특 집
크론병 및 궤양성대장염 치료의 최신 지견
차재명
강동경희대학교병원 소화기내과, 경희대학교 의학전문대학원
서론
염증성장질환은 장에 만성 염증이 발생하는 원인 미 상의 만성 염증성 질환으로, 크론병과 궤양성대장염 이 대표적이다(Fig. 1). 대부분 젊은 나이에 발병하 여 평생 지속되고, 아직까지 내과적 약물치료로 완치 시킬 수 없는 대표적 난치병이다. 과거에는 주로 미국 이나 유럽과 같은 서양에서 많이 발생하는 것으로 알 려져 있었지만, 최근 우리나라를 포함한 아시아 국가 를 비롯해 전세계적으로 발생률이 증가하고 있는데, 식생활 습관이 서구화가 된 것이 원인으로 생각되고 있다. 염증성장질환에 대해 5-ASA 계열의 약물, 스 테로이드, 면역조절제와 같은 고전적인 약물을 사용 하였는데, 최근에는 고전적인 약물로 호전되지 않는 중등 이상의 염증성장질환 환자를 대상으로 다양한 신약들이 사용되고 있다. 이번 원고에서는 염증성장 질환의 다양한 신약에 대해 기술하였다.
본론
생물학적 제제란 생물체에서 유래된 물질을 이용하
여 생성시킨 물질을 함유한 의약품으로 염증성장질환 에서 염증을 유발하는 종양괴사인자 tumor necro- sis factor-α (TNF-α)를 억제하는 항-TNF 제제 가 대표적이다. 생물학제 제제는 스테로이드나 면역 억제제 치료에 반응하지 않는 중등도 및 중증 염증성 장질환 환자 치료에 이용되고 있다.
1. 항-TNF제제
대표적인 항-TNF제제로 infliximab (레미케이드
Ⓡ
, 렘시마
Ⓡ, 렌플렉시스
Ⓡ), adalimumab (휴미라
Ⓡ
), golimumab (심퍼니
Ⓡ) 등이 있다(Fig. 2).
1) Infliximab (레미케이드
Ⓡ, 렘시마
Ⓡ, 렌플렉시스
Ⓡ)
Infliximab은 TNFα에 대한 chimeric mono- clonal IgG1 항체로 수용성 또는 세포막의 TNFα 에 결합하여 보체를 부착시키고 항체 관련 세포 독성 과 T세포 자멸을 유도한다. Infliximab의 대규모 무작위 위약 대조군 연구인 ACCENT I 연구에서 크 론병 환자를 대상으로 2주 후 58%의 반응율을 보였
Fig. 1 크론병(좌측)과 궤양성대장염(우측)
고 27%에서 관해에 도달하였다. 0, 2, 6주 투여를 마치고 10주 후 반응률은 69%까지 향상되었고, 30 주 관해유지율은 39%였다. 누공성 크론병 환자를 대 상으로한 ACCENT II 연구에서는 14주 반응률이 69%였고, 30주 및 54주 반응율은 각각 48%와 36%
였다. 궤양성대장염 환자에 대한 대규모 다기관 무작 위 대조군 연구(ACT1, ACT2)에서 ACT1에서는 8 주 반응율이 69.4%였고 ACT2에서도 64.5%였다.
30주 반응율도 위약군 30%에 비해 47%-60%로 유 의하게 높았다. 그러나, 부작용으로 급성 주입 부작 용(acute infusional reaction), 지연성 과민반 응, 심부전, 루프스양 증후군, 탈수초화 부작용, 림 프종 발생 위험도 증가, 심각한 감염합병증, 잠복 결 핵 및 만성 B형 간염환자의 재활성화의 위험이 있다.
현재, 2가지 이상 약제에 반응이 없거나 내약성이 없 는 경우 또는 중등도-중증의 활성 크론병, 보편적 치 료에 반응이 없는 누공성 크론병, 보편적 약제에 반 응이 없거나 내약성이 없는 경우 또는 중등도-중증의 궤양성 대장염에 보험 승인이 되어 사용되고 있다
(Table 1).
2) Adalimumab (휴미라
Ⓡ)
휴미라
Ⓡ는 완전히 인간화된 recombinent mon- oclonal IgG1 항체로 infliximab과 기전은 동일 하다. 크론병 환자를 대상으로 진행된 무작위 이중맹 검 위약대조군 연구(CLASSIC I)에서 80/40 mg, 160 /80 mg의 4주째 관해유도율이 각각 24%, 36%
였다. 무작위 배정 관해유지 치료 연구인 CLASSIC II 연구에서 40 mg 격주 투여의 56주 관해유지율은 79%였다. 관해유지에 대한 또다른 대규모 무작위 위 약대조군 연구(CHARM)에서 40 mg 격주 투여군의 26주 관해유지율은 40%였고 56주 관해유지율은 36%였다. 중등도-중증 궤양성대장염 환자에 대한 8 주째 관해율이 휴미라 160/80 mg군에서는 18.5%
로 위약군 9.2%에 비해 유의하게 높았다(ULTRA 1). 또 다른 연구인 UTRA 2 연구에서도 8주째 관해 율이 휴미라
Ⓡ160/80 mg군에서 (16.5% vs 9.3 Fig. 2 항-TNF제제인 infliximab (레미케이드
Ⓡ, 렘시마
Ⓡ, 렌플렉시스
Ⓡ),
adalimumab (휴미라
Ⓡ), golimumab (심퍼니
Ⓡ)
중등도-중증 활성 크론병 또는 궤양성대장염
크론병: 투약 2주 이내 궤양성대장염: 3회 투약후 0주, 2주, 6주 후 8주 간격 IV
중등도-중증 활성 크론병 또는 궤양성대장염
크론병: 투약 4주 이내 궤양성대장염: 8주 투약후 0주, 2주, 4주, 2주 간격 SC
중등도-중증 활성 궤양성 대장염
4회 투약 후
0주, 2주, 6주 후 4주 간격 SC
Table 1 항-TNF제제 약제 요약
심퍼니
Ⓡ휴미라
Ⓡ레미케이드
Ⓡ, 렘시마
Ⓡ, 렌플렉시스
Ⓡ 적응증반응평가 투여 주기 제형
%)로 위약군에 비해 유의하게 높았으며, 52주째 관 해율(17.3% vs 8.5%)도 유의하게 높았다. 과거에 infliximab을 사용하였으며 현재 스테로이드 혹은 면역조절제를 사용하고 있는 중등도 이상의 궤양성대 장염 환자를 대상으로 한 분석에서도 52주째 스테로 이드 필요 없는 관해율이 유의하게(10.2% vs 3.0
%) 위약보다 높았다. 휴미라
Ⓡ의 부작용으로는 주사 부위반응, 관절통, 인두염, 복통, 상기도 감염, 결핵 감염이 있다. 현재 2가지 이상의 약제에 반응이 없거 나 내약성이 없는 경우 또는 중등도-중증의 활성 크 론병 또는 궤양성대장염에 보험 승인이 되어 사용되 고 있다(Table 1).
3) Golimumab (심퍼니
Ⓡ)
심퍼니는 궤양성대장염에 대해서만 사용되고 있는 항-TNF제제이다. 심퍼니
Ⓡ의 효과는 PURSUIT- SC 연구에서 확인되었는데, 6주째 관해율 (51.0%
vs 30.3%)이 위약에 비해 유의하게 높았고, 6주차 내시경 검사로 관찰한 점막치유율도 유의하게(42.3
% vs 28.7%) 더 높았다. 6주차에 반응을 보인 환자 들을 52주차까지 투여했을 때 임상적 반응률도 유의 하게(49.7% vs 31.2%) 위약보다 효과적이었다.
