Vol. 11, No. 1, March, 2004
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＜접수일：2004년 2월 5일, 심사통과일：2004년 3월 2일＞
※통신저자：김 신 규
서울시 성동구 행당동 17번지
한양대학교 류마티스병원 진단면역과/진단검사의학과
Tel：02) 2290-9200, 8975, Fax：02) 2298-1735, E-mail：[email protected]
ANCA 검사의 임상적 유용성에 관한 재평가
한양대학교 류마티스병원 진단면역과/진단검사의학과
전 래 희․김 신 규
= Abstract =
Reevaluation of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies
La-He Jearn, M.D., Think-You Kim, M.D.
Department of Diagnostic Immunology/Laboratory Medicine, The Hospital for Rheumatic Diseases, Hanyang University Medical Center, Seoul, Korea
Objective: Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) is known to be associated with vasculitides. But recently ANCA has been reported in some chronic inflammatory diseases regardless of vasculitic condition. Although the incidence of vasculitis was low in Korea, we occasionally encounter patients with positive ANCA. And it was doubtful whether ANCA positivity of reports, in time that ANCA test was introduced in Korea, was true. So this study aimed to reevaluate the clinical utility of ANCA with the modern stabilized substrate.
Methods: 162 patients with positive ANCA from Jan. 2002 to Jan. 2003 were investigated. ANCA was tested by indirect immunofluorescence assay using ALCA kit (ImmunoThinkⓇ, Korea).
Results: Of 162 patients, 158 were P-ANCA positive, 2 were C-ANCA positive and 2 were atypical C-ANCA positive. Most of the ANCA positive patients had chronic inflammatory diseases-129 patients (79.6%) with rheumatoid arthritis (RA), 4 (2.5%) with lupus and 4 (2.5%) with ulcerative colitis. Only 3 patients (1.9%) had vasculitides and the remaining seventeen patients had other diseases. Among the RA patients with ANCA, 27.9% were seronegative RA.
Conclusion: In order to increase the clinical applicability of ANCA test in diagnosing vasculitides, it is essential to decrease the false positivity by using stabilized substrate and by adapting professional interpretation from experts. And our results suggest that ANCA test
서 론
항호중구세포질항체(antineutrophil cytoplasmic anti- body, ANCA)는 베게너 육아종증(Wegener's granulo- matosis), 다발성 동맥염(microscopic polyangiitis) 등 주로 혈관염(vasculitis)을 진단하는 검사로 그 유용성 이 인정되어왔다. 특히 베게너 육아종증 환자와 cyto- plasmic ANCA (C-ANCA)의 연관성이 가장 강하며 대부분의 표적항원이 proteinase 3 (PR3)인 것으로 밝 혀졌다1). 그러나, 베게너 육아종증을 제외한 혈관염 의 경우 다발성 동맥염 정도만이 myeloperoxidase (MPO)를 표적항원으로 하는 perinuclear ANCA (P- ANCA)와 연관성이 있다고 보고되었을 뿐, 기타의 다른 혈관염 환자에서는 ANCA의 민감도가 높지 않 고 일정 형광양상이나 특정 항원과의 연관성이 강하 지 않은 것으로 알려져 왔다. 또한 류마티스성 질환, 만성염증성 장질환, 감염병 등과 같은 다른 질환에 서도 ANCA 양성자가 보고되어왔다. 따라서 ANCA 의 임상적 유용성은 일부 혈관염 질환을 제외하고는 제한적으로 적용되어왔다.
그동안 국내에서는 ANCA 관련 초창기 논문들을 중심으로 혈관염이 비교적 드문 질환임에도 불구하 고 과도한 양성률로 보고된 바 있으나2,3) 이는 ANCA 검사의 기질 제조 및 검사 과정상의 오류로 인한 위 양성으로 간주된다.
따라서 안정화된 ANCA 검사가 가능해진 현시점 에서 ANCA 검사의 실제적인 임상적 유용성에 대한 재평가가 필요할 것으로 사료되었다.
대상 및 방법 1. 대상
2002년 1월부터 2003년 1월까지 1년간 한양대의료 원을 내원한 환자 중 ANCA 검사상 양성인 환자
162명을 대상으로 이환질환명을 조사하였고 아울러 antiperinuclear factor (APF), rheumatoid factor (RF), C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR) 등의 검사결과도 조사하였다.
