Vol. 12, No. 2, June, 2005
류마티스 관절염 환자에서 혈청 TRAIL 농도의 임상적 의의
인하대학교 의과대학 내과학교실, 진단검사의학교실*, 사회의학교실**
송정수․최종원*․박보형․이훈재**․박 원
= Abstract =
Influence of Serum TRAIL Concentrations on Disease Activity in RA Patients
Jung Soo Song, M.D., Jong Weon Choi, M.D.*, Bo Hyoung Park, M.D., Hun Jae Lee, M.D.**, Won Park, M.D.
Departments of Internal Medicine, Laboratory Medicine*, Social and Preventive Medicine**, Inha University College of Medicine, Incheon, Korea
Objective: TNF-α related apoptosis inducing ligand (TRAIL) is a member of TNF superfamily that promotes apoptosis by binding to the transmembrane receptors. The effects of TRAIL in patients with rhematoid arthritis (RA) are still debatable. This study was performed to evaluate the effects of TRAIL on RA by measuring serum concentration of TRAIL in patients with RA and assessing relationships between the TRAIL concentration and various clinical parameters of RA.
Methods: A total of 105 patients with RA, 34 patients with osteoarthritis (OA), and 35 age- and gender-matched healthy controls were enrolled in this study. Data from the RA patients included subject's age, duration of disease, daily steroid doses, ESR, CRP, rheumatoid factor, leukocyte count, lymphocyte count, tender joint count, swollen joint count, and serum TRAIL concentration. Serum TRAIL concentration was measured by enzyme immunoassay (EIA) method. The serum concentration of TRAIL in RA patients was compared to those of OA patients and healthy controls. Relationships of TRAIL concentration with various clinical parameters were evaluated.
Results: Serum concentration of TRAIL in patients with RA was significantly decreased compared to that in healthy controls (RA: 42.60±26.39 pg/mL, control: 57.21±19.49 pg/mL,
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＜접수일：2005년 1월 8일, 심사통과일：2005년 5월 25일＞
※통신저자：박 원
인천시 중구 신흥동 3가 7-206 인하대병원 류마티스내과
Tel：032) 890-3483, Fax：032) 882-6578, E-mail：[email protected] 이 논문은 2003년도 인하대학교의 지원에 의하여 연구되었음(INHA-30239).
서 론
류마티스 관절염은 대칭적으로 침범되는 다발성 관절염이 특징적으로 나타나는 원인불명의 만성, 염 증성 전신질환이다. 그 발병 기전은 아직 명확히 규 명되지 않았으나 바이러스나 세균으로 추정되는 정 체불명의 외부 자극에 의해 체내에서 자가면역반응 이 발생하여 시작되는 것으로 알려져 있다. 이 과정 에서 활막세포 내에 존재하는 염증세포들이 세포자 멸사(apoptosis)에 저항을 보임에 따라 이 세포들이 부적절하게 증식되어 류마티스 관절염에 특징적인 뼈와 연골의 손상이 발생한다1).
Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL)은 TNF superfamily에 속한 2형 막성 단백질로 구성된 사이토카인(cytokine)의 일종이다. TR- AIL은 정상 세포뿐 아니라 종양세포 주에서도 다양 하게 발현되고 세표표면에 존재하는 TRAIL과 수용 성 TRAIL 모두가 림프구성과 비림프구성 종양세포 주와 변형된 세포 또는 활성화된 세포와 세포 주들 의 세포자멸사를 유도한다2-4).
최근에 동물실험에서 관절염이 유발된 쥐에게 TRAIL을 투여하여 관절염이 호전된 결과를 보임5)에 따라 TRAIL이 세포자멸사 과정에 장애를 보이는 다 양한 악성 종양뿐만 아니라 류마티스 관절염이나 다 른 종류의 염증성 자가면역질환에 치료 효과를 예측 할 수 있게 되었다. 악성 종양에서 TRAIL을 치료
방법으로 사용하고자 하는 동물 실험을 비롯한 연구 는 많이 진행되고 있지만 자가면역성 관절염에 대한 연구는 많이 이루어지지 않았다. 더구나 다수의 류 마티스 관절염 환자를 대상으로 TRAIL이 질병의 활 성도에 미치는 영향에 대해서는 아직 세계적으로 보 고가 없었다. 이에 연구자들은 류마티스 관절염 환 자에서 혈청 TRAIL의 농도를 측정하고 질병의 활성 도간의 관련성을 평가하여 TRAIL의 임상적 유용성 을 알아보고자 하였다.
