J o u r n a l o f R h e u m a t i c D i s e a s e s V o l . 2 0 , N o . 3 , J u n e 2 0 1 3
http://dx.doi.org/10.4078/jrd.2013.20.3.198 □ Case Report □
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＜Received：May 10, 2012, Revised (1st: June 26, 2012, 2nd: July 9, 2012, 3rd: July 12, 2012), Accepted：July 13, 2012＞
Corresponding to：June-Hyuk Lee, Division of Respiratory-Allergy Medicine, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Bucheon Hospital, 170, Jomaru-ro, Wonmi-gu, Bucheon 420-767, Korea. E-mail：[email protected] pISSN: 2093-940X, eISSN: 2233-4718
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폐암 환자에서 Docetaxel 항암 요법 치료 후 발생한 피부경화증 1예
남재형1ㆍ문종주1ㆍ이준혁1ㆍ박성우1ㆍ장안수1ㆍ김도진1ㆍ전찬홍2ㆍ고은석3
순천향대학교 의과대학 내과학교실 호흡기-알레르기내과1,
순천향대학교 의과대학 내과학교실 류마티스내과2, 순천향대학교 의과대학 병리학교실3
A Case of Skin Sclerosis Associated with Docetaxel Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer
Jae-Hyung Nam1, Jong-Joo Moon1, June-Hyuk Lee1, Sung-Woo Park1, An-Soo Jang1, Do-Jin Kim1, Chan Hong Jeon2, Eun-Suk Koh3
Division of Respiratory-Allergy Medicine, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Bucheon Hospital1, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Bucheon
Hospital2, Department of Pathology, Soonchunhyang University Bucheon Hospital3, Bucheon, Korea
A 64-year-old woman was diagnosed with non-small cell lung cancer. Her disease was stage 4 (T2N2M1) with squ- amous cell carcinoma. She had been treated with docetaxel and carboplatin. After a completion of 11 cycle of chemo- therapy, edema appeared on both feet and had spread rapidly up to the pretibial area without response to diuretics. Sclerotic changes and pigmentation followed but both knees and other parts of the body were spared. There was no evidence of vascular occlusions. On serologic tests,
antinuclear, anti-centromere, and anti-topoisomerase I an- tibodies were all negative. A skin biopsy revealed diffuse infiltration of lymphocytes and discretely thickened colla- gen bundles in the superficial dermis. After discontinuing docetaxel chemotherapy, she was treated with pre- dnisolone and D-penicillamine and sclerotic changes on the lower legs were improved.
Key Words. Docetaxel, Scleