Antibiotics and Antimetabolite

Kortan J. Appl. Microóiol. Bioeng.

Vol. 5. No. 2.

89~98.

1977

抗生勳質과 代謝括抗

---그 作用機序률 中心으로---

朴 富 ^+. 仁l

江康大學 農化學科

Antibiotics and Antimetabolite

Boo

Kil Park

Dept. of Agr. Chemistry. Gang Weon University. Chun Cheon.

(Received J uly 8. 1977)

用機序를 細뼈의 代謝와 관련지워 해명하려고하는 머 릿 말 연구가 진행되어왔고 또 長足의 進前을 보이고 있 抗生物質 (antibiotics) 이 란 微生物 기 타 細뼈의 發 다.

育을 限害하는 微生動의 生塵勳을 말한다. 세포는 이 러 한 抗生物質의 作用機序가 分子生物學에

71

그 생명을 유지하기 위하여 여러가지의 代謝를 영 초를 두고 연구됨에 따라 抗生動質이 代謝홈抗횡 위하고 있다고 한다연 抗生動質은 微生物퉁 細뼈의 質로써 作用하고있는 것이 정정 밝혀지게되고 따 말육증식에 필요한 必須代짧에 作用하는 것으로 라서 生物옮抗動質 (antibiotics， 抗生빼質)과 代짧 생각되여진다. 그러나 抗生物質은 처음부터 代謝

옮抗勳質 (antimetab이ites) 처 럼 , 必須代謝勳質(esse.

ntial metabolites)

과 化學構造가 유사한 물질 을 합성 하여 그것을 가지고 必須代謝物質의 作用을 E且害 하기위한 의도로 연구가 시작된것은 아니다.

자연계에 널리 존재하는 抗生物質은 19세기경부 터 흩§察되 여 온 微生物 상호간의 *솜抗現훌을 일으키 는 物質로서 分離되여 그 연구가 시작된 역사적 배 경 을 보더 라도 抗生物質과 代謝括抗物質과는 상관 없이 각각 발견되고 또한 그 연구도 무관계하게 진 전되 었다고 말할 수 있겠다. 1930年代에

para amino

安息香數의 代謝홈抗物質로서 슬폰아미드륨I가 화 려하게 그 연구를 전개한 관계로혜서 Fleming 의

penicillin

發見 (1929年)이 빛 을 옷보고 抗生뺑質의 연구는 약 10년간 암혹시대플 거쳤다. 그뒤

Florey

둥에 의 한

pencillin

의 再開짧 (1939"-'1없O年) 및 Wak뾰umn 둥에 의 혜

streptomycin

이 發見 (1944年) 된 후에야 비로서 그 연구가 활발하게 되었다는 사실을 생각혜볼때 代짧옳抗物質의 연구가 抗生행 質의 연구를 지연시켰다고 하는 견해도 있게 된다.

그러나 최금 分子生物學의 진보에 힘업어， 微生 物둥 세포의 發育增植을 R且害하는 抗生物質의 作

*농抗~質 (antimetabolites) 과의 개 념 이 점 점 융합되 여 가는 경 향이 있다. 그러 나 抗生秘質과 代謝옮抗

~質과는 그 역사적 배경과 발전경과가 다르며 다 만 그 作用機序에 있어셔 抗生빼質윤 代謝括抗~

質的인 연에서 해연되여가고 있다고 볼수있겠다.

그러나 抗生動質의 作用擬序는 아직 그 일부밖에 밝혀지지않고 있으며 抗生物質 전반에 걸친 作用 機序의 해영이 代짧옮抗의 헤벨에서 이혜되여가야 한다고 생각되여지냐 현재까지 불가능한 상태에 놓여있다.

여기서는 다만 지금까지 알려져있는 사실을

7T

반A로， 일부의 抗生빼質에 관한 그 作用農序를 代 謝옮抗의 觀點에셔 간단히 서솔하고져 한다.

1. 뼈홉의 뼈뼈훌

glycopeptide

슴成系와 抗호빼 톨의 作用

細홉이 細R힘훌의 基本흙造인 gly∞'peptide

(pep-

tidoglycan.

mlκopep다de，

murein

둥￡로도 풀리 운 다)의 生合成系에 作用하는 抗生빼質이 몇개 알려 져있다 Glyco야ptide 는

N

.acetylmurax띠C 앙미d(MN

Ac) , N-acetylglucosamine(GNAc)

및 J홈빼de 흘 • 成單位로하는

polymer

로써 細홉꿇률 둘러 싹는

M

GNAc-MNAc-acceptor

pentapeptide

l

’

transpeptidatiün - Penicill in

, Cephalosporin

C

’

cell

wall glycopeptide(murein

)

Fig. 1

細뼈慶 gly，∞peptide 合成系와 抗生物質의 作用點

GNAc : N-acetylglucosamine

MNAc : N-acetylrnurarnic acid

짧狀의 거 대 한 分子를 형 성 하고 있 다. 이

glycopept.

이 1ipid 中間體의 형 성 에 의 하여 細뼈質에 서 만 ide 는 細홈의 모양을 유지하며 그 성분인

muramine

을어진 中間體의 題透過가 가능하게 되는것으로 했윤

glucosamine 3-0-D-lactic acid

ether 로셔 細 알려져있다. 최종척￡로 말단 D-alanine 의 脫離에 園의 特異한 成分이 다. 이

glycopeptide

의 構造는 의 한

transpeptidation

이 일 어 나 직 쇄 상

polymer

의 細園의 種屬에 따라 다르고 peptide 의 構成

amino

peptide 사이에 cross-link 흘 형성， 網狀構造의

glyc-

嚴 및

arnino

醒의 cross-li빼 樣式 또한 대 단히 차이

opeptide

흘 만든다.

가 있￡며 D-arnino 嚴을 함유하고 있는것이 특정 이

glycopepide

生合成系에 作用하는 抗生物質로 이 다.

Glycopeptide

의 生合機構의 연구는 최 근 눈 써

penicillin-cephalosporin C

群，

D-cycloserine, 0-

에띠게 진보하고있으나 아직 많은 미해결의 운제 @뼈rnyl-D-serine，

ristocetin

,

vancomycin

,

bacitra-

가 낭아있는 실갱이다. 그의 樓要와 抗生勳質의

cin ,

둥이 알려져있다.

作用點을 뼈 1 에 表示한다(1) 1) Penicillin-∞phalosporin C 群 抗生행質 中間體

UDP

-MNAc-pentapeptide 까지의 슴成反應 Park 동(~예에 의해서 penicillin 존채하에서 은 細臨質의 可홈性홉￥素系에 의 하여 얼어 나지만

그 이 후의 직 쇄 상

polymer , GNAc-MNAc-acceptor

-따ltapeptide (뼈ltaglycine) 까지 의 合成反廳온 細 뼈質題에 촌채 하는 篇素

(particulate

웬zymes) 에 의 해서 題의 phospholipid 관여하에셔 이루어진다.

R . CO . NH-1- { S 'ì<짧

0= 1-N_LCOOH

- 9 0 -

Penicil1in

/ 5\

R. CO. NH---

,

I

-CH

2 . R'

0=

----"' \.;/ CephalosporinC 群

cboH

햄養한 細園에

UDP.MNAc-pentapeptide

가 축적 되 는것이 관찰되 고 이 것이 細R잉현좋

glycopeptide

合成 의 며1 間體인것이 확인된 후 penicillin 의 作用點이 細뼈밸

glycopeptide

깜成系에 있다는것이 定說로 되 여 있 다. 이 그룹의 抗生物質은 細뼈慶

glycope.

ptide

合成系의 최 종 단계 인

glycopeptide transpepti.

dase 反應및 D.alanine carboxypeptidase 反應을 租害 하는것으로 알려져있다. 이들 抗生檢質은 그 化學 構造가 細服훨

glycopeptide

合成의 中間體와 類似 하기 때문에 꿇質과 疑合해서 基質대신에 上記의 解素活性 中心과 삶合함으로써 §￥素í'F用을 E且害하 는것으로 推定되고 있다(圖 1 참조) . 이 U且害作用의 원인으로써 앞서 말한 構造類似性이 제창되고 있는 데

Collins , Richmond

둥 (5) 은

N.acetylmuramic acid

와，

Wise

,

Park

둥 (6)은 L.ala.D.glu 와 Tipper,

5tro.

