Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

(1)

남성의 10%, 여성의 20%가 우울증을 겪으며

¹⁾

그 중 28%는 중등도의 기능적인 장애를, 59%는 일상적인 생 활에서의 심각한 기능저하를 보인다.

²⁾

일반인들은 우 울증이 저절로 회복되는 가벼운 정신증상 정도로 잘못 알고 있는 경우가 많으나 주요우울장애 환자는 다른 어 떤 질환을 가진 환자보다도 신체, 직업, 사회적 기능이 떨어지며 자살에 의한 사망도 10~15%에 이른다.

³⁾

이 와 같이 높은 유병율과 심각한 기능장애유발로 WHO 에서는 2020년에는 주요우울장애(MDD)가 질병으로 인한 장애의 두 번째 원인이 될 것으로 예견하고 있다.

우울증의 치료법에는 약물치료, 심리치료, 전기자극 치료, 광선요법이 있는데 약물치료는 가장 빠르고 확실 한 효과를 볼 수 있는 방법이다. 심리치료는 경증~중 등도의 우울증치료에 약물치료만큼 효과가 있으며 중 증이상의 우울증에서 약물치료와 병용시 약물투여 중 단 후에도 호전이나 관해상태를 더 오래 유지시킨다.

전기자극치료는 짧은 파동의 전류를 주어 두통, 기억상 실 등의 증상을 완화하는데 임산부 우울증이나 항우울 제가 잘 듣지 않을 때 사용한다. 광선요법은 하루 1~2 시간 정도 1,500~10,000Lux의 조도로 쪼여 계절성우 울증으로 인해 나타나는 무력감을 치료한다. 또한 알코

올이나 과도한 카페인 섭취는 제한하고 신체활동량을 늘리는 등 생활습관 조절도 필요하다. 운동은 식욕을 증가시키고, 수면습관을 개선하며, 자존감을 향상시켜 치료에 도움이 된다.

⁴⁾

항우울제 선택시 과거 치료력이 있는 경우에는 효과 뿐만 아니라 부작용의 종류나 정도를 고려해야 하는데 이는 부작용이 약물복용중단의 주요요인이기 때문이 다. 또한 동반질환, 약물상호작용, 복용의 편의성, 비용 이 고려되어야 한다. 예를 들면 bupropion은 seizure 를 유발할 수 있고, venlafaxine은 혈압상승을 유발 할 수 있으므로 주의가 필요하다.

항우울제의 치료기간은 3가지 단계로 나누는데 급성 기는 증상을 최소한으로 완화시키는 단계로 6~10주 정도 걸리며 지속치료단계는 효과를 보인 약물을 유지 해서 가라앉힌 증상을 유지하거나 잔존증상을 소실시 킬 목적으로 4~9개월 정도 유지한다. 급성치료단계와 지속치료단계를 합하여 적어도 7개월은 약물요법을 유 지해야 한다. 지속치료단계에 재발이 없었다면 금단증 상을 예방하기 위해 점진적인 약물중단을 고려한다. 이 후 유지치료단계(예방요법)는 6개월 정도 더 지속하게 되는데 이는 모든 환자에게 필요한 것은 아니며 우울증

학술강좌

우울증의 약물요법

고려대학교 안암병원 약제팀

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의 기왕력, 가족력, 나이, 치료에 대한 반응 정도에 따 라 치료여부를 결정하게 된다.

⁵⁾

항우울제의 발전은 1950년대 monoamine deple- tion hypothesis을 기반으로 한 전통적인 항우울제인 MAOI(monoamine oxidase inhibitor)와 TCA(tri- cyclic antidepressants)에서 시작되어 1987년 mod- ern antidepressant로 구분되는 fluoxetine이 소개되 면서 이후 여러 SSRI(selective serotonin reuptake inhibitor)가 출시되었다. SSRI는 기존의 치료제보다 부작용이 적고 약물상호작용이나 과량복용에도 비교적 안전하여 기존치료제보다 선호되었다. 그 외에도 NDRI(norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors), SNRI(serotonin norepinephrine reup- take inhibitors), SSRE(selective serotonin reup- take enhancer) 등이 개발되어 우울증치료에 사용되 고 있다. 이번 강좌에서는 현재 우울증에 사용되고 있 거나 임상연구 중인 항우울제에 대해 알아보고자 한다.

우울증의 병태생리와 항우울제의 기전

혈압조절을 위해 reserpine을 투여 받은 환자의 15%

정도에서 우울증이 발생하였고 추후 연구를 통해 뇌시 냅스에 신경전달물질이 감소된 것으로 밝혀져 시냅스 의 serotonin(SE)이나 norepinephrine(NE)의 고갈이 우울증의 발생원인으로 생각되었는데 이것이 모노아민 고갈 가설이다. 이를 기반으로 하여 시냅스에서 신경전 달물질이 고갈되지 않도록 하는 여러 기전의 약물들이 개발되어 사용되었다(Fig.1). 그러나 이 가설로는 항우 울제 투여 후 시냅스에 빠른 속도로 5-HT, NE이 증가 하는데도 효과 발현에는 3~4주가 소요된다는 점을 설 명할 수 없었다. 이후 제기된 가설이 5-HT

^1A

receptor sensitivity hypothesis이다. Somatodendritic 5- HT

^1A

autoreceptor는 세로토닌에 의해 활성화되면 K

⁺

channel이 열려 세포막이 분극되고 serotonergic cell 의 흥분을 감소시켜 신경말단에서 SE분비를 감소시키 는 negative feedback을 담당하는데 이것이 비정상적 으로 증가되면 신경말단에서 SE분비가 감소하고 post-synapse의 5-HT receptor가 증가하여 우울증 이 발생하며 항우울제를 투여하면 post-synapse의 수용체가 하향조절 되면서 치료효과를 나타낸다는 것 이다.

우울증의 분자 및 세포가설은 스트레스와 우울증 그

Fig. 1 Targets of antidepressant action on noradrenergic and serotonergic neurons

⁵⁾

(3)

리고 항우울제의 작용기전을 신경세포의 가소성(neu- roplasticity)으로 설명하려는 이론이다. 스트레스는 주요우울장애(MDD)를 악화시키는 주요인이기도 한데 스트레스가 생기면 HPA axis를 활성화하여 cortisol 을 과다 분비하게 되고 우울증 환자에서는 negative feedback이 작용하지 않아 과도해진 corticosteroid 로 인해 BDNF(brain derived neurotropic factor)가 감소하고 해마의 신경세포 위축이 일어나는데 항우울 제를 투여하면 post-synapse receptor의 하향조절이 일어나고 이는 세포 내 cyclic-AMP의 증가를 일으키 며 여러 단계를 거쳐 신경영양인자인 BDNF를 합성하 게 된다(Fig. 2). BDNF는 위축된 해마의 신경세포를 회복시켜 항우울작용을 나타내는 것으로 생각된다. 뿐 만 아니라 우울증 환자는 실제로 정상인에 비해 BDNF 의 혈중 농도가 더 낮으며 항우울제 투여로 BDNF가 증가하는 것으로 알려져 있다.

⁶⁾

1. 전통적인 항우울제

전통적인 항우울제로는 TCA(tricyclic antidepres- sants)와 MAOI(monoamine oxidase inhibitor)가

있다. TCA약물은 SE, NE의 재흡수를 억제하나 단백 결합률이 높고 지용성으로 BBB(blood brain barrier) 을 통과하며 histaminergic H

¹

, muscarinic, α

¹

- adrenergic effect로 인한 부작용 때문에 복약순응도 가 낮아 근래에는 우울증의 1차 치료제로는 사용되지 않는다(Table 1). 최근 연구에서는 TCA를 지속적으로 투여하면 BDNF를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 부작 용은 항콜린작용, 진정, 기립성 저혈압, 심독성이 있으 며 대체로 2급아민보다는 3급아민에서 그 정도가 심하 다(Table 2).

