 양 상 을 보 인 정 제 와 달 리 확 산 식 이 나1
차 속 도 식 의 상 관 계 수 가 비 숫 하 였 으 므 로 용 출 이 확 산 에 의 해 서 만 지 배 되 는 것 은 아 님 을 알 수 있 었 다.
코팅형 pellet 으로부터 약물의 용출 -
설 린 닥 자 체 의 용 해 성 은pH
에 외 존 하 여pH
가 높 으 면 용 해 도 가 증 가 하 는 데pH 7.0
에 서 그 용 해 도 는3 mg/m/
이 나pH 4.5
이 하 의 물 에 서 는 거 의 불 용 이 므 로 장 용 성
pellet
처 방 의 경 우 를 제 외 하 고 는pH 1.2
의 인 공 위 액 중 에 서 제 제 외 용 출 시 험 은 생 략 하 였 고, pH 7.2
인 산 염 완 충 액 에 서 의 용 출 시 험 만 을 실 시 하 였 다. Core
과 립 과 이 를 구 형 화 시 킨pellet
외 용 출 시 험 결 과 처 방 에 따 라 서 약 간 의 차 이 는 있 으 나, core
자 체 는 모 두15
분 안 에90%
이 상, 45
분 안 에95.0%
외 용 출 을 보 여 서U SP X XII
규 정(45
분 에85%
이 상 )에 모 두 적 합 하 였 다.
구 형 화pel
let
은 인 공 위 액(pH 1.2)
에 서2
시 간,
이 어 서pH 7,2
용 출 시 험 액 에 서 용 출 시 험 을 실 시 한 경 우 인 공 위 액 에 서 는2
시 간 에 총5%
미 만 의 용 출 을 보 였 으 며pH 7.2
완 층 액 상 에 서15
분 에75%
이 상, 30
분 에90%, 45
분 에/. Pharm. Soc. Korea
Table VIII-
Matrix pellets
- Diffusion rate constant and first-order rate constants of matrix pellets__________
Higuchi's diffusion First-order rate
model constant
k (mg ■ hr-") K (hr'')
Time (hr)
Fig. 3 — Dissolution profiles of matrix pellet in pH 7.2 phosphate buffer solution at 37±0.5"C. 50 rpm by basket method.
Key
：
- A -IIH ,
—A — III-2, - E h -III-3 .
— III-4. —O— III-5. — III-6. ~ V — III-7이 는 속 방 성 에 가 까 운 큰 값 이 며
,
처방II-4
와II-5
시 료 에 서 확 산 식 상 수k
는 각 각16.95 mg ■
과15.
7 mg • hr^■
서 고, 1
차 속 도 상 수 는 각 각1.89xhr""^", 1.92 x h r^
로 용 출 이 지 연 되 었 음 을 확 인 할 수 있 었 다.
또 한
II-3
과II-7
을 제 외 한 처 방 의 시 료 대 부 분 정 제 는 용 출 양 식 이 주 로 확 산 에 외 하 여 약 물 이 용 출 된 다 고 생 각 할 수 있 다.
매 트 릭 스 형
pellet
의 용 출-
매 트 릭 스 정 제 에 서M e
tolose 60SH
와Metolose 90SH
를 부 형 제 로 사 용 한 제 제 설 계 가 방 출 지 연 효 과 가 크 다 는 사 실 을 알 았 으 므 로,
매 트 릭 스 형
p ellet
외 제 조 에 고 점 도 성H PM C (Metolose 60SH, Metolose 90SH)
및E C
를 주 로 사 용 한 각 정제 외 용 출 은Fig. 3
과 같 다.
매 트 릭 스
pellet
설 계III-4
는 부 형 제 의 앙 이 적 어 서pellet
표 면 의 겔 층 을 형 성 하 기 에 미 흡 하 여1
시 간 이 내 에 거 의100%
용 출 됨 을 볼 수 있 었 으 나,
이 설 계 에E C 2 ~ 5 m g
의 소 량 을 가 해 준 시 료III-5
와III-6
에 서 는 방 출 지 연 효 과 가 증 가 되 어 서8
시간 이 경 과 된 후 에 야 용 출 이 완 료 되 었 다.