대상 및 방법 1. 연구 대상
2003년 11월부터 2004년 1월까지 본원 류마티스내 과를 방문한 환자 가운데 1987년에 개정된 미국류마 티스학회의 류마티스 관절염 분류 범주6)에 포함되는 환자 105명, 골관절염 환자 34명, 류마티스 관절염 환자군과 성비, 연령이 맞는 정상 대조군 35명을 대 상으로 하였다.
2. 연구 방법
연구 대상 환자들의 일반적 특성, 유병기간, 그리 고 스테로이드 투여 여부 및 양 등에 관한 정보는 의무기록을 검토하여 확인하였다. 혈액검사를 하기 위해 방문한 날 외래에서 관절 진찰을 통해 환자의 총 28개의 관절에서 압통 관절수와 종창 관절수를 측정하였다7,8). 채혈한 혈액을 이용해서 혈청 TRAIL p=0.029). Serum concentration of TRAIL in patients with OA (50.79±15.92 pg/mL) was not different from that in normal controls (p=0.115). There were no significant differences in serum TRAIL concentration between patients with RA and those with OA (p=0.360). In patients with RA, serum TRAIL concentration showed no difference between high- and normal ESR sub- groups, as well as high- and normal CRP subgroups. Serum TRAIL concentration correlated significantly with ESR (r=0.406, p＜0.001). However, other clinical parameters, such as subject's age, duration of disease, daily steroid doses, CRP, leukocyte count, lymphocyte count, tender joint count, swollen joint count revealed no significant correlation with serum TRAIL con- centration.
Conclusion: Serum concentrations of TRAIL in RA patients were significantly lower than those in healthy controls, suggesting that apoptotic ability is decreased in the patients with RA. Serum TRAIL concentration does not seem to reflect disease activity of RA.
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농도뿐 아니라 적혈구 침강속도, C 반응단백, 류마 티스인자 정량검사, 말초혈액에서의 백혈구수 및 림 프구수, 혈색소 농도 검사 등도 동시에 실시하였다.
혈청 TRAIL 농도는 ELISA kit (Human TRAIL/
TNFSF10 Immunoassay DTRL00, R&D systems, Inc.
Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 측정하였다.
3. 통계
통계분석은 윈도우용 SAS (release 8.02, SAS Inc, Cary, NC, USA)를 이용하여 시행하였다. 연속변수는 평균±표준편차(또는 범위), 범주형변수는 빈도와 백 분율로 요약하였다. 각 군간의 임상적 특성 및 검사 수치는 Student t test 또는 chi-squared test로 차이의 유의성을 검정하였으며, 혈청 TRAIL 농도와 각 변 수들의 상관관계는 피어슨 상관분석을 이용하여 평 가하였다. 유의수준은 0.05로 하였다.
결 과 1. 대상 환자의 임상적 특성
대상 류마티스 관절염 환자 105명 중 남자는 10 명, 여자는 95명이었다. 나이는 평균 49.2±12.3세였 고 유병기간은 평균 77.3±77.8개월이었다. 매일 스 테로이드 사용량은 프레드니솔론으로 평균 5.26±
2.86 mg이었다. 적혈구 침강속도는 평균 시간당 18.60
±28.51 mm, C 반응단백은 평균 1.06±1.99 mg/dL, 류마티스인자가 양성인 환자는 73명(69.5%)이었다.
혈액을 채취한 날 동시에 시행한 관절 진찰에서 압
통 관절수는 평균 4.01±6.15개였고 종창 관절수는 평균 2.79±4.92개였다(표 1).
2. 혈청 TRAIL 농도
혈청 TRAIL 농도는 류마티스 관절염 환자 105명 에서 42.60±26.39 pg/mL, 골관절염 환자 34명에서 50.79±15.92 pg/mL, 건강대조군 35명에서 57.21±
19.49 pg/mL으로 측정되었는데, 건강대조군에 비해 류마티스 관절염 환자들의 혈청 TRAIL 농도가 유의 하게(p=0.029) 낮았다. 그러나 건강대조군과 골관절 염 환자군(p=0.115), 골관절염 환자군과 류마티스 관 절염 환자군 사이(p=0.360)는 유의한 차이가 없었다 (그림 1).