MAOI(monoamine oxidase inhibitor)는 신경전달 Fig. 2 Signaling pathways regulated by chronic antidepressant treatments

⁷⁾

Table 1. Tertiary and secondary amine tricyclic

antidepressants

(4)

물질의 분해를 억제하여 항우울작용을 나타내며 비전 형적인 우울증에 사용된다. Monoamine oxidase (MAO)는 NE, tyramine, SE 분해효소인 MAO-A와 dopamine 분해효소인 MAO-B, 두 가지 isoform이 있으며 MAOI는 비선택적인 phenelzine, tranyl- cypromine, RIMA(reversible inhibitor of MAO-A) 인 moclobemide, MAO-B 억제제인 selegiline이 있 다. RIMA는 MAO-A와의 친화도가 약해 엄격한 MAOI diet가 필요하지는 않다. Emsam

^�

은 selegi- line의 경피제제로 6, 9, 12 mg/24hr이 있으며 6 mg 패치는 MAOI diet가 필요하지는 않으나 9 mg 이상 투여할 때는 식이제한이 필요하다. MAOI는 pseu- doephedrine과 병용시 혈압상승을 유발하고 SSRI, meperidine, methadone, tramadol과 병용시 세로 토닌 증후군을 일으킬 수 있으므로 주의한다. 특히 SSRI에서 MAOI로 바꾸거나 그 반대의 경우에는 세로 토닌 증후군 예방을 위해 반드시 2주 이상 간격(flu- oxetine 5~6주 이상)이 필요하다. 부작용으로 기립성 저혈압은 tranylcypromine 보다 phenelzine 투여시 호발하며 증상이 심하면 감량하거나 triiodothyro- nine, fludrocortisone을 투여한다. 성기능장애는 시 간이 지나도 회복되지 않으면 bethanechol을 투여한 다. 체중증가가 나타나므로 탄수화물이나 지방섭취에 주의하도록 교육이 필요하다. 또한 hypertensive cri- sis(cheese reaction, cheese-wine reaction)예방을 위해 tyramine 함유음식- 훈제된 고기, 생선, 치즈, 김치, 된장 섭취를 주의해야 한다. Tyramine은 단백 질의 분해산물로서 구조적으로 NE과 비슷하고 소장과 간에서 분해되는데 MAOI 복용중에는 다량의 tyra-

mine이 장내흡수되어 혈중농도가 높아지면서 NE양 효과를 나타내어 과도한 혈압상승(수축기 혈압 55 mmHg 이상 상승)을 유발한다. 증상은 맥박상승, 심계 항진, 두통, 오심, 구토이며 드물게 두개내 출혈, 심부 전을 나타내어 심하면 사망에 이를 수도 있으므로 비가 역적 MAOI 복용 중지 후 3~4주까지도 tyramine이 많은 음식은 주의하도록 해야 한다.

2. SSRI(Selective serotonin reuptake inhibitors)

시냅스간의 신호전달을 위해 pre-synapse에서 유리 된 세로토닌은 serotonin reuptake transporter (SERT)를 통해 재흡수되는데 SSRI는 이를 억제하고 pre-synapse의 negative feedback을 일으키는 5- HT

^1A

autoreceptor도 탈감작시켜 시냅스상에 세로토 닌의 양을 늘려 우울증을 치료하며, 그 종류 및 특징은 다음과 같다(Table 3). SSRI간에는 효과는 비슷하나 서로 다른 부작용 양상을 나타내므로 환자의 동반질환 이나 증상을 고려하여 약물을 선택한다. 한가지 SSRI 에 효과가 없을 때도 다른 SSRI에는 반응이 있음이 순 차적인 우울증의 치료 대안 연구인 Sequenced treat- ment alternative to relieve depression (STAR*D) 연구에서 입증되었다. 2011년 FDA에서 승인된 vila- zodone은 강력한 SSRI이면서 항불안효과를 나타내는 5HT

^1A

partial agonist이다. 부작용으로는 설사, 메스 꺼움, 구토, 구강건조가 있으며 성기능장애 발생률은 위약과 비슷하다.