minger둥(7)은

D.ala.D.ala

과 그 構造가 닮아있다고 주장하고있 다. 그중 Tipper,

5trominger

동은

glyc.

opeptide transpeptidase

가 中間엠의 D.ala.D.ala 부 분에 작용해 맏단의

D-ala

을 遊離시 켜 (圖

2

의 오 른쪽 화살표) ð흥素와 中間體의 結合物을 만든다고 하면

penicillin

存在 F에 서 이 解素는 역 시

penicillin

의 ß-lactam 짧을 U덤짧해서 (圖 2 의 왼쪽 화잘표)

penicilloyl enzyme conjugate

플 만든다고 말하고 있 다([웰 1 의 우하 참조)

이 假，;Q의 論않는

penicllin

의 éE物活性의 中心 이 되 는 反뻗:性높은 ß-lactom 環의

co-r ‘ ^H

^結合과

D-ala.D.ala

의 CO-NH結삼이 分子模型에 서 같은 위치를 차지하고 있다는 짐이다(圖 2 참조) .

中問샘의 직 쇄 상

poymer

와

penicillin

및

cephal.

osporin

C

가 이 §￥素에 대해서 魔合的으로 作用하

는지 ~W鏡合ú'~으로 ('F用하는지 는 확션한

data

가 없

!3...며 또한

D.ala.D.ala

과 이 들抗生物質의 構造類似 性도 약간의 論點은 있으나 現在로써는 定說로 되 여있다.

2) D.Cycloserine;

O.carbamyl.D.serine

CH

2

-CH-NH

2

o c=o

\ N/

H

D.Cycloserine

CH

3

-CH-NH

2

C=O O /

H D.Alanine

{)

냈l!

H

^/

^"

l! _IC

_\

1)

l!

R

기6

D-ala-D-ala

/ε l‘ ~H

I~ C

1)

서 H

Fig. 2. Penicillin

과

D-ala-D-ala

의 立體모텔 화살표는

penicillin

의 껴-lactam 환의

CO- NH

결 합과 D-ala-D-ala 의

CO-NH

결 함의 위치를 표시한다.

H

2

N-C - 0

-

CH

2-

CH- NH

2

o ^C

⁼

^O

O /

H

O.Carbamyl.D.serine

이 들 抗生物첩은 細뼈l!.t;

glycopeptide

合成의 素 材인 uridine nucleotide precursor 合成의 初期단계플

~Jl.害한다 즉

D-cycloserine

은 D.alanine 과 그 化學 構造가 닮아있 어

D.alanine

의 옮抗4'kJ質로써

alanine racemase

및 D.ala.D-ala synthetase 에 대 해 基質과 鏡合的으로 作用한다(圖 1 참조) . 이들 醒素의 훌1;

質생용度에 대한

Michaelis

定數는 Km=5XlO-³M인 대 비 하여

D-cycloserine

은

K

i

=5

XlO

-5M

이 다 즉 이들효소는 기칠보다 D-cycloserine 과 100 倍나 강 하게 結合하기 때운에 결국 D-cycloserine 은 이을 효소反應을 姐뽑해 서 細뼈雙

glycopeptide

의 f1成

을 저해한다(8- 10)

O--Carbamyl-D-serine 도

D-cycloserine

과 마찬가 지 로 D-alanine 과 유사한 樞造를 하고있 으며

D- alanine

과 鏡合的으로

alanine racemase

反應을 저 해 한다

K

i

=5

XlO-

4M

이 다1J) O--Carbamyl-D-serine 과 D-cycloserine 간에는 현저한 相乘的 抗園作用을 보이는데 이것은 연속적으로 일어나는 뚫素反應에 대 한 限害， 즉 sequential

inhibition

에 의 한 相乘í'r' 用 때 문이 바고 한다(12)

3)

Ri

stocetins , vancomycin

이 들 抗生빼質은 細뼈堅

glycopeptide

合成中에 셔

lipid 中間體，

GNAc-MNAc-p- p-lipid

에 서 칙 쇄 상

pentapeptide

(p야en따lαtaglycine)