따 라 서 친 수 성 고 분 자 물 질 과EC
등 의 불 용 성 고 분 자 물 질 을 적 절 히 혼 합 하 여 사 용 하 면 용 출 패 턴 외 조 절 이 용 이 할 것 으 로 생 각 된 다
.
설 계 처 방III-7
에 서 설 린 닥150 mg
에 대 하 여Metolose 60SH
를100 mg
까 지 고 분 자 물 질 의 양 을 늘 린 경 우 는 지 연 효 과 가 층 분 이 커 서8
시간 내 에30%
정 도 로 용 출 이 낮 았 다.
이와 같 이 용 출 율 이 너 무 낮 을 경 우 에 는 생 체 내 이 용 률 도 낮 아 지 므 로
1
일1
회 복 용 의 서 방 성 제 제 개 발 에 는 부 적 합 하 다 고 할 수 었 다.
매 트 릭 스 형
pellet
처 방 에 서 는 설 린 닥150 mg
에Me-
54 이계주
■박선희
■서성수■황성주
I I
_L
, ,IhJ-
, Jh.-L,
8
00008642설린닥의 경구용 지속성 제제설계 및 용출특성 55
Table IX
— Diffusion rate and first-order rate constants of coated pellets
Time (hr)
Fig. 4
— Dissolution profiles of coated pellet in pH 7.2 phosphate buffer solution at 37±0.5"C, 50 rpm by basket method.Key
；
~ A ~ IV-1, ~ ~ IV-2, ~ ~ IV-3, ~ ■~IV-4, — o - IV-5. IV-6. —V — IV-7.
I V - 8 , - t - I V - 9
92~95
% 의 용 출 을 보 여 역 시U SP X XII
규 정 에 적 합 하 였 다.
서방화 pellet 으로 부터 약물의 용출 - Table IV
와 같 은 처 방 으 로 제 조 하 여 코 팅한 서방 성pellet
에 대 하 여 용 출 시 험 을 실 시 한 용 출 곡 선 은Fig. 4
와 같 다. 1
캄 셀 당 ( 설 린 닥150 mg) E C
를 각 각30 mg
과20 mg
을 사 용 한 처 방IV-1
과IV-2
는 각 각12
시 간 에31.8
% 와37.
8
% 가 용 출 되 어 생 체 투 여 시 에 위 내 체 류 시 간 등 의 생 체 내 인 자 를 고 려 할 때,
용 출 속 도 가 너 무 느 려 부 적 합 하 였 으 며, E C
를1
캄 셀 당5 mg
사 용 한 처 방(IV-6
) 에 서 는4
시 간 에41,9
% 와8
시 간 에65%. 12
시 간 에77.3
% 의 용 출 을 보 였 고, 1
캄 셀 당10 mg
의E C
를 사 용 한 처 방(IV-7
) 에 서 는 이 보 다 약 간 용 출 이 지 연 되 어4
시 간 에29.6%, 8
시 간 에44.9%, 12
시 간 에54.2
% 외 약 물 이 용 출 되 었 다.
따 라 서EC
피 막 을 통 한 약 물 의 용 출 은 막 의 두 께 와 점 도 에 따 른 함 수 로 막 외 코 팅 량 이 중 가 할 수 록,
점 도 가 클 수 록 확 산 이 어 려 워 서 용 출 이 지 연 됨 을 알 수 있 다
.
또 한 시 료IV-3
과IV-4
와 같 이 친 수 성 물 질 만 으 로 코 팅 한pellet
외 경 우 는 겔 층 을 형 성 하 기 에 는 그 양 이 너 무 적 어 막 의 외 형 을 이 루 지 못 하 고 수 용 액 중 에 서 고 분 자 물 질 섬 유 가 급 속 히 분 리 되 어 두 제 형 이 모 두4
시 간 에93.2
% 와94.8
? ^ 로 빠 른 용 출 양 상 을 나 타 내 었 다.