대개의 SSRI는 불면을 유발하므로 아침에 복용하도

록 하며 paroxetine은 불면 또는 진정작용이 나타날

Table 2. Side effect of tricyclic antidepressant

⁸⁾

(5)

수 있다. 또 오심, 설사는 1주 정도 지나면 대부분 호전 된다. 성기능장애 - 특히 paroxetine-가 나타나면 일 단 관찰하면서 지켜보다가 회복되지 않으면, bupro- pion을 추가하거나 투여중인 항우울제를 감량하고, sildenafil, cyproheptadine의 투여를 고려해 볼 수 있다. 또 SSRI는 NSAIDs와 병용할 때 소화기계에 출 혈을 일으킬 수 있으므로 주의가 필요하다. 체중증가는 paroxetine, fluoxetine, sertraline 순으로 나타난다 (Table 4).

세로토닌의 과도한 활성화에 의해 나타나는 세로토 닌 증후군은 MAOI와 tryptophan, meperidine,

SNRI, SSRI 등을 병용 투여하거나 휴약기없이 연이어 사용할 때 자주 나타난다. 증상은 혼동, 경조증(hypo- mania), 흥분(restlessness), 간대성 근경련 등이 있으 며 경증~중등도의 경우에는 투약을 중단만 하여도 24

~48시간 이내에 호전되며 필요시 cooling blanket, respiratory assistance를 하고 증상이 심하면 cyproheptadine, propranolol를 사용하거나, 경련이 있는 경우에는 clonazepam등 대증요법을 고려한다.

약물투여를 갑자기 중단했을 때 나타나는 금단증상은 table 5에 서술하였다.

Table 3. Current first-line antidepressants(SSRI)

⁹⁾

GAD: Generalized anxiety disorder; MDD: Major depressive disorder;

OCD: Obsessive-compulsive disorder; PMDD: Premenstrual dysphoric disorder;

PTSD: Post-traumatic stress disorder; SAD: Seasonal affective disorder

(6)

3. SNRI(Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors)

SNRI는 시냅스에서 세로토닌과 노르에피네프린의 pre-synapse로의 재흡수를 막아 항우울효과를 나타 내는 약물로서(Table 6) siginificant fatigue나 pain syndrome을 동반한 우울증 환자에서 1차 약제로 쓰이 며 SSRI에 실패한 경우에도 사용된다. Venlafaxin은 150 mg 이하에서는 세로토닌 재흡수 차단효과가 높고 150~300 mg에서는 노르에피네프린 차단효과를 나타 내며 300 mg 이상에서 도파민 차단효과를 나타낸다.

300 mg 이상 투여시 혈압상승의 위험이 높아지므로 주의가 필요하다. 현재 속효성제제와 서방형제제가 시

판되고 있으며 부작용면에서는 차이가 없으나 서방형 제제는 위장관에서 흡수가 서서히 이루어지므로 속효 성제제보다는 오심이 적다.

Desvenlafaxine은 venlafaxine의 활성대사체로서 CYP2D6에 의해 대사되지 않으며 생체이용률이 ven- lafaxin의 2배라는 것 외에는 아직 뚜렷한 이점은 보고 된 바 없다. Duloxetine은 스트레스성 요실금에도 투 여하며 녹내장을 악화시킬 수 있으므로 주의가 필요하 다. Levomilnacipran은 milnacipran의 active enantiomer로서 SNRI 중 가장 noradrenergic effect가 강한 약물이다. SNRI의 부작용에 대해서는 Table 7에 정리하였다.

Scale: 0 = none; 1+ = slight; 2+ = low; 3+ = moderate; 4+ = high; ND = inadequate data.

* Risk of QTc prolongation or torsades de pointes is also elevated with advanced age, female sex, heart disease, congenital long QT syndrome, hypokalemia or hypomagnesemia, elevated serum drug concentrations (eg, drug overdose, interacting drugs, organ fail- ure) and combination of drugs with QTc prolonging effects. Refer to topic on acquired long QT syndrome.

∙ All SSRIs and SNRIs are associated with transient nausea and gastrointestinal discomfort upon initiation or dose increase.