의 polymer 흘 만드는

polymerization

反應을 뼈害한 다(13) 이 뚫素는 細8힘體에

particulate enzymes

의 形 으토 存在하고 있다. lU$

tocetins A

,

B

및

vancomy-

cin 은 모두 多觸體抗生物質로

lipid

中間體 部分 (-G NAc~~，mAc-)과 構造類似性에의 한 括抗作用으로 생각되여지나 이들 抗生物質의 化學構造가 아직 決定되어었지 않기 때문에 定 ，ilt이마고는 볼 수가 었다.

t) Bacitracirt

H I:l • S -CH

,

/ 0

디 I ， C I1，-C - C - (:. ν

、，，- C - - C• L- Lf'!t

CII, NH

, ’

,’ H

/ ’

/

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/

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!)-p!w --* t.-llìs-+1.""" 서 .1.

• ε↓

^r.-lIell

L-lI ν" • ^{IJ- Orn} • L- Ly-" ~

Haeitl"í.lcin !\

Bacitracin

완 peptide 抗生物줬로써 細8생현좋

glyco-

合成系의

P-P-1ipid

•

P-lipid+Pi

反應에 관여 하는 옳素 反應을 저 해 한다. 이 것은 Micrococcus Iyso.

deikticus 의

particulate

enzyme 을 사용해 서 밝혀 진 사실 이 기 때 문에 (14) ll4.icrococcus lysodeikticus 의 細 R빙뿔

glycopeptide

의 構造및 그 生合成系가 포도상 球園및 大題園의 그것과 달라(圖 3 창조) 일율적 으로 말할수 없￡나 편의상 bacitracin 의 l'FfH짧i 을 圖 1 에 표시했다.

2. Nucleotide

生슴成系와 흉호物質의 作用

Nucleotide

의 生合成및 그의

polymerization

응-뻐 害하는 抗生物質이 몇 가지 있다. 이들의 大짧分응 뼈j癡作用을 나타내 며 動物의 移植性 睡짧에 대해 넓은

tumor

spectrum 을 나타내는것이 특정이다.

그려나 싣제 임상척으로 사용되고 있는 것은 거의 없다.

이 들 抗生￦質은 그 作깨機序에 있어 f\;;謝括:j/L의 樣式이 비 교척 확실하으로 몇 가지 소개 한다 Purinè

nucleotide

生合成系의 陽要를 圖

4

에 表示한다. 이 生合成系는 初期段階서 부터

ribose-5-phosphate

가 反應에 관여 하므로

nucleoside monophosphate

가 양e novo 合成의 主經路가 되 여 있 다.

Pyrimidine

生合成 系에 서 도

orotidine monophosphate

이 후의 反應系가 同-하다고 볼 수 있다.

/싫

/시 미//

ι

시

L

/

A

ι

-

(/써 새 /써’써!ι’야!싸 M/써

C

M/

빠

l

“ /N

A

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폐쉰 이l 펀

/ i

…

/

-

//

/

빠

내 싸

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싸

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J

M/ν 애

/

y

싸

4

//

mlJ

/뼈 싸

/

G

/f 펀’써 l 람써

μl

써

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…

싸

y

싸

M/

μ

‘

J

빠

/빠

l

_채L

폐l

바 μ

낀/빼|싸써빠 γμl 꽤

MιιγL

M

/싸

l

Fig. 3.

細服뿔

Peptidoglycan

의 춰훌造樣式圖 (1) 포도상 구균 (Staphylococcus aureus) (2) Micrococcus lySl.짜eikticus

(3)

대 장균 (Escherichia coli)

- 9 2 -

\

ιvlH 、

1{jnp

ln

/

남’

H

뺏

H

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|니 l / ι1“ 、。

Pι

-

슨14

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XMP 、 N1'"γN

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glutamine al)lago^l)istlf

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(2)f이 ic acid &ra뼈 」---A ‘N 、?