환자 질환 중 류마티스 관절염 (rheumatoid arthri- tis, RA), 전신성 홍반성 루프스(systemic lupus erythe- matosus, SLE) 등 류마티스성 질환의 진단은 Ame- rican College of Rheumatology (ACR)의 진단기준을 따랐다4).
2. 방법
ANCA 검사는 ALCA kit (ImmunoThinkⓇ, Korea)를 이용하여 간접면역형광법으로 시행하였다. 형광현미 경으로 관찰하여 호중구 세포질의 입자들이 고르게 형광을 띠고 핵엽사이 중심부에 형광강도가 증가된 경우 C-ANCA 양성으로 판독하였고, 핵주변부를 따 라 형광이 관찰되는 경우 P-ANCA 양성으로 판독하 였다.
APF 검사는 간접면역형광법으로 검사하였고, RF와 CRP는 nephelometry로 측정하였다. ESR은 Westerg- ren법을 사용하였다.
결 과 1. ANCA 양성률
대상 기간에 시행된 ANCA 검사는 총 4736건이었 고 이 중 210건이 양성으로 4.4%의 양성률을 보였 다. 이 중 C-ANCA가 3건, 비정형(atypical) C-ANCA 가 5건이었고, 나머지는 모두 P-ANCA (96.2%)로 양 성 결과의 대부분을 차지하였다.
2. ANCA 양성 환자의 질환별 분포
검사를 중복 의뢰한 경우를 제외한 ANCA 검사 양성 환자 수는 총 162명이었다. 성별분포는 여자 127명, 남자 35명이었고, 평균연령은 47세였다. 이환 can be useful for diagnosing chronic inflammatory diseases such as rheumatic diseases (especially RA) along with vasculitides in Korea. Further study will be needed for the diagnostic utility of ANCA in RA.
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질환을 조사한 결과 혈관염 관련 환자는 3명뿐이었 고 나머지 환자는 비혈관염 질환들이었다(표 1). 혈 관염 환자 3명은 동맥염, 괴사성 혈관염(necrotizing vasculopathy), 폐혈관염(pulmonary vasculitis)이었다.
나머지 159명의 환자들은 RA가 129명으로 대다수를 차지하였고 그 외 SLE, 궤양성 대장염(ulcerative co- litis) 등으로 다양하였다(표 2).
형광양상별로 살펴보면 C-ANCA가 2명, 비정형 C-ANCA가 2명이었고 P-ANCA가 158명이었다. C- ANCA 양성인 2명의 환자는 동맥염과 폐혈관염이었 고, atypical C-ANCA 양성인 2명은 RA였다. P- ANCA 양성환자는 1명만이 괴사성 혈관염이었고 나 머지는 RA, SLE, 궤양성 대장염 등이었다.
3. ANCA 양성인 RA 환자
ANCA 양성 환자 162명 중 가장 많은 RA 환자
129명(79.6%)을 대상으로 그 특징을 살펴보았다. 129 명 중 2명만이 비정형 C-ANCA 양성이었고 나머지 는 모두 P-ANCA 양성이었다. 성별분포는 여자 107 명, 남자 22명이었고, 평균연령은 49세였다.
1) RF: RA의 진단기준에 속하는 RF는 93명(72.1%) 이 양성이었고 36명이 음성으로 혈청음성(seronega- tive) RA가 27.9%였다. 혈청양성(seropositive) RA 환 자와 혈청음성 RA 환자군 간의 남녀구성은 비슷하 였고 평균연령도 50세와 48세로 두 환자군이 유사하 였으며 기타 검사결과는 표 3과 같았다.
2) RF 및 APF: RA의 또다른 표지자 항체인 APF 검사를 시행한 121명을 대상으로 하였을 때, APF와 RF 두 검사 모두 양성인 환자는 51.2% (62/121), 어 느 한 검사만 양성인 환자는 28.9% (35/121)였으며, 두 검사 모두 음성인 환자는 19.8% (24/121)였다(표 4).