Δ Based upon reports of dose related QTc prolongation and arrhythmia, the maximum recommended dose of citalopram is 20 mg for patients at increased risk of elevated citalopram serum concentrations.

� Sertraline is associated with higher rates of diarrhea.

Table 4. Side effect of selective serotonin reuptake inhibitor(SSRI)

¹⁰⁾

Table 5. Withdrawal syndrome of SSRI

◈ Symptom : GI complaints, headache, dizziness, impaired concentration, flu-like syndrome, anxiety, insomnia

◈ Onset : 36 ~ 72 hr

◈ Duration : 3 ~ 7 day

◈ Incidence : paroxetine > sertraline

◈ Taper schedule

◈ Fluoxetine, bupropion : unnecessary

◈ Sertraline, venlafaxine : decreased by 25 ~ 50 mg every 1~2wks

◈ Paroxetine, citalopram : decreased by 5 ~ 10 mg every 1~2wks

(7)

IR: immediate release ER : extended release

Scale: 0 = none; 1+ = slight; 2+ = low; 3+ = moderate; 4+ = high; ND = inadequate data.

* Risk of QTc prolongation or torsades de pointes is also elevated with advanced age, female sex, heart disease, congenital long QT syndrome, hypokalemia or hypomagnesemia, elevated serum drug concentrations (eg, drug overdose, interacting drugs, organ fail- ure) and combination of drugs with QTc prolonging effects. Refer to topic on acquired long QT syndrome.

�All SSRIs and SNRIs are associated with transient nausea and gastrointestinal discomfort upon initiation or dose increase.

¥ May cause persistent dose-related increases in blood pressure (primarily diastolic) and heart rate. Monitor blood pressure regu- larly.

Table 6. Current first-line antidepressants (SNRI)

⁹⁾

Table 7. Side effect of selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor(SNRI)

¹⁰⁾

(8)

4. SSRE(Selective serotonin reuptake enhancer)

Tianeptin은 TCA와 구조적으로 비슷하나 작용면에 서는 TCA와 다르다. 세로토닌 흡수를 촉진하여 항우 울효과를 나타내어 SSRI와 병용시 cancellative effect를 보인다. Tianeptine은 스트레스에 대한 HPA-axis의 반응을 줄여서 스트레스에 의한 행동장 애 및 뇌의 형태학적 변형을 억제하여 항우울효과를 나 타내며 불안장애을 동반한 우울증에도 효과가 있다. 부 작용으로 구강건조, 변비, 어지러움, 기립성저혈압, 불 면, 악몽이 있지만 amitriptyline보다 상대적으로 진 정, 항콜린작용, 심혈관계부작용 발생률이 낮아 노인이 나 알코올금단증상에 의한 우울증치료에 선호된다.

¹¹⁾

또 이 약은 초회 통과효과가 없고 체내분포가 제한적이 며 체내에서 빨리 소실되는데 이로 인해, 용량을 변경 해야 하거나 다른 약으로 바꿔야 할 때, 약물상호작용 이 적은 점에 있어서 유리하다. 최근에는 해마에서 스 트레스에 의한 dendritic atrophy를 억제하고 신경재 생을 개선시키고 apoptosis를 줄이는 등 뇌의 구조적, 세포학적 변이를 예방하고 회복시키는 한편 gluta- matergic neurotransmission을 억제하는 것으로 밝 혀졌다.

¹²⁾

5. SARI(ST-2 antagonist and reuptake inhibitor)

Trazodone은 SERT(serotonine transporter)억제 제로 작용하여 항우울효과를 나타내며 5-HT

^2A

, 5- HT

^2C

, histamine H

¹

과 α -adrenergic receptor antagonist로 작용하여 항불안작용을 나타낸다. 서방 형제제와 위약비교 임상에서 trazodone은 관해율이나 반응률에 있어서는 차이를 입증하지 못했으나 수면, 증 상완화에서는 효과를 보였으며 성기능 장애 유발도 다 른 항우울제보다 적다. 부작용은 졸음, 진정 작용이 있 으며 ondansetron등 5-HT

³

antagonist, gati- floxacin, levofloxacin, fluconazole과 병용시 QT interval prolongation을 일으킬 수 있으므로 주의한 다. 또 하나의 SARI제제인 nefazodone은 치명적인 간독성 때문에 현재 판매 중단되었다.

