Lecture 9.

Lecture 9. Modified release D/F and DDS

- 지속성 제제의 종류 및 특성

지속성 제제 - ^개요



서방출 제형의 장점



단점

용어 (Terminology)

 Controlled release (CR) : 제어방출 (방출제어)

- Sustained release (SR) : 지속 방출

or Sustained action (SA) : 지속 작용

- Prolonged release (PR) : 연장 방출

or Prolonged action (PA) : 연장 작용

- Timed release (TR) : 시한 방출

or Repeat action (RA) : 반복 작용

- Targeted release (TR) : 표적 방출

or Long acting (LA) : 장시간 작용

 Modified release (MR) : 조절 방출

- Extended release(ER) : 서방출

- Delayed release(DR) : 지연 방출

경구용 서방출 제형

 요건 :

- 약물이 제형으로부터 미리 정해진 속도로 방출되어야 하며, - 위장관액에 용해되어 충분한 시간동안 체류해야 하고,

- 체내에서 대사되고 배설되는 약물의 양을 대체할 수 있는 속도로 흡수되어야 한다.

 대상 약물의 조건

1. 흡수와 배설이 너무 느리거나 빠르지 않은 약물.

2. 위장관내에서 균일하게 흡수되는 약물.

3. 투여량이 비교적 적은 약물.

4. 안전역이 넓은 약물.

5. 급성증상보다는 만성 증상의 치료에 쓰이는 약물.

약물방출 조절 기술

 기본 원리

 약물에 벽막 코팅을 실시하여 생체액이 약물로 접근하는 것을 조절하여 용출을 조절하는 방법

 제제로부터 약물의 확산을 조절하는 방법

 약물분자나 제제학적 장벽과 부위 특이적인 생체액 간의 화학반응 또는 상호작용

 약물방출 조절기술의 기법

A.

Coated Beads, Granules and Microspheres

B.

Multitablet System

C.

Microencapsulated Drug

D.

Embedding Drug in Slowly Eroding or Hydrophilic Matrix System

E.

Embedding Drug in Inert Plastic Matrix

F.

Complex Formation

G.

Ion Exchange Resins

H.

Osmotic pump

Spantabs Repeatabs Lontabs

Wax Matrix Gradumets Resinates

Granule Spacetabs Spansules

DDS의 분류 (물리화학적 특성에 따라)

DDS의 분류 (약제학적 특성에 따라)

Reservoir Diffusional Systems

Description Drug core surrounded by polymer membrane which controls release rate.

Advantages Zero-order delivery is possible.

Release rate variable with polymer type.

Disadvantages

System must be physically removed from implant sites.

Difficult to deliver high-molecular-weight compounds.

Generally increased cost per dosage unit.

Potential toxicity if system fails.

Matrix Diffusion Systems

Description Homogeneous dispersion of solid drug in a polymer mix.

Advantages Easier to produce than reservoir devices.

Can deliver high-molecular-weight compounds.

Disadvantages

Cannot obtain zero-order release.

Removal of remaining matrix is necessary for implanted

systems.

Bioerodible Matrix Systems

Description A homogeneous dispersion of drug in an erodible matrix.

Advantages All the advantages of matrix dissolution system.

Removal from implant sites is not necessary.

Disadvantages Difficult-to-control kinetics due to multiple processes of release.

Potential toxicity of degraded polymer must be considered.

이온교환수지

 이온교환수지를 충전시킨 칼럼에 양이온성 약물에 통과시키면 수소 원자와 치환하여 수지와 복합체가 생긴다.

 이 수지-약물 복합체를 정제로 만들거나, 캡슐화하거나 또는 수성 용제에 현탁시킬 수 있다.

 이때 약물의 방출은 위장관의 pH나 전해질 농도에 의존하게 된다.

Tussionex Pennkinetic ER Suspension

삼투압 펌프

 OROS(osmotically release orifice system, Alza)

 이 시스템은 레이저 빔으로 만든 직경 약 0.4 ㎜의 구멍이 있는 반투막으로 코팅된 핵정으로 구성되어 있다.

