VOL. 19, NO. 2, 2020 Case Report
CLINICAL PAIN
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https://doi.org/10.35827/cp.2020.19.2.120
접수일 : 2020 년 6 월 24 일 , 게재승인일 : 2020 년 8 월 9 일 책임저자 : 도종걸 , 서울시 강남구 일원로 81
뿸 06351, 성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 재활
의학교실
Tel: 02-3410-2818, Fax: 02-3414-2832 E-mail: [email protected]
비소세포폐암 환자에서 크리조티닙 치료 후 발생한 급속 파괴형 슬관절증
1
성균관대학교 의과대학 강북삼성병원 재활의학교실,
2성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 재활의학교실
황진태1ㆍ최재형1ㆍ박철현1ㆍ윤경재1ㆍ이용택1ㆍ도종걸2
Rapidly Destructive Arthrosis of Knee Following Treatment of Crizotinib in a Patient with Non-Small-Cell Lung Cancer
Jin Tae Hwang, M.D.
1, Jae-Hyeong Choi, M.D.
1, Chul-Hyun Park, M.D.
1, Kyung Jae Yoon, M.D., Ph.D.
1, Yong-Taek Lee, M.D., Ph.D.
1and Jong Geol Do, M.D.
21
Department of Physical & Rehabilitation Medicine, Kangbuk Samsung Hospital,
Sungkyunkwan University School of Medicine,
2Department of Physical and Rehabilitation Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
Rapidly destructive arthrosis is a rare syndrome characterized by narrowing of the joint space and rapid joint destruction within 6∼12 months. A 62-year-old woman with anaplastic lymphoma kinase rearranged non-small-cell lung cancer presented with both knee pain and varus deformity. She was treated with crizotinib 500 mg/day for more than 2 years, with partial tumor response. Initial plain radiography showed Kellgren and Lawrence (K-L) grade 1. After 10 months, varus deformity was worsened and plain radiography aggravated to K-L grade 4 despite conservative treatment including activity modification.
Diffuse synovitis with massive joint effusion and destruction of anterior cruciate ligament, medial meniscus, medial collateral ligament, and lateral collateral ligament were shown in magnetic resonance imaging. The patient was diagnosed with rapidly destructive arthrosis of knee and underwent a both total knee arthroplasty. (Clinical Pain 2020;19:120-123)
Key Words: Arthrosis, Crizotinib, Non-small cell lung cancer
서 론
급속 파괴형 관절증(rapidly destructive arthrosis)은 6∼
12개월 내에 관절 공간의 좁아짐과 빠른 관절 파괴로 특징 지어지는 드문 증후군으로, 70∼80대 여성에서 호발하고 주로 편측 고관절을 침범하며, 때로는 슬관절에 발생하기 도 한다.
1,2급속 파괴형 관절증의 병인은 불분명하나 스테 로이드 및 항염증제를 포함한 여러 약물이 발병 위험 요소 가 될 수 있는 것으로 알려져 있다.
3급속 파괴형 고관절증 의 치료로는 고관절 전 치환술이 시행되고 있으며, 급속 파 괴형 슬관절증에서도 슬관절 전 치환술이 좋은 결과를 얻 을 수 있다는 보고가 있다.
1Crizotinib은 aplastic lymphoma kinase (ALK)와 c-ros oncogene 1 (ROS1) 억제제로서, ALK-재배열 비소세포폐 암(non-small cell lung cancer) 환자의 치료로 이용되고 있 다.
4,5본 증례는 ALK-재배열 비소세포폐암 환자에서 crizotinib 투여 후 발생한 급속 파괴형 슬관절증을 보고하고자 한다.
증 례
62세 여성이 7개월 전부터 발생한 양측 무릎 변형과 무 릎 통증을 주소로 본원 재활의학과 외래에 내원하였다. 그 녀는 4년 전 좌상엽 및 좌하엽 ALK-재배열 비소세포폐암 (cT3N3M1a)으로 진단되어 2016년 cisplatin 84 mg과 pe- metrexed 700 mg 병합 4주기, 추가 pemetrexed 700 mg 14 주기를 투여 받았다. 하지만 이후 우상엽, 우중엽, 주변 림 프절의 전이가 발견되어 2017년 7월부터 crizotinib 500 mg/day을 사용하기 시작하였고 부분관해가 관찰되어 3년 이상 복용하고 있었다.