6. NDRI(Norepinephrine-dopamine reuptake

inhibitor)

Bupropion은 DA(Dopamine)를, 대사체는 NE의 재 흡수를 억제하며 serotonine receptor에 대한 작용은 적은 약물로 비전형적인 우울증이나 금연치료에 사용 하며 1차 치료에 대한 반응이 떨어질 때 SSRI와 병용 투여시 항우울효과가 상승한다. 현재 속효성제제(1일 3회 투여), 지속형제제(1일 2회 투여), XR제제 (extended/modified release, 1일 1회 투여)가 시판 중이다. 부작용으로 seizure가 발생하는데 특히 기왕 력이 있거나, 1회 150 mg, 1일 450 mg (서방형은 1일 400 mg)이상 사용시 또는 빠르게 증량 할 때 발생위험 이 커진다.

¹³⁾

그 외의 부작용으로 불면, 불안, 두통 등이 있다. 장점은 성기능장애가 없고 체중감소를 유발하는 데 특히 체중감소는 위약군과 비교하여 6~12개월 후 유의하게 나타났으나 sibutramine, orlistat와 비교연 구는 아직 없다.

¹⁴⁾

7. NaSSA(Noradrenergic and specific seroton- ergic antidepressant)

Mirtazapine은 α

²

receptor antagonist면서 sero- tonine isoform - 5HT

^2A

, 5HT

³

, 5HT

^2C

의 receptor blocker로 작용한다. 상용량은 15~45 mg이며 저용량 은 진정효과, 반면 고용량은 불면을 유발하며 변비, 식 욕증가 등의 부작용이 있지만 성기능장애를 일으키지 않는다. 첫 2주이내에 최대효과를 발현하므로 자살 위 험이 있는 등 빠른 증상호전이 필요한 환자에게 선호된 다.

¹⁵⁾

8. MT(melatonin)

¹

and MT

²

receptor agonist

수면장애는 우울증 환자의 90%가 호소하며 우울증

의 전구증상이기도 하다. MDD 환자는 melatonin 분

비리듬이 달라져 일주기리듬(circadian rhythm)장애

가 생겨 REM 수면 감소, 수면효율 저하, 조기기상 등

이 나타나며 항우울제를 투여하면 수면의 질이 향상되

기는 하지만 오히려 치료제 때문에 불면, 수면장애를

겪기도 한다. Melatonin수용체는 MT

¹

, MT

²

가 있으며

MT

¹

수용체가 활성화되면 직접적으로 시교차상핵

(9)

(suprachiasmatic, nucleus, SCN) 신경의 흥분을 억 제하여 수면을 촉진하며 MT

²

는 위상변이와 일주기리 듬의 전환에 관여한다. Agomelatine은 melatonin의 naphthalene analog로서 MT

¹

, MT

²

에 선택적으로 작 용하여 수면을 촉진하고 일주기리듬을 정상화시켜 항 우울 효과를 나타낸다.

¹⁶⁾

25~50 mg 투여시 첫 2주만 에 빠른 효과를 나타내며 HT, DA, muscarine, his- tamine receptor에 작용하지 않아 졸림, 체중증가, 변 비, 성기능장애 등의 부작용이나 금단증상이 없다.

9. 새로운 항우울제

⁹⁾

① Monoamine neurotransmission

세로토닌 재흡수 차단과 autoreceptor 억제작용을 결합시킨 약물 또는 도파민이나 멜라토닌까지 target spectrum을 넓힌 약물이 연구 중이다. Post synaptic 5-HT

^1A

agonist인 gepirone ER은 항불안제로 연구 되어 오다가 최근에 위약과의 비교연구에서 MDD에 대한 효과를 입증하였으나 현재 3상 임상시험에서 고 착상태에 빠져 향후 전망이 불투명한 상태이다.