Table 2. Distribution of diseases in non-vasculitis pa- tients with ANCA
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C-ANCA P-ANCA Total Non-vasculitis
(n) (n) (n)
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RA 2 127 129
SLE 0 4 4
Ulcerative colitis 0 4 4
Ankylosing spondylitis 0 2 2
Systemic sclerosis 0 2 2
Dermatomyositis 0 1 1
Others 0 17 17
Total 2 157 159
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ANCA
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Disease C-ANCA (n) P-ANCA (n) Total (n) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Vasculitis 2 1 3
Non-vasculitis 2* 157 159 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Total 4 158 162
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*atypical, ANCA: antineutrophil cytoplasmic antibody
Table 3. Distribution of demographic and laboratory char- acteristics between patients with seropositive and seronegaive RA with ANCA
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Seropositive RA Seronegative RA ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Number 93 36
Age (year)(mean) 50 48
Male/female (n) 15/78 7/29 ESR (mean) 54.6 mm/hr 32.8 mm/hr CRP (mean) 2.41 mg/dL 1.43 mg/dL ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ ANCA: antineutrophil cytoplasmic antibody, CRP: C-re- active protein, ESR: erythrocyte sedimentation rate, RA: rheumatoid arthritis
Table 4. RF and APF in RA patients with ANCA
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APF (n)
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ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ RF (＜20 IU/L) 24 (19.8%) 8 (6.6%) 32 (26.4%) RF (≥20 IU/L) 27 (22.3%) 62 (51.3%) 89 (73.6%) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Total 51 (42.1%) 70 (57.9%) 121 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ ANCA: antineutrophil cytoplasmic antibody, APF: anti- perinuclear factor, RA: rheumatoid arthritis, RF: rheu- matoid factor
고 찰
ANCA는 호중구나 단핵구의 세포질 내 구성입자 들에 대한 자가면역항체로 임상적으로는 베게너 육 아종증, 다발성 동맥염 등 혈관염의 진단에 이용되 어왔다. 국내에서도 ANCA 검사가 소개되기 시작한 1990년대 초반기 무렵 여러 연구자들에 의해 ANCA 검사에 관한 연구가 보고되었다2,3,5). 그러나 ANCA 양성률에 대한 보고가 5.4%에서 25.7% 등 다양한 결과를 보였고 심지어 정상인에서 6.5%의 높은 양 성률이 보고된 경우도 있다. 김 등5)은 520명 중 28 명(5.4%)의 양성률을 보고한 반면, 서 등2)은 122예에 서 30예(24.6%)를, 오 등3)은 191명 중 49명(25.7%)을 보고하여 25%나 되는 높은 양성률을 보고하였다.
또한 C-ANCA의 비율이 서 등2)은 37.7%, 오 등3)은 71.4%로 보고하였으나 정작 혈관염 질환은 2∼3예 에 그치거나 아예 없었다. 이 보고들은 전체적으로 ANCA의 양성 빈도가 너무 높을 뿐 아니라 혈관염 질환이 극소수임에도 불구하고 C-ANCA가 차지하는 비율도 높아서 기질의 미흡함이나 간접면역형광법의 판독 오류로 인한 위양성이 확실히 배제되었다고 보 기 어려운 문제점을 안고 있다. ANCA 검사는 안정 화된 기질의 사용 여부에 따라 그 결과에 큰 영향을 미칠 수 있음을 감안할 때 과거의 결과들에 대한 재 평가가 필요하다고 여겨지며 안정화된 기질로 그 임 상적 의의를 재조명할 필요가 있다고 판단되었다.
이러한 이유로 저자들의 병원에서 1년 동안 시행한 ANCA 검사를 대상으로 연구를 시행하게 되었다.
ANCA 검사 총 4736건을 조사한 결과 4.4% (210 건)의 양성률을 보였다. 이는 저자들 병원의 특성상 대상 환자가 류마티스성 질환자들이 다수를 차지하 여 항핵항체의 양성률이 높은 집단임에도 불구하고 서 등과 오 등의 결과에 비해 현저히 낮은 양성률을 보였다. 이는 안정화된 기질과 전문적 형광현미경 판독으로 위양성을 낮추었기 때문으로 해석되며 5.4%를 보고했던 김 등5)의 이전 보고와 비슷한 양 성률로 결과의 안정성을 보여주었다. 또한 C-ANCA 는 비정형 C형을 포함하여도 0.17% (8건)로 아주 드 물게 양성을 나타내었으며 2명의 C-ANCA 양성 환 자는 모두 혈관염 환자로 C-ANCA와 혈관염이 연관
성이 있음을 잘 반영해주었다. P-ANCA 양성의 경우 158명의 환자중 한 명만이 혈관염 연관질환이었고 나머지는 모두 혈관염 비연관질환으로 이 중 RA가 대다수를 차지하였다. 이는 이미 알려진 바대로 P- ANCA의 경우 혈관염과의 연관성이 낮고 표적 항원 이 여러 종류이며 혈관염 이외의 다른 질환에서의 보고들도 많기 때문으로 생각된다. 다만 혈관염 비 연관질환 중 RA가 가장 높게 나타난 것은 언급한 바와 같이 대상환자에 류마티스성 질환자가 다수를 차지하였기 때문으로 생각되며 이를 일반적인 결과 로 받아들이기는 어렵다고 판단된다.