미국과 유럽에서 승인된 심퍼니
Ⓡ의 용량이 다른데, 미국에서는 체중에 따른 조정 없이 고정된 용량 100 mg만을 승인하였지만, 유럽에서는 체중 80kg 이상 과 미만을 기준으로 유지용량을 100 mg 혹은 50 mg 으로 나누어 승인하였다. 국내에서는 첫 주에 200 mg을 피하 주사하고, 그로부터 2주 뒤에 100 mg
을, 이후에 4주에 한번 100 mg을 주사한다. 심퍼니
Ⓡ
의 이상 반응율은 위약과 유사했는데, 가장 흔한 이 상 반응은 두통과 비인두염이었다. 현재 2가지 이상 의 약제에 반응이 없거나 내약성이 없는 경우 또는 중 등도-중증의 활성 궤양성대장염에 보험 승인이 되어 사용되고 있다(Table 1).
항-TNF제제의 사용으로 치료 성적이 향상되었지 만, 처음부터 반응이 없거나, 사용 도중에 반응이 없 어지거나 내약성이 감소되는 문제점이 제기되었다.
따라서, 항-TNF제제 이외에 다른 기전을 가지는 약 제의 개발이 필요하게 되었는데, 대표적인 약물이 항 인테그린, 항-IL-12/IL-23 억제제, 소분자 약제 등 이다.
2. Anti-adhesion과 anti-integrin 제제: Vedol- izumab (킨텔레스
Ⓡ)
Anti-adhesion과 anti-integrin 제제는 항-T NF 차단제 다음으로 효과가 입증된 생물학제제로, 국 내에서는 Vedolizumab (킨텔레스
Ⓡ)가 대표적인 약물 이다. 백혈구의 막경유수용체(transmembrane re- ceptor)인 integrin이 혈관내피세포의 부착 분자인 VCAM-1 또는 MAdCAM-1과 결합하여 백혈구가 염증 장소로 이동하게 되는데 이것을 차단하는 약물 이다. 항-TNF제제는 염증성 사이토토카인을 직접 적으로 차단하는데 킨텔레스
Ⓡ는 백혈구의 이동을 억 제하는 약물이므로 작용시간이 느린 반면, 관해 유지 는 장기간 안정적으로 유지될 수 있다. 중등증과 중증 Fig. 3 항-TNF제제 이외의 신약. 좌에서 우로 각각 vedolizumab (킨텔레스
Ⓡ),
ustekinumab (스텔라라
Ⓡ), tofacitinib (젤잔즈
Ⓡ)
의 궤양성 대장염 환자를 대상으로 관해유도와 유지 치료에 대한 임상 연구인 GEMINI 연구에서 효과 를 입증하였다. 6주 후 관해 유도는 킨텔레스
Ⓡ군이 위약군보다 임상 반응(47.1% vs. 25.5%), 임상 관 해(16.9% vs. 5.4%), 점막치유(40.9% vs. 24.8%) 에 서 모두 효과적이었으며, 52주 후 관해 유지 치료 결과도 킨텔레스
Ⓡ군이 위약군에 비하여 임상 반응 (44.8 % vs. 15.9%), 스테로이드 미사용 임상 관해 (45.2 % vs. 13.9%)가 모두 통계적으로 유의하게 효과적이었다. 중등증과 중증의 크론병 환자를 대상 으로 한 관해 유도와 관해 유지 치료에 대한 GEMI- NI II 연구에서 킨텔레스
Ⓡ군이 위약군보다 6주 후 임 상 관해(14.5%vs. 6.8%)와 52주 임상 관해가(8주 간격 사용군 39.0%, 4주 간격 사용군 36.4% vs 위 약군 21.6%) 모두 통계적으로 유의하게 효과적이었 다. 현재 국내에서 항-TNF 차단제에 실패한 중등증 과 중증의 궤양성 대장염과 크론병 환자의 2차 치료 로 보험승인이 되어 사용되고 있다. 현재 1차 보험급 여 승인 대기중이다(Table 2).