Presynaptic 5-HT

^1A

, 5-HT

^1D

autoreceptor antag- onist인 robalzotan, sunepitron은 세로토닌 신경원 의 즉각적인 탈억제로 인해 빠른 효과를 기대할 수 있 는 약물이다. Serotonin modulator and stimulator 인 vortioxetine(Lu-AA21004)은 SSRI이면서 5- HT

^1A

/5-HT

^1B

partial / near-full agonist이고 5- HT

^3A

, 5-HT

⁷

receptor antagonist로서 5~10 mg 투 여와 위약, venlafaxine 225 mg를 투여한 비교임상 시험에서 위약에 비해 유의성 있게 유효한 것으로 보고 되었고 부작용은 오심, 졸림이며 venlafaxine에 비해 성기능장애가 적다. NRI(norepinephrine reup take inhibitor)인 tomoxetine은 ADHD 치료제로서 MDD 에도 효과가 있으며 edivoxetine 역시 ADHD 치료제 로 개발하다가 MDD에도 효과가 있어 위약과의 비교 임상시험결과 반응률과 관해율에서 유의하게 효과를 보였으며 부작용으로는 혈압상승(3~4 mmHg)과 맥박 상승이 있다.

② Cholinergic neurotransmission

Acetylcholine receptor에는 nicotinic receptor와

muscarinic receptor가 있다. Nicotin 전달체계와 정 서와의 관계는 다소 복잡한데 MDD 환자는 흡연을 많 이 하고 금연은 우울증을 악화시키는 원인이 될 수 있 으나 동시에 nicotinic antagonist는 항우울작용이 있 음이 입증되었다. 이는 long-term nicotinic ago- nism 때문에 nicotinic receptor에 탈감작이 일어나 기능적으로 길항작용을 한다. α

⁷

나 β

²

nicotinic recep- tor antagonist가 항우울작용을 나타낸다. TC-5214 는 mecamylamine의 S-enantiomer로서 α

⁴

, β

²

nico- tinic receptor antagonist로서 치료저항성 MDD에 SSRI나 SNRI에 추가요법으로 임상시험중이다.

③ Glutamatergic neurotransmission

흥분성 신경전달물질인 glutamate의 수용체는 NMDA, AMPA/kainite 등 이온투과성 수용체와 대사 성(metabotropic) 수용체가 있으며 이중 NMDA 수용 체가 활성화되면 신경재생이 감소되고 길항제는 스트 레스가 신경가소성에 미치는 부정적 영향을 방지한다.

이것은 NMDA receptor antagonist인 ketamine 투 여시 우울증상이 신속하게 완화되어 확인되었는데 ketamine은 정신병적 증상을 유발하여 항우울제로서 의 한계를 보였다. 또 다른 NMDA receptor antago- nist인 AZD-6765가 2상 시험 중이다. CNS에서 AMPA의 주요기능은 Mg

²⁺

를 매개로 한 NMDA receptor 억제를 완화시키는 것으로 이에 초점을 두어 AMPA potentiate(ampakaines)가 개발 중이다. 이 약제들은 BDNF 합성을 증가시켜 항우울 효과를 나타 낸다. 근위축성 측삭경화증 치료제인 riluzole은 glu- tamate의 분비억제, 재흡수 및 AMPA trafficking을 증가시켜 치료저항성 우울증 환자에게 효과를 보였다.

④ Opioid receptor

δ -Opioid receptor(DOR)는 우울증치료의 새로운

표적으로 떠오르고 있는데 DOR의 natural ligand는

leu-enkephaline, met-enkephaline이며 이 기전은

진통, 호흡억제 등과는 무관하며 항우울, 항불안작용과

DOR agonist로 AZD-2327, AZD-7268이 2상 연구

가 끝났으나 결과는 보고되지 않았다.

(10)

⑤ Sigma receptor

Sigma receptor는 뇌의 변연계와 신경내분비계에 고농도로 분포하며 이 수용체의 정확한 작용은 아직 밝 혀져 있지 않으나 glutamate, serotonin, cate- cholamine neurotrophic modulation에 중요한 역할 을 하여, 우울증에 관련된 것으로 예측되고 있다.