이 와 같 은 결 과 에 서 보 면 은EC
단 득 코 팅 막 으 로 는 최 적 외 서 방 성pellet
을 설 계 하 기 가 매 우 어 렵 다 는 것 을 알 수 있 다.
따 라 서H PM C
와E C
를 흔 합( 1
：1
)하 여 사 용 한 시 료IV-5, IV-8
및IV-9
에 서 는4
시 간 에 각 각43.
Coated
Higuchi's diffusion model
First-order rate constant pellets
k (mg ■ hr
서
K (hr'O IV-1 23.64 (r=0.9533) 4 .3 3 x 1 0 ' r = 0.9828) IV-2 17.21 (r = 0.9386) 3.15x1(1' r = 0.9386) IV-3 37.09 (r=0.8996) 4 .7 7 x 1 0 ' r = 0.9688) IV-4 37.82 (r=0.9159) 6.78x10^ r = 0.9997) IV-5 42.29 (r=0.9901) 1.37x10' r = 0.9929) IV-6 40.54 (r = 0.9940) 1.25x10"' r = 0.9969) IV-7 29.69 (r-0.9871) 6.52x10^' r = 0.9746)rv-8
43.24 (r=0.9961) 1.86x10-' r = 0.9810) IV-9 38.08 (r-0.9925) 1.82x10 ' r = 0.9972)용 출 되 었 으 며
8
시 간 에 각 각68.4%, 72.5%
및78.2%
이 었 고, 12
시 간 에81.4, 89.7
및
90.2
% 의 용 출 을 나 타 내 어E C
단 득 으 로 사 용 한 코 팅 막 보 다H PM C
를 같 이 사 용 한 처 방 에 서 시 간 당 용 출 속 도 가 목 적 하 는 서 방 화 조 건 에 접 근 함 을 알 수 있 다.
즉, E C
코 팅 액 에H PM C
의 친 수 성 물 질 을 가 하 면 약 물 이 고 분 자 물 질 막 을 뚫 고 용 출 시 험 액 으 로 통 과 되 도 록channeling agent
로 작 용 하 여 서 불 용 성 퍼 막 만 을 사 용 한 경 우 보 다 약 물 용 출 이 증 가 되 어 목 적 하 는 서 방 화 를 위 한 용 출 속 도 조 절 이 용 이 할 것 으 로 생 각 된 다.
즉.
친 수 성 물 질 은 물 에 녹 아
pore
를 만 들 고 이pore
가 용 출 시 험 액 속 으 로 약 물 의 확 산 을 증 가 시 켜 서 불 용 성 피 막 만 사 용 한 경 우 보 다 는 용 출 지 연 효 과 가 감 소 하 였 다.
Fig. 4의 용 출 곡 선 으 로 부 터 H ig u c h i의 번 형 확 산 식 이 나 1차 속 도 식 으 로 구 한 속 도 상 수 를 T ab le I X에 나 타 내 었 다
.
In vitro 상 에 서 용 출 속 도 가 빠 른 IV-3과 IV- 4 처 방 은 속 도 상 수 가 각 각4.77xl(T>
hr~*과 6 .7 8 x10'*hr'' 로 서
,
1차 속 도 에 더 부 합 하 는 용 출 양 상 이 며,
12 시 간 에 30% 이 하 외 낮 은 용 출 률 을 보 인 시 료 ( 처 방 IV-1 과 IV-2)의 변 형 확 산 식 은 용 출 이 너 무 지 연 되 어 상 수 가 각 각 23.64 및 17.21 m g•
h r■ •
허 며,
1차 속 도 상 수 는 4.33 X I d " 및 3 .1 5 x l(T 2hr""
로 작 았 다.