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L

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^{’ -P}

AMP 이MP-S

1"'1&

4, P\1rine Nucleotide 生合成系와 抗生物質의 作用點

PRPP : 5--Phosphoribosyl-l-pyrophosphate R-5-P: Ri뼈~5-，l?hosphate

PRA : 5-Phosphoribosyl-l-amine GAR : Glvcinamide ribotide

FGAR: N-formylglycinamide ribotide FGAM : N-Formylglycinamidine ribo벼e

C-AIR : 5-Amin

0-

4-earboxvimidazole ribotide F-AICAR : 5-Formamid←4갑rboxy-imidazole ribotide AIR : 5--Aminoimidazole ribotide

AICAR : 5-Amino-4-carboxamidoimidazole ribo뼈e

SAICAR: 5-Aminoimidazole-4-N-succinylo carboxamide ribotide IMP : Inosine-5' -phosphate

XMP : Xanthosine-5

’

-phosphate GMP': Gilanosi.ne-5’-phosphate AMP

:,

Adenosine-5' -phosphate AMP-S : Adenylosuccinate ribotide

1)

Cordycepin

( = 3 ’ -Deoxyadenosine) , formycin.

HN2

NH

2

'" H

/\\ /i~ 、

/ ^{\ / N \}

N N N

l'\

>.r/ 、

/!

、

...

^{, / i~}

^{N \ /}

HOH2~

^.

~_ ^NOH2C 1 / 0 "-1

1/0-이 \_/

\_~

11

1 Cordycepin

OH OH

OH Formycin

이들

adenosine

analog 의 抗生物質은 生體內에서

5'-OH

가 인 산화反應을 거 쳐

mon

o-,

di-

,

triphos- phate

가 되 여

, nucleotide

生合成系종의

5-phospho- ribosyl-1-pyrophosphate

生成反應

(R-5-P+ATP•

PRPP+ AMP)

을 限害한다(15-17)이 姐害는 抗生物質 自體보다

in

vivo 에서 인산화된것이 더욱 강하다.

(圖 4 참조) 또한 cordycepin 은

in

vivo 에서 인산 화되 여

RNA

또는

DNA

중에 직접 들어 감으로써 異常核짧을 生成해서 核醒 또는 蛋白質 生合成을 姐춤한다(18-19)

Adenosine

은

cordycepin

의 인산화 反應에 홈抗的￡로 作用한다.

2)

Az

aserine( =O-

Di

azoacetyl-serine) , DON (=6- diaz

o-

5-ox

o-

L-norleucine)

,

duazomycin A (= N- acetyl OON) , alazopeptin (L-alanyl- (6-diazo-5- ox

o-)

-L-norleucyl- (6-diazo-5-oxo) - L-norleucine)

이을 抗生빼質윤 대개 통일한 作用을 나타내며 그중에서도 azaserine 과 OON 이 잘 알려져있다.

이 들윤

glutamine

과 그化學構造가 類似하기 때 문 에

glutamine

括抗物質로써

nucleotide

生合成을 U且 t융한다.

%cH-co-0-CH2-CH-∞OH

N/

NH

2

N\

11

)CH-CO-CH2-CHz-CH-COOH

Azaserine

N/

‘

OON: R=H

NHR

DuazomycinA: R=CH

3

CO H2N-CO-CH2-CH2-CH-COOH

NH

2

Glutamine

Purine nucleotide

生合成系에 는

glutamine

이 관 여되는 3 種의 홉素反應이 있는데 이들 反應을 천 부 眼훔하나 특히

N-formylglycinamide

(FGAR) 에 서

N-formylglycinamidine (FGAM)

으로 되 는 反應 을 캉하게 姐害한다Azaserine 은 이 蘇素와 훌抗 的으로 結合하는것요로 알려져있다(圖 4 창조)(20-잉)

또한

pyrimidine nucleotide

合成系에 있 어 서 는 따­

idine nucleotide

에 셔

cytidine nucleotide

의 合成강)

-(23)

, shikimic acid-5-phosphate

에 서

p- aminobenzoic acid

및

anthranilic acid

의 合成 (24) ，

deamide-NAD

에서

NAD

의 合成等의 여 러 反應에 도

glutamine

이 관여 하는 관계 로

azaserine

과

OON

에 의 해 서 g且 害된 다고 보고 되 여 있 다Azase띠.e，

DON

等은

glutamine

옮抗빼質로써 이 들옳素反應을 E且뽑하는 외에 alkyl 化홉j로써도 作用한다는것을 염두에 두어 야한다.