3. 류마티스 관절염 환자군에서의 혈청 TRAIL 농 도와 임상 지표와의 관계
류마티스 관절염 환자군 중 적혈구 침강속도가 시 간당 20 mm 이상으로 높은 소집단 43명과 20 mm 미만으로 정상인 소집단 62명에서의 혈청 TRAIL 농 도는 각각 56.23±53.40 pg/mL와 39.46±15.61 pg/mL 로 적혈구 침강속도가 높은 소집단에서 높은 경향을 보였지만 통계적으로 유의하지는 않았다(p=0.051). C 반응단백이 0.5 mg/dL 이상으로 높은 소집단 48명과 0.5 mg/dL 미만으로 정상인 소집단 57명에서의 혈청 TRAIL 농도는 각각 45.39±34.58 pg/mL와 40.11±
Table 1. The characteristics of the patients with rheuma- toid arthritis (total number=105)
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Age (years) 49.2±12.3
Sex (male：female) 10：95 (9.5%：90.5%) Disease duration (months) 77.3±77.8 Daily prednisolone dose (mg) 5.26±2.86 Erythrocyte sedimentation rate
18.60±28.51 (mm/hour)
C-reactive protein (mg/dL) 1.06±1.99 Rheumatoid factor positive
73 (69.5%) patients
Tender joint count 4.01±6.15 Swollen joint count 2.79±4.92 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Fig. 1. Serum TRAIL concentrations of the 3 groups.
TRAIL: TNF-α related apoptosis inducing li- gand, RA: rheumatoid arthritis, OA: osteoarth- ritis.
15.90 pg/mL로 유의한 차이를 보이지 않았다(p=
0.201)(그림 2).
혈청 TRAIL 농도가 평균보다 높은 환자군 36명과 평균보다 낮은 환자군 69명을 비교하였을 때 유병기 간, 매일의 스테로이드 사용량, 적혈구 침강속도, C 반응단백, 백혈구수, 림프구수, 압통관절수, 종창관절 수 등에서 유의한 차이를 관찰할 수 없었다(표 2).
혈청 TRAIL 농도는 적혈구 침강속도와 유의한 양 의 선형관련성을 보였다(r=0.406, p＜0.001)(그림 3).
그러나 환자의 나이(r=0.088 p=0.375), 유병기간(r=
-0.035, p=0.720), 매일의 스테로이드 사용량(r=
0.064, p=0.515), C 반응단백(r=0.180, p=0.066), 백혈 구수(r=-0.055, p=0.576), 림프구수(r=-0.033, p=
0.735), 압통관절수(r=0.099, p=0.370), 종창관절수(r=
0.129, p=0.188) 등의 다른 임상지표와는 의미있는 상관관계를 보이지는 않았다.
고 찰
류마티스 관절염이 진행되는 과정의 초기 반응은 자가항원에 의해 자극된 환자의 활막에서 모세혈관 의 손상이 발생되면서 단핵구들이 혈관주위에 침투
Fig. 2. Differences of serum TRAIL concentrations with acute phase reactants. TRAIL: TNF-α related apoptosis inducing ligand, ESR: erythrocyte se- dimentation rate, CRP: C-reactive protein.
Table 2. Difference of clinical variables of patients with rheumatoid arthritis between high- and low TRAIL concentration
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High TRAIL group (n=36) Low TRAIL group (n=69) p value ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
Disease duration (months) 84.7±84.0 76.5±74.8 0.612
Daily prednisolone dose (mg) 0.92±0.28 0.90±0.30 0.767
ESR (mm/hour) 29.0±31.0 19.5±16.8 0.098
CRP (mg/dL) 1.51±2.32 0.99±1.32 0.216
Leukocyte count (×103) 7.91±2.84 8.09±2.87 0.758
Lymphocyte count (×103) 24.3±10.3 22.2±9.5 0.314
Tender joint count 4.89±6.96 3.55±5.67 0.292
Swollen joint count 3.33±5.19 2.51±4.78 0.416
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Fig. 3. Correlation between serum TRAIL concentration and ESR. TRAIL: TNF-α related apoptosis in- ducing ligand, ESR: erythrocyte sedimentation rate.