8시 간 동 안 에 60% 이 상 의 용 출 률 을 보 이 고 용 출 이 12시 간 까 지 지 속 되 는 처 방 IV-5, IV-6, IV-8 및 IV-9의 확 산 식 상 수 는 3 5 ~ 4 5 m g•
h r 액 범 위 었 고 1차 속 도 상 수 는 각 각1 .3 7 x l(r \ 1 .2 5 x l0 \ 1.8 6XlO'*
및1 . 8 2 xl(T"
h f
*로 모 두 유 사 하 였 다.
시험용 서방성 제제의 용출 - Table V
의 장 용 피 서 방 성 코 팅pellet I
과pellet II
를 서 방 성 제 제 로 하 고Table
''/외pellet I
과II
처 방 에 서 구 형 화 까 지 만 실 시Vol. 41, No. 1, 1997
O 2
(hr) (hr)
Fig.
5 — Dissolution profiles for various pellet pre- Fig- 6 — Dissolution profiles for various pellet preparations and Immbaron in pH 7.2 phosphate buffer solution for 10 hours, after pH 1.2 stimu
lated gastric fluid for 2 hours at 37±0.5"C. 50 rpm by basket method.
Key
；
—A —Immbaron , —A — spheronized pellet. —□— slow release coated pellet V. — slow release enteric coated pellet I. ~ O — spheronized pellet- slow release enteric coated p e lle tl(n ). — spheronized pellet
：
slow release enteric coated pelletl(l：
2)한
pellet
을 속 방 성 제 제 로 하 여 각 각 을 여 러 가 지 버 올 로 복 합 하 여 용 출 시 험 한 결 과 는Fig. 5
및Fig. 6
과 같 았 다. pH 1.2
인 공 위 액 에 서 속 방 성 의 구 형 화pellet
과 서 방 성 코 팅pellet
에 서 는2
시 간 에4.12
% 와0.82
% 의 용 출 을 보 였 으 며.
산 저 항 성 시 험 을 통 헤 내 산 성 이99.9%
이 상 이 었 옴 을 확 인 한 장 용 피 서 방 성 코 팅pel- let
은0.12%
만 이 용 출 되 었 다.
장 용 피 서 방 성 코 팅pellet
은2
시 간 동 안 인 공 위액 중 약 물 용 출 은 거 의 일 어 나 지 않 으 나 습 윤 이 되 어pH 7.2
완 충 액 에 서 장 용 피 막 이 깨 지 면 서 서 방 성 코 팅 막 에 도 물 러 적 인 손 상 이 일 어 나 장 용 퍼 하 지 않 은 서 방 성 단 일 막pellet
보 다 이 중 막pellet
이 단 위 시 간 당 용 출 량 이 많 은 것 을 관 찰 할 수 있 었 다.
장 용 피 서 방 성 코 팅pellet I
과II
처 방 모 두 초 기loading
양 에 해 당 하 는 속 방 성pellet
의 비 율 이 중 가 할 수 록pH 7.2
인 산 염 완 충 액 에 서 용 출 시 험 후2
시 간 까 지 기 울 기가 급 격 히 중 가 하 며 그 이 후 는 서방 성 부 분 만 용 출 되 면 서 단 위 시 간 당 방 출 앙 이 일 정 하 게 증 가 되 는 양 상 을 보 였 다.
장 용 피 서 방 성 코 팅pellet
단 득 의 경 우I
처 방 에 서 는4
시 간 에34.3%, 12
시 간 에91.3
% 가 용 출 되 었 으 며, II
처 방 에 서 는4
시 간 에46.9
% 가 용 출 되 고10
시 간 에90.3
% 가 용 출 되 어, I
처 방 이 용 출 시 험 액 의pH
번 화 에 따 른 초 기 의 급 격 한 방 출 이 적게 일 어 났 다. II
에 버해pellet I
이 장 시 간 약 물 방 출 이 지 속 화 되 어 보 다 합 리 적 인 처 방 이 라 할 수 있 었 다.
parations and Immbaron in pH 7.2 phosphate buffer solution for 10 hours, after pH 1.2 stimu
lated gastric fluid for 2 hours at 37±0.5**C. 50 rpm by basket method.