3. 항IL-12/IL-23 제제: Ustekinumab (스텔라라
Ⓡ)
IL-12/IL-23의 p-40 subunit에 대한 인간 단백 질로 재조합된 IgG1-κ 단클론항체인 ustekinum- ab (스텔라라
Ⓡ)은 p-40이 세포 표면의 IL-12/IL- 23 수용체에 결합하는 것을 선택적으로 차단시켜 T- 세포 활성화를 감소시킨다. 항-TNF 제재에 실패한 크론병 환자를 대상으로 한 UNIT-1 연구에서 6주의 임상 반응(33.7% vs. 21.5%)과 임상 관해(18.35%
vs. 8.9%)가 위약군보다 효과적임을 증명하였고, 고식적 치료에 실패한 크론병 환자를 대상으로 한
UNIT-2 연구에서 UNIT-1 연구보다 높은 임상 반응 (55.5% vs. 28.7%)과 임상 관해(34.9% vs 17.7
%)가 관찰되었다. 관해유지 연구에서도 44주째 스텔 라라
Ⓡ군에서 임상 반응, 임상 관해 및 스테로이드 사 용이 없는 관해 유지에 더 효과적이었고, 유지치료 기 간 동안 안전성에 있어 위약군과의 차이는 없었다. 현 재 국내에서 중등증과 중증의 크론병의 1차 치료제로 보험 승인되어 사용되고 있으며, 궤양성대장염에 대 한 보험 급여 대기중이다(Table 2).
4. 소분자 약제: Tofacitinib (젤잔즈
Ⓡ)
대부분의 사이토카인은 JAK-STAT (signal tran- sducer and activator of transcription) 경로 를 활성화 함으로써 생물학적 기능을 발현한다. JAK 은 다른 JAK과 여러 종류의 결합으로 활성화되므로 다양한 사이토카인과 염증 경로를 차단할 수 있다. 염 증에 관여하는 모든 JAK를 억제하는 소분자 물질로 IL-2, 4, 6, 7, 9, 15, 21 및 INF-r를 차단할 수 있는 tofacitinib (젤잔즈
Ⓡ)는 JAK-STAT 신호전 달을 차단하여 세포 외 화학 신호가 세포 핵으로 전달 이 되지 않기 때문에 DNA 전사 및 유전자 발현에 영 향을 미쳐 면역, 세포증식, 세포분화, 세포 자멸사에 영향을 미치게 된다. 궤양성 대장염 환자를 대상으로 시행된 관해 유도 연구(OCTAVE 1, 2)에서 각각 위 약군에 비하여 높은 임상 관해(18.5% vs. 8.2%;
16.6% vs. 3.6%)를 확인하였다. 다른 제제와는 다 르게 항-TNF 제재를 사용하지 않았던 환자와 유사 하게 항-TNF를 사용하였던 환자에서도 유사한 효과 가 관찰되었다. 관해 유지 연구(OCTAVE Sustain) 에서 젤잔즈
Ⓡ5 mg과 10 mg은 각각 위약군보다 52
항-TNF제제에 반응이 없는크론병, 궤양성대장염 중등도/중증 크론병 중등도/중증 궤양성대장염
Table 2 항-TNF제제 이외에 다른 기전을 가지는 약제 요약
젤잔즈
Ⓡ스텔라라
Ⓡ킨텔레스
Ⓡ 적응증반응평가 14주 이내 16~20주 16주 후
투여 주기 0주, 2주, 6주 후 8주 간격 0주, 8주 후 12주 간격 0주, 8주 후 8주 간격
제형 IV IV (유도), SQ (유지) 경구약
주 후 임상 관해(34.3%, 40.6% vs. 11.1%), 점 막 치유(37.4%, 45.7% vs. 13.1%)가 효과적임이 확인되었다. 젤잔즈
Ⓡ의 전체적인 부작용 발생은 위 약군과 차이가 없었지만, 폐렴, 대상포진, 요로감염 이 유의하게 높게 발생하였다. 현재 국내에서 궤양성 대장염치료제로 승인되어 사용되고 있다. 크론병에 대해서는 2상 연구까지 진행하였으나 효과를 증명하 는데 실패하였다(Table 2).
결론