하는 것이다. 이 과정에 주로 관여하는 단핵구로는 CD4+ T세포로 류마티스 활막염 조직에서 많이 발 견된다. 이 CD4+ T세포는 대식구, B세포, 수지세 포, 활성화된 활막세포 등을 자극하여 다양한 종류 의 사이토카인과 단백분해효소를 분비하면서 얇은 활막은 점차 두꺼워지고 조직의 손상과 만성 염증을 일으킨다9). 여기에 관여하는 주요 염증유발성 사이 토카인으로는 종양괴사인자 알파 (TNF-α), 인터루킨-1 (IL-1)과 인터루킨-6 (IL-6)이 있고 또 다른 여러 사 이토카인들이 염증 반응에 직접 또는 간접적으로 간 여할 것으로 생각한다. 이들의 영향에 의해 활막으 로 림프구와 대식구의 침투하고 단핵구의 증식과 활 막 섬유아세포의 증식이 일어난다. 증식된 활막에 존재하는 대식세포와 섬유아세포가 부적절하게 잘 죽지 않으면서 류마티스 관절염에서 특징적으로 나 타나는 연골과 뼈의 손상이 발생한다1). 이렇게 활막 에 존재하는 림프구, 대식세포, 섬유아세포가 세포자 멸사에 저항을 보이는 것이 이 질병의 병태생리에 중요한 역할을 한다10).
TRAIL은 태아의 신장, 간, 폐뿐만 아니라 성인의 대장, 심장, 신장, 난소, 말초혈액 림프구, 태반, 전립 선, 골격근, 소장, 비장, 흉선 등에서 발현된다2,3). TRAIL은 세포자멸사를 일으키는 Fas ligand와 구조 적, 기능적으로 많은 유사점을 가지고 있어 악성종 양을 일으키는 일부 세포에서 세포자멸사를 유도하 지만2,4) Fas ligand와는 달리 정상 세포에서는 이러한 현상을 유도하지 않는다4,11-13). TRAIL의 역할은 그들 이 결합하는 5가지의 다른 수용체에 따라 달라진다14). 세포자멸사를 유도하는 효과는 여러 다양한 조직에 서 발현되는 TRAIL 수용체 1 (TRAIL R1 [DR4])과 TRAIL 수용체 2 (TRAIL R2 [DR5])와 결합함으로써 나타난다. 그러나 TRAIL이 또 다른 수용체인 TRAIL 수용체 3, TRAIL 수용체 4 (DcR2), osteoprotegerin 등과 결합하면 세포자멸사에 영향을 끼치지 못한다.
따라서 TRAIL R3, TRAIL R4, osteoprotegerin 등은 TRAIL에 대한 미끼수용체(decoy receptor)로 알려지 고 있고 TRAIL이 다른 수용체와 결합하여 그 효과 를 나타내는 것을 경쟁적으로 조절을 하는 것으로 보인다14). TRAIL에 의한 세포자멸사의 유도가 세포 에 따라 각각 다르게 나타나는 현상은 아마도 TRAIL 수용체와 TRAIL 미끼수용체의 표현의 균형
과 세포내 신호전달 조절 단백질의 상대적인 표현에 의한 것으로 보인다4,15).
최근에 자가면역성 관절염에서의 TRAIL의 역할에 대한 연구가 발표되기 시작하였다. 콜라겐으로 유도 된 쥐의 관절염 모델 동물실험에서 만성적으로 TR- AIL을 차단한 결과 자가면역성 관절염이 악화되었 고 반대로 관절강내 TRAIL 유전자를 주입한 결과 관절염이 호전된 결과를 관찰하여 TRAIL이 자가면 역성 염증을 억제하는 기능을 관찰할 수 있었다5). 자가면역성 관절염 실험모델의 토끼에게서는 비후된 활막에 TRAIL을 투여한 결과 활막의 세포자멸사가 유도되고, 백혈구의 침투가 감소되며 연골에서 새로 운 기질의 합성이 촉진되는 결과가 관찰되었다16). 또한 류마티스 활막에서 TRAIL 수용체 2의 발현이 증가되어 이에 대한 항체를 투여하여 세포자멸사를 유도했다는 보고17)를 하여 TRAIL 수용체의 중요성 을 강조한 연구도 발표되어 TRAIL이 류마티스 관절 염의 병인과 치료에 중요한 역할을 할 것이라는 주 장이 많다18,19). 그러나 류마티스 관절염 환자의 활액 에서 발견된 림프구, 대식세포, 섬유아세포에서 TR- AIL 수용체 1과 TRAIL 수용체 2의 발현이 감소하 고 미끼수용체인 TRAIL 수용체 3의 발현이 증가되 어 TRAIL이 이 질병의 치료에 중요하지 않을 것이 라고 주장하는 연구20)도 있었다. 또한 류마티스 관 절염에서 TRAIL은 활막세포의 세포자멸사를 유도하 지 않고 반대로 활막세포의 증식과 관절을 파괴하는 역할을 할 것이라는 보고도 있다21). 이러한 연구들 의 결과를 볼 때 TRAIL의 류마티스 관절염에서의 역할은 아직 확실하게 규명되지 않았다고 볼 수 있 다.