Sigma ligand인 cutamesine은 2상 연구가 끝났으며 아직 결과는 보고되지 않았다.

⑥ Neurokinin receptor

Tachychinin에는 neurokinin과 substance P가 속 한다. Substance P는 NK-1 receptor의 natural ligand인데 이들은 불안과 공포에 관련된 경로에서 발 현되기 때문에 NK-1에 대한 길항작용이나 유전자의 소실은 해마에서의 신경재생과 BDNF의 발현을 높여 우울증을 치료할 것으로 기대되었다. 그러나 NK-1 receptor antagonist인 aprepitant는 위약비교임상 에서 효과를 입증하지 못했고 orvepitant는 임상시험 중 발생한 seizure 분석을 위해 종료되었다.

⑦ CRF(corticotropin-releasing factor) receptor CRF와 수용체인 CRF-1은 주로 편도체, 해마, 뇌실 주변 회백질, monoaminergic system, 섬엽(insula) 등에 분포하며 부신피질자극호르몬(ACTH)의 생성과 유리를 증가시키고 HPA axis의 스트레스에 대한 신경 내분비반응에 중요한 역할을 한다. 우울증 환자는 CRF-1 기전의 만성적인 활성화로 인해 하향조절 되어 있고 CRF-1 antagonist의 투여는 HPA axis의 장애 를 회복시킬 수 있다. 연구 중인 약물로는 verucer- font, SSR-125543A가 2상 연구를 완료하였고 결과 는 보고되지 않았다.

⑧ Miscellaneous and uncharacterized mechanism MDD 증상완화를 위해 면역체계를 조절하기 위한 두 가지 기전이 연구 중이다. Cimicoxib는 COX-2 inhibitor로서 우울증 환자에게 증가되어 있을 것으로 생각되는 프로스타그란딘을 감소시키는 것으로 MDD 에 2상 연구중이다. Losmapimod는 p38 MAP(mito- gen-activated protein) kinase inhibitor로서 proinflammatory cytokines 농도를 감소시켜 우울

증 치료효과를 기대하는 것으로 역시 2상 연구중이다.

또 기전이 밝혀져 있지는 않으나 항전간제인 JNJ- 26489112도 임상시험 중에 있다.

환자들이 항우울제 복용을 첫 한 달 사이에 중단하는 경우가 42%, 3개월 이내에 중단하는 경우도 72%에 이 른다.

¹⁷⁾

낮은 순응도의 원인으로는 예상외의 부작용이 나 증상의 호전, 필요할 때만 복용하면 된다 라는 잘못 된 인식 등이 있으므로 환자에게 다음과 같은 교육

¹⁸⁾

을 한다.

�필요할 때만 복용하는 것이 아니라 정해진 스케줄대 로 복용한다.

� 증상이 호전되려면 2~3주 정도 시간이 소요된다.

�복용초기 부작용 예를 들면 두통, 위장장애 등은 1주 일 정도 지나면 소실되며 호전 되지 않는 경우 의사 와 상의한다.

�증상이 호전되어도 재발방지를 위해 6~12개월 정도 치료하는 것은 중요하다.

�항우울제는 중독되지 않는다.

�항우울제를 복용하는 동안 음주를 피한다.

�의사와 상의없이 약물을 중단하지 않는다.

기대하는 치료효과를 얻으려면 적절한 치료제의 선 택만큼이나 복약순응도가 중요하므로 환자가 복용을 중단하지 않도록 적절한 복약지도가 반드시 필요할 것 으로 생각된다.

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1. B) 2. C) 3. D) 4. A)

회지 30권 5호 표지의 기재오류 정정 안내

지난 2013년 11월 초에 발송된, 회지 30권 5호 [특집Ⅰ- 2013 대구ㆍ경북지부 춘계학술세미나]의 표지 제목이‘통증 치료의 최신지견’으로 기재되 었어야 하나, ‘보건의료의 패러다임 전환에 따른 보건의료분야의 전문화와 전문약사제도 정책방향’으로 잘못 기재되었습니다. 양해 부탁드립니다.