비소세포폐암 외 특이 과거력 없는 분으로 crizotinib을
황진태 외 5인: 비소세포폐암 환자에서 크리조티닙 치료 후 발생한 급속 파괴형 슬관절증
CLINICAL PAIN 121 Fig. 1. Anteroposterior radiography at first local hospital visit (A) showed K-L grade 1 in both knee. Follow-up plain radiography after 7 months (B) and 10 months showed K-L grade 3 and 4. Bone destruction in the medial tibial plateau and varus deformity were observed. She underwent total knee arthroplasty (D). K-L: Kellgren and Lawrence.
Fig. 3. Coronal T2 fat-suppressed (A) and axial gadulium en- hanced (B) MRI after 7 months from symptoms onset showed diffuse synovitis with massive joint effusion and destruction of ACL, medial meniscus, MCL, and LCL. ACL: anterior cruciate ligament, MCL: medial collateral ligament, LCL: lateral collat- eral ligament.
Fig. 2. Front (A) and back view (B) showed varus deformitiy and swelling of knee joint at 7 months after symptom onset.
2년 정도 복용한 2019년 5월부터 양측 무릎 통증이 발생하 였다. 당시 외부 병원에서 시행한 단순방사선검사 상 슬관 절 간격 감소가 관찰되는 켈그렌-로렌스 분류법(Kellgren and Lawrence grade, K-L grade) 1 상태로, 2주간의 비스테 로이드 항염증제 외 별다른 치료 없이 경과관찰하였다(Fig.
1-A). 하지만 이후 통증 및 변형이 악화되어 2019년 12월 본원 재활의학과 외래에 내원하였다.
무릎 통증은 보행 및 기립시 악화되었으며, 휴식시에는 통증을 호소하지 않았다. 환자는 기립 및 보행시 숫자평가 척도(numeric rating scale, NRS) 7의 통증을 호소하였고, 육안적으로 양측 슬관절의 내반 변형(varus deformity) 과 부종 소견이 관찰되었다(Fig. 2). 슬관절 외 다른 관절의 통 증은 관찰되지 않았으며, 활력징후에도 특이소견은 관찰되 지 않았다. 내원시 시행한 단순방사선검사 상, 양측 내측 경골 고평부(medial tibial plateau)의 골피질 파괴 소견이 관찰되었으며, 이는 첫 외부 병원 방문 이후 7개월만에 K-L grade 3까지 악화된 소견이었다(Fig. 1-B). 이어 시행 한 좌측 무릎 자기공명영상에서 다량의 관절 삼출액을 동 반한 활막염, 원위 대퇴골 및 근위 경골의 골수 부종, 전방 십자인대의 완전 파열, 내측 및 외측 측부인대 손상, 전 반
월상연골 파열, 광범위한 연골 손상 소견이 관찰되었다 (Fig. 3). 전신뼈 영상 검사(whole body bone scan)에서는 양측 슬관절에 강한 섭취 증가가 관찰되었다(Fig. 4).
진단을 위해 혈액 검사와 무릎 관절 흡인술 및 관절액
검사를 진행하였다(Fig. 5). 혈액 검사상 염증 지표는 적혈
구침강속도 76 mm/hr (참고치, ＜ 30), C-반응 단백질 3.86
mg/dl (참고치, ＜ 0.6)으로 상승하였으나, 무릎 관절액 검
사에서는 림프구 우세(99%)의 백혈구 275 /mm
3가 관찰되
고 그람 염색 및 배양검사상 관찰된 균은 없었다. 관절액에
서 시행한 결핵균 핵산증폭검사, 항산균도말검사 및 배양
검사도 음성 소견이었다. 편광현미경상 바늘 모양의 결정
(needle-shaped crystal)이 관찰되지 않았고, 혈청 요산 수치
도 5.8 mg/dl로 정상범주에 들었다. 류마티스 질환 관련 혈
액 검사에서도 항핵항체, 류마티스 인자, 항 cyclic citrulli-
nated peptide 항체, 항중심절 항체, 항 Jo-1 항체, 항 SS-A,
B 항체가 모두 음성 소견이었다. 추가로 시행한 혈액 검사
에서는 부갑상선 호르몬(82 pg/ml [참고치, 11∼62
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Fig. 4. Markedly increased uptake in both knee joint in whole body bone scan, which suggests active joint lesions.