따라서 저자들은 류마티스 관절염 환자의 혈청에 서 TRAIL 농도를 측정하고 동시에 질병의 활성도를 함께 측정하여 혈청 TRAIL 농도와 류마티스 관절염 과의 관계를 알아보고자 하였다. 그 결과 류마티스 관절염 환자의 혈청에서는 정상인에 비해 TRAIL 농 도가 통계적으로 유의하게(p=0.029) 감소되어 있어 류마티스 관절염의 발병과 진행에 관련이 있음을 시 사하는 것으로 생각되었다. 골관절염 환자의 혈청에 서도 TRAIL 농도가 정상인보다 감소되어 있었고 류 마티스 관절염 환자보다는 증가되어 있었으나 통계 적으로 유의하지 않았다. 비염증성 질환인 골관절염
환자의 혈청 TRAIL 농도가 염증성 질환인 류마티스 관절염 환자보다 통계적으로 유의하지는 않지만 더 높게 나온 원인에 대해서는 명확한 근거가 부족하며 앞으로 많은 연구가 필요할 것으로 생각한다.
TRAIL은 다른 사이토카인과 마찬가지로 세포 표 면에 발현되기도 하고 혈중에 수용성 형태로 나타나 기도 한다2,12). 따라서 정상인에게 측정된 혈청 TRAIL 농도인 평균 57.21±19.49 pg/mL보다 통계적 으로 유의하게 감소된 42.60±26.39 pg/mL이라는 결 과는 여러 가능성이 있는 가운데 아마도 류마티스 관절염 환자에게서 활막에 존재하는 염증세포의 세 포자멸사를 유도하는 능력이 정상인에 비해 저하되 어 있을 가능성이 간접적으로 나타났다고 볼 수 있 다.
한편 질병의 활성도를 반영하는 변수들과의 관계 를 볼 때 적혈구 침강속도가 TRAIL과 유의한 양성 상관관계를 보인 점은 그 원인에 대한 명확한 근거 는 없지만 류마티스 관절염이 활성화되었을 때 염증 에 반응하여 TRAIL이 증가된 결과가 나왔거나 반대 로 TRAIL이 증가되면서 적혈구 침강속도를 상승시 켰을 가능성을 추측할 수도 있다. 그러나 여러 다른 변수들이 유의한 상관관계를 보이지 않는 것을 보아 혈청 TRAIL이 질병의 활성도를 전반적으로 반영하 지 못하는 것으로 보인다.
이 연구에서는 다수의 류마티스 관절염 환자의 혈 청에서 TRAIL을 측정하여 정상인과 비교하여 그 농 도가 통계적으로 유의하게 감소된 것을 처음으로 발 견할 수 있었다. 그러나 TRAIL과 함께 세포자멸사 유도에 중요한 역할을 하는 TRAIL 수용체들을 함께 측정하지 못하여 TRAIL과 수용체간의 상호작용에 대한 연구를 하지 못한 것이 이 연구의 한계점이었 다. 향후에는 류마티스 관절염 환자의 혈청뿐 아니 라 활액과 활막조직에서의 TRAIL과 그 수용체들을 측정하고 비교하여 그 상호작용을 평가하는 좀 더 광범위한 후속적인 연구가 필요할 것으로 생각한다.
결 론
류마티스 관절염 환자의 혈청에서 나타나는 TRAIL 의 농도는 정상인에 비해 통계적으로 유의하게 감소 해 있었다. 이는 류마티스 관절염 환자에서 저하된
세포자멸사 능력을 반영할 수 있다. 류마티스 관절 염의 활성도를 반영하는 여러 지표와의 상관관계를 분석할 때 적혈구 침강속도와는 유의한 상관관계를 보이지만 다른 지표들과는 그렇지 않아 혈청 TRAIL 은 질병의 활성도를 반영하지 못하는 것으로 보인다.
REFERENCES
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