Key-—A —Immbaron . ——A — spheronized pel
let. —□— slow release coated pellet DC — ■—
slow release enteric coated pellet II. ~ O ~ spheronized pellet '• slow release enteric coated pelletll —• — spheronized pellet • slow release enteric coated pelletll (1
：
2)결 론
각 종 셀 룰 로 오 스 유 도 체 률 사 용 하 여 지 속 성 매 트 릭 스 형 정 제 와 매 트 릭 스 형
pellet
및 코 팅 형pellet
을 제 제 설 계 함 에 있 어 서.
소 수 및 친 수 성 고 분 자 물 질 의 배 합 버 에 의 하 여 설 린 닥 제 형 의 용 출 속 도 를 조 정 하 여 지 속 성 제 제 개 발 을 모 색 한 결 과 다 음 과 같 은 결 과 를 얻 었 다.
1.
매 트 릭 스 형 정 제 중 에 서 저 점 도 성HPM C
는 속 방 성 을 나 타 내 었 으 며,
특 히Metolose SM
은 점 도 와 무 관 하 게 용 출 이 가 장 신 속 히 일 어 나1
시 간 이 내 에 용 출 이 거 외 완 료 되 었 고,
그 외 의HPM C
유 도 체 제 제 외 용 출 순 서 는Pharm acoat 645>Pharmacoat 606>Phar- macoat 606 + H PC-L H PC-L
이었 다.
2.
고 점 도 성HPMC
유 도 체 를 사 용 한 제 제 는 서 방 성 을 나 타 내 었 고 특 히Metolose 90 SH
가 용 출 을 가 장 지 연 시 키 는 효 과 가 있 었 다.
3.
매 트 릭 스 형pellet
에 서 는Metolose 90 SH
와60 SH
만 을 소 량 사 용 하 면1
시 간 이 내 에 약 물 용 출 이 완 료 되 고,
동 일 처 방 에 서E C
를 흔 합 한 제 형 은1
시 간 '내 에 약30%
가 용 출 되 는 지연 효 과 가 있 었 다.
4.
코 팅 형pellet
에 서HPMC
류 외 코 팅 막 은 약 물 용 출 이 신 속 히 일 어 나 서2
시 간 에80%
이 상 이 용 출 되 었 고, H PM C
와E C
를1 ： 1
흔 합 하 여 코 팅 하 면12
시 간 에80%
이 하 의 약 물 용 출 율 을 보 였 으 며, EC
단 득 코 팅 막]. Pharm. Soc. Korea
56
이계주• 박선희• 서성수• 황성주
8
0
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8
써
%P3SSS
설린닥의 경구용 지속성 제제설계 및 용출특성
57을 형 성 한 제 형 의 용 출 이 가 장 느 렸 다
.
5.
동 일 한 고 분 자 물 질 의 제 피 제 에 서 는 점 도 가 클 수 록,
또 한 약 물 에 대 한 혼 합 비 율 이 클 수 록 용 출 지 연 효 과 가 컸 으 며,
매 트 릭 스 형 정 제 의 용 출 속 도 는1
차 속 도 식 보 다 는Higuchi
확 산 식 에 더 잘 일 치 하 였 다.
6. Pellet
과 립 을EC, Metolose 60 SH 50 cps,
프 로 필 렌 글 러콜 등 으 로 지 속 성 제 피 를 하 고, H PM CP 55
와M yvacet
®으 로 장 용 피 한pellet(V-I
) 을 서 방 성 제 제 로 하 고,
구 형 화 만 실 시 한pellet
을 속 방 성 으 로 하 여,
각 각 을 적 절 한 비 율 로 배 합 하 면 여 러 가 지 용 출 패 턴 을 조 절 할 수 가 있 어 서 생 체 이 용 률 시 험 을 통 하 여1
일1
회 투 여 용 제 제 의 개 발 의 가 능 성 이 제 시 되 었 다.
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