3) Hadacidin(=N-Formyl hydroxyamino acid)

acetlc

OHC- N -CH2-COOH OH

Hadacidin

은

asparagine

嚴과 鏡合的으로 t.1iÐt해 서

adenine nucleotide

生合成을 R且害한다. 즉

aden- ylosuccinate synthetase (IMP + ASP

•

AMP-S)

의

f 'f

用을 강하게 限害한다(圓 4 참조) (엉)

4) Angustmycin A

및

C

Angustmycin A (= Decoyinine)

와

angustmycin C ( =

Psicofuranine) 는

nucleoside

抗生動質로써

adeno- sine

,

inosine

,

xanthosine

,

guanosine

等의

nucleosides

에 의 해 홈抗된다. 이 들 抗生物質은

adenosine ana- log

로서

GMP synthetase

反應

(XMP aminase; XMP +ATP+Glu(NH2)

또는

NH

3•

GMP+AMP

+

PPi)

융 姐害한다. Angustmycin 의 作用은 基質과 非鏡 산的이 며

allosteric inhibition

으로 얄려 져 있 다

NH

2

/ \ -N 、

N

^、

、 /-N/

N

CH2=ι O y

\ - ( CH.OH

_{1 1 χ}

OH OH

Angustmycin A

NH

2

/\

，- N 、 N 1 LN /

、/

N

HOCH. 21/ , /0 , \ | ,

l \ -( ICH.OH

1 1 ι

OH OH Angustmycin C

Angustmycin

존재 에서 細홉(抽草홉) 을 培養할 경 우 培地中에

xanthosine

의 훌積이 나타난다(26-29)

이 사실은 上記의 作用點을 支持하는 것으로 생치 된다.

Angustmycin A , C

는 둘다

adenosine

anat빼 로써

cordycepin , formcin

둥과 같이

PRPP

의 生)

反應에도 영향을 미치나

in

viνo 에서 인산화 反뺑 은 일으키지 않는다.

- 9 4 -

3.

核훌슴成과 抗生物質의 作用

Nucleotide

가

polymerization

을 거 쳐 核嚴이 되 는 反應을 짧훔하는 抗生動質이 몇가지 었 다. 그중의 대 부분이

DNA

와 結合해서

DNA

를 주형 으로하는

RNA

혹은

DNA polymerase

反應을 限害한다. 이 경우 抗生物質의 活性은 DNA 에의해 씀抗되서

Lineweaver-Burl ‘

^{曲線을 그려 보연 抗生物質과}

^pri-

mer-DNA

간에 는

polymerase

反應에 鏡合的인 括抗 을 나타낸다. 그러나 이것은 外觀上의 문제이고

RNA

혹은

DNA polymerase

反應은 다른 §￥素反應 과 달라 基質外에 주형을 필요로 하기때문에 보통 의 代짧浩抗과는 그 내용이 다르나 여기서는 간단 히 소개한다.

Actinomycin ,

(30)

chromomycin

A3^{(31l동은 주로}

DN

A의 guanine 부분과 결합해서

RNA

p이ymerase 와

DNA polymerase

反應을 姐害하며 전자의 反應을 더 욱 강하게 뼈害한다 chromomycin

A3

와

DNA

와의 結合에는 Mg++ 가 관련되있다.

Streptoni맑in(32) ，

pluramycin(33) , echinomycin , dau-

L-valine- N -CH3 CH3- N -L-valine

i

^g

_L-proline ^fne 쐐 m _L-proline

。 D-valine

D• valine 0

1- L-thr~nine L-Ithreoninel

CO co

/ l \ /

N 、/1、_NH 2

1 _ "

、/\ 0 /、/-v

CH3 CH3

Actinomycin D

‘ Q

이 샤

OH

OMe

Chromomycin A3

o

11

CH ‘

₃

o

_{\ / \ / 、}

” ” ^l

^N

^COOH

HoN/ \/ \ / \ / \ /

"" N

o H~N/、 /\CH 3 HO, )

\ / \

/、/

CH

3

0

1

OCH

3

Streptonigrin

nomycin

,

nogalamycin

,

Cinerubin

등도

DNA

와 結 合해 서

DNA

및

RNA polymerase

反應을 租좁한다.

그외

mitomycin C , phleomycin , bleomycin , sarko

-

mycin

등도

DNA

合成을 限害하는 抗生物質에 속 한다.

4.

훌白슴成과 抗生物質의 作用훌

蛋白合成은

ribosome

이 다 불리 우는 細B힌顆원(上

CH

3 CH3

\ /

/]/N 、

객

^C

젠

^{3 CH3 CH 0}

、 /\N./'\ c -N-CH-c -N-dH- c -야

-CH-C-N-CH-C

o 0

H

0 0

CH2

~H\

0

| ζ

\ SCH

3

d o c&

^‘

JO

Oc닙2

/ H

1

1

./'

C-CH-N-C-CH- N-C-CH-N-C-CH-N-C "T

./' H

\./'''\/、

o

,

CH3 CH3 / CH CH3 \ CH3 CH3

^、N/\/

Echin~~며흥

O

-s

chloramphenicol erythromycin mikamvcin B bottromycìn fusidic acid puromycm blasticidin S sparsomycm

GA G A .\익 mRNλ

5

•3'

/

streptomycin, kanamycin.

kasngamycin. tetracycline.

mikamyc i n A. 1 incomyc in, cnomvcin. edeine. phenomycin

Fig. 5. Ribosome 上의 蛋白質合成곽 抗生행質의 作用點

·에 서 mRNA 의 관여 하에 서 peptidyl-tRNA 의 pep- tide 의 C 末端에 aminoacyl-tRNA 가 轉移하므로써 進行된다(뼈 5 참초) .

즉 각각의 amino 嚴운 ATP 존재 하에 서 각각의 特 異떠인 活性化뚫素에 의해셔 活性化되어 aminoacyl -AMP 가 되 여 §￥素와 結合한 中間體를 형 성 한다.

다음에 이것이 tRNA 의 末端의 adenosine 의 3'-OH 와 結合하므로써 aminoacyl-tRNA 가 된다. 各 am- ino 1짧은 1개 以上의 特異的인 tRNA 가 있 으며 ribo.

"Some 上에서 mRNA 의 特異的인 3 개의 훌基配列 triplet(c여on) 에 對應하는 tRNA 의 triplet 부분 (an­

ticodon) 에 의혜 mRNA 의 codon 과 結合한다. 이 러 한 蛋白質 合成파갱 중에 amin얘cyl tRNA 형 성 까지 의 반웅에 作用하는 抗生物質은 없고 주로 rib∞0- me 上에서 때inoacyl-tRNA 에서부터 蛋白質이 合 成되 는 여 러 過뚫을 姐害하는 抗生:1ØJJ質이 여 러 가 지 알려져있다. 이충 aminoacyl tRNA 와 ribosome RNA 複合짧와의 結合을 P且害하는 抗生행質로써 :streptomycin

,

kanamycin

,

kasugamycin

,

tetracycline

,

mikamycin A

,

lincomycin

,

enomycin

,

phenomycin

,

edein 等이 있으며 ribosome 上에 서 amin<영cytRNA 부터 蛋白質형성 과갱 의 ammo 嚴 뼈移反應을 組害 하는 抗生物質로써 chloramphenicol

,

erythromycin

,

mikamycin

B ,

bottromycin

,

fusidic acid

,

puromycin

,

blasticidin

S,

sparsomycin

,

cycloheximide 둥이 알려 져 있다.

그중 cycloheximide 는 mRNA 와 ribosome 파의 운동 (rol뻐g) 및 mRNA 와 ribosome 의 解離흘 @且 害하는 抗生物質로서 그作用機序가 注 目되 고 있다 (뼈 5 창조).

이 러한 蛋白合成系에 作用하는 抗生횡質들운 蛋 白合成系가 대 단히 복잡한 관계로 아칙 分子레 벨 에서 그 作用옳序가 확실히 밝혀진 것은 드물며 또한 代짧結抗의 홉念에셔 그 作用農序률 셜명하 기 도 현재 로써 는 매 우 곤란하다. 그러 나 puromycin 에 관해서는 그 作用홉序가 代짧홈抗이 라는 측연 에서 解明되 있기때문에 여기 간단히 소개한다.