RA 등 자가면역질환은 주로 P-ANCA 양성이고 표적 항원이 MPO, PR3 이외의 다양한 여러 종류로 밝혀져 특정항원과의 연관성이 떨어진다고 알려져
있다6-11). 저자들의 결과에서도 RA 환자 중 두 명만
이 비정형 C형으로 대부분이 P형의 형광양상을 보 였기 때문에 특정항원과의 연관성이 떨어짐을 감안 할 때 이들에 대한 항원 규명 검사가 의의가 없다고 판단되어 이에 관련한 검사는 시행하지 않았다. 대 상 환자의 특성을 고려하더라도 RA환자에서 높은 양성률을 보인 점에 주목하여 ANCA 양성 RA 환자 들을 대상으로 임상적 유용성을 조사하였다. RA 환 자 129명 모두에서 RF 검사를 시행하였고, RA의 다 른 표지자 항체인 APF 검사는 8명을 제외한 121명 에서 시행하였으며 이들에게 혈관염 소견은 없었다.
결과를 살펴보니 RA 환자 129명 중 36명이 RF 음 성으로 27.9%가 혈청음성 RA였다. 또한 RF와 APF 검사가 모두 음성인 환자도 19.8%에 이르렀다. 비록 RA 환자들을 대상으로 ANCA 검사를 조사한 것이 아니기 때문에 ANCA 음성 RA환자들과 비교하지는 못하였으나 이는 ANCA 검사가 RA의 진단에 이용 될 수 있는 가능성을 시사하고 있다. 특히 혈청음성 RA의 진단에 도움을 줄 수 있으며 APF 검사도 음 성인 혈청음성 RA환자의 진단에 더욱 유용한 검사 로 이용될 수 있을 것이다. 이러한 결과는 ANCA와 RA의 연관성에 관한 이전 보고들과 부합하는 소견 으로서 Bosch 등12)은 P-ANCA 양성인 환자의 경우 RA 가능성을 주목해야 한다고 하였고, Mustila 등13) 은 조기 RA환자에서 P-ANCA가 RA의 진단표지자로 연관성이 있으며 관절 파괴의 진행을 예측할 수 있 는 조기 예견자가 된다고 하여 RA의 조기 표지자로
서의 가능성을 제시하였다. 저자들의 결과에서 다수 의 혈청음성 RA환자에서 P-ANCA가 양성인 점으로 보아 이러한 조기 표지자로서의 역할이 충분히 기대 된다고 여겨진다. 추후에 이에 관한 연구가 더 이루 어져 RA 환자의 진단에 ANCA 검사의 임상적 유용 성에 대한 규명이 이루어진다면 류마티스성 질환자 들의 선별검사에 ANCA 검사를 추가하여 새로운 표 지자 항체로도 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 그 밖에 P-ANCA 양성인 RA 환자의 경우 질병의 활성 도가 높거나 신증(nephropathy)과 연관이 있다는 보 고도 있으나14,15) 저자들의 결과에서는 이런 뚜렷한 특징을 발견하지 못하였다.
결 론
ANCA 검사는 그동안 혈관염을 진단하는 데 통상 적으로 사용되어 왔다. 그러나 안정화된 기질을 사 용하고 형광현미경을 이용한 형광 양상의 전문적 판 독이 병행되어야만 위양성을 낮추어 ANCA 검사 본 래 목적인 혈관염을 진단하는 임상적 유용성을 높일 것으로 생각된다. 또한 국내에서는 ANCA 검사를 혈관염 연관 질환은 물론 혈관염 비연관 만성 염증 성질환의 진단에 활용할 수 있을 것으로 생각되며, 그중 류마티스 관절염(특히 혈청음성 RA)의 진단에 유용한 표지자 항체가 될 수 있을 것으로 기대되어 추후에 이에 관한 연구가 더 이루어져야 할 것으로 사료된다.
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