 이 정제를 삼켰을 때, 환자의 위 내에 있는 물이 반투막을 통해서 정제의 핵으로 침투하여 약물을 녹이거나 현탁시킨다.

 삼투 층의 압력이 올라가면, 정제 위쪽의 구멍(delivery orifice)을 통하여 약물 용액을내보낸다.

 약물 용액 (녹지 않은 약물은 못 나감)만이 정제의 구멍을 통과할 수 있다.

A. 기본적인 방식 B. Push-Pull 방식

Osmotically Controlled Devices

Oral Osmotic DDS

Description Drug surrounded by semipermeable membrane and released governed by osmotic pressure.

Advantages

Zero-order release is obtainable.

Reformulation is not required for different drugs.

Release of drug independent of the environment of the system.

Disadvantages

Systems can be much more expensive than conventional counterparts.

Quality control is more extensive than most conventional tablets.

서방성 제제의 용출 규정 _(예시)

• USP 기준

- Medium : [solvent]; [900] mL - Apparatus : [ ] [ ] rpm - Times : [ and hours ]

Time (hours) Amount Dissolved 1 between 20% and 55%

4 not less than 80%

- Times : [1,2,4 and 8 hours] (e.g.,Aspirin ER tablets) Time (hours) Amount Dissolved

1 between 15% and 40%

2 between 25% and 60%

4 between 35% and 75%

8 not less than 70%

• KP 기준

최소한 세시점

Time (hours) Amount Dissolved 1-2 20% ~ 30%

임의시점 50%

임의시점 80%

In Vitro–In Vivo Correlations

 Three categories of IVIVCs

- 시험관내-생체내 상관관계(IVIVCs, IVIVRs) 평가는 제품개발 시 처방확립에 매우 유용하며, 나아가 임상평가, 허가 신청 및 승인 등에 있어 매우 중요한 항목이다.

Level A : 전 구간의 시험관내 용출 및 방출 시간과 전 구간에서의 시간에 따른 반응 간의 상관관계에 관한 예측성 수학적 모델. (가장 흔하게 제출되는 상호관계의 유형) 예) 시간에 따른 시험관내 용출(방출) VS

시간에 따른 혈장 중 약물농도 또는 흡수된 약물량.

Level B : 시간에 따른 시험관내 및 생체 내 측정값들의 특정 요약변수들 (summary parameters) 간의 관련성을 나타내는 예측성 수학적 모델

예) 평균 시험관내 용출시간 VS 평균 생체 내 용출시간, 평균 시험관내 용출시간 VS 평균 생체 내 체류시간,

시험관내 용출속도상수 VS 흡수속도상수

Level C : 특정시간에서 시험관내 용출되는 양 (또는 용량의 일정 비율이 시험관내에서 용출되 는데 걸리는 시간) 과 생체내에서 시간에 따른 측정값들의 특정 요약변수 (최고농도 또는 곡선하면적) 간의 관련성을 나타내는 예측성 수학적 모델.

예) 50% 용출시간(T₅₀) VS C_max or AUC

In Vitro–In Vivo Correlations

 Criteria for IVIVCs (적용되는 기준들)

[ in vitro studies ]

 용출시험기 : type I (회전검체통, basket) type II (패들, paddle)

type III (왕복 실린더, reciprocating cylinder) type IV (액통과셀, flow through cell)

 용출시험액 : pH 6.8 이하의 수용액

난용성 약물의 경우 계면활성제(예, 1% 라우릴황산나트륨)를 첨가

 용출 시험 대상 : 각 Lot 별로 12개 이상의 제제 단위 [ in vivo studies ]

 피험자 : 공복 상태에서 시험하는 것이 원칙, 피험자 수 6 -36 명.

 투약방법 : 교차시험(crossover study)을 권장.

경구용 방출제어제제의 상품 예

(계속)