Puromycin 의 껴훌造는 蛋白質合成의 中間體인

aminoa양ItRNA 의 amino 짧 末端과 類似하기 혜 문 에 (構造式 창초) ribosome 위 에서 때in∞cyl tRNA

- 9 6 -

와 括抗해서 야ptide 쇄와 結合한다. 따라서 때1-

noacyl tRNA

가

ribosome

과 結合하지 못하고

ribo-

some 에서 유리된다. 그 結果 蛋白質合成이 中途 에서 끝내 완전한 蛋白質合成이 이루어지지 않는 다. 이 따應을

puromycin

反應이 다고도 하며 다음 다과 같이 나타낼 수 있다34)

Peptidyl-tRNA-ribosome+puromycin

•

peptidyl- puromycin

+tRNA+ribosome_

N(CH3

h

f' N\/

、 N

\ _{N / \ /}

HOCH

₂ ,.

N

\ / \l

\ _ / I I

NHOH

o=

d-CH-CH?/-、-∞H3

' ... - " ' 1 . . 1 .

2\==/-VV

^J..I.

3

NH2

Puromycin

NH2

f' N\/

、N

\ 1"

N / \ /

R'OCH2

,, '

N

\/V\|

\ _ /

1 1 OHO O=C-CH-R

R; Amino

산 잔기의 나 머지 부분

R'; tRNA의 나머지 부 NH2

Aminocyl-tRNA

그외의 蛋白質合成을 姐害하는 抗生狗質에 대해 서 도 將來에 는 代謝옮抗的인 面에서 그 作用擬序 가 밝혀지리라고 생각되나 현재로써는 확실치가 않다.

Blasticidin S

와같은

aminoacyl nucleoside

抗生物 質 또는 chloramphe띠col 둥에 대 해 서 도 그 化學構 造와 蛋白質合成 姐홈作用과의 관련성을 여러가지 로갤명한 說이 있으나 假짧에 지나지 않으며 여기 서는 생략하기로 한다.

5. Vitamin

代빼에 作用하는 抗生物톨

合成化學 癡法륙tl로써 는

sulfonamides

및

PAS

(p- amirio

salicylic acid)

퉁이 葉嚴生合成系에 홈抗的으 로 作用하는 것으로 알려져 있으나 抗生物質에는 vitamin 生合成에 fF用하는것이 드플다. 현재 알려

져 있는 것으로는

actithiazic acid

(=

thiazolidone

antibiotics) 가 있￡며

biotin

生合成系의

desthiobiotin

→biotin 合成反應을 P且害하는것으로 알려져있다.

그 作用은

biotin

에 의해서 鏡合的ξL록 浩抗된다.

O

11

/\NH

S \

(CH2)sCOOH

Actitl넌azic

acid

맺 음 말

抗生物쩔의 f'F用樓序에 관하여 그 作用을 代謝 浩抗이 략는 面에 셔 살펴 보았다. 細뼈뿔;

glycopeptide

合成系에 作用하는 抗生物質에 관해 셔 는

Strominger

일파의 lff究흘 中心A로 최근 그 내용이 현저하게 진보했으며 代謝홈抗의 面에셔 그 의 作用繼序가 정정 밝혀지고 있다.

또한

nucleotide

및 核앓合成系에 관여 하는 抗生 物質의 作用도 代짧홈抗의 觀點에셔 어느정도 밝 혀지고 있다.

그러 나 蛋白質合成系에 作用하는 抗生빼質온 그 選揮毒性이 뛰 어 나는 중요한 抗生物質이 많음에도 불구하고 蛋白質合成이 複雜하고，

ribosome

이 라는 細뼈顆함에서 蛋白質合成이 이 루어 지 며 , 遺傳情報 의홉達形式이 밝혀져있는蛋白質合成뚫素일지라도 그 정제가 곤란하며 따라서 뚫素의 性質도 밝혀져 있지앉은 現狀이다. 蛋白質 合成系에 관여하는 항 생 물질의 ff'用點을 代謝옮抗의 面에서 論하는것은 우리라고 생각된다. 그러나 蛋白質 合成系의 문제 흘 分子生행學의 中心課題의 하나로 많윤 lff究者 들이 빠究하고 있는실정이고보연 열지않은 장례에 이들 抗生빼質의 作用이 分子레벨에서 理解되리라 고 사려되는 바이다. 그것은 순학문적인 연에서 뿐만아니라 새로운 化學薦法빼의 開發둥의 實用面 에서도 큰 意義를 갖는것으로 생각되는 바이다.

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