Fig. 5. Knee joint aspiration was performed with 500 ml on the left and 300 ml on the right. Knee joint fluid was yellowish color.
pg/ml]), bone specific alkaline phosphatase (26 ug/L [참고 치, 7∼22 ug/L]), C-telopeptide of collagen type 1 (1.59 ng/ml [참고치, ＜ 1.00 ng/ml])이 상승되어 있었다.
임상적으로 급속 파괴형 슬관절증으로 진단하였으며 양 측 슬관절 전 치환술을 고려하였다. 양측 슬관절 전 치환술 전까지 crizotinib을 일시 중단하고, 활동교정, 비스테로이 드 항염증제와 콜키친(colchine)을 통한 보존적 치료를 시 도하였다. 이에 NRS 3점까지 통증 호전은 관찰되었으나 내반 변형의 진행은 막지 못했으며, 2020년 3월 시행한 단 순방사선검사 상 K-L grade 4까지 악화된 소견이 관찰되었 다(Fig. 1-C). 2020년 3월 본원 정형외과에서 두 차례에 걸 쳐 양측 슬관절 전 치환술을 시행하였다(Fig. 1-D).
고 찰
본 증례는 62세 여성에서 crizotinib을 2년 이상 사용한 이후 발생한 양측성 급속 파괴형 슬관절증을 관찰한 보고 이다. 스테로이드와 장기간 항염증제 복용 기록은 없었으 며, 10개월 사이에 단순방사선 검사상 K-L grade 1에서 K-L grade 4로 악화되었다. Crizotinib의 가장 흔한 부작용 은 위장 장애(설사, 구역, 변비 및 구토), 시각 장애 및 말초 부종이며 부작용은 용인 될 수 있는 정도로 알려져있다.
5하지만 Guisier 등
6은 ALK-재배열 비소세포폐암 환자에서 crizotinib 사용 후 발생한 척추체 골염 증례를, Takamori 등
7은 ROS1-양성 폐선암종 환자에서 4년간 crizotinib을 사 용 후 발생한 급속 파괴형 고관절증 증례를 보고한 바가 있다.
아직 crizotinib이 급속 파괴형 관절증을 야기할 수 있는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않지만 crizotinib이 MET protooncogene과 macrophage stimulation factor 1 receptor 를 억제할 수 있으며 이는 혈소판 유래 성장인자 경로 (platelet-derived growth factor pathway)를 통하여 골생성 을 조절에 관여할 수 있다는 보고가 있다.
6또한 macro- phage colony-stimulating factor (M-CSF)와 receptor acti- vator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL)를 포함한 ostgeoclastogenic cytokine의 활성 감소가 골괴사를 야기시 킨다는 보고도 있다.
6본 증례에서도 부갑상선 호르몬과 함 께 골형성표지자인 bone specific alkaline phosphatase와 골 흡수표지자인 C-telopeptide of collagen type 1의 상승을 관 찰할 수 있었다. 또한 Crizotinib이 활액조직의 과증식을 야 기할 수 있는 hepatocyte growth factor와 c-MET의 과발현 을 억제하는 것으로 알려져 있지만,
7본 증례에서는 다량의 슬관절 삼출액이 관찰되고, 슬관절액 검사상 림프구 우세 의 백혈구가 관찰되었다. 추가적인 급속 파괴형 관절증의 병인 및 활액막에 대한 연구들이 crizotinib이 급속 파괴형 관절증을 야기하는 메커니즘을 밝히는데 도움을 줄 수 있 을 것으로 생각된다.
급속 파괴형 관절증의 감별진단으로는 세균성 관절염,
통풍, 류마티스 관절염, 그리고 신경병 관절증(Charcot씨
관절)이 포함된다. 본 증례의 경우 적혈구침강속도 및 C-반
응 단백질은 높았지만 열, 압통, 피부 홍반 등을 포함한 감
염의 징후는 발견되지 않았으며 관절액 검사 또한 세균성
감염을 시사하지 않았다. 또한 혈청 요산 수치 및 편광현미
경 검사를 통하여 슬관절 통풍을 배제할 수 있었다. 류마티
황진태 외 5인: 비소세포폐암 환자에서 크리조티닙 치료 후 발생한 급속 파괴형 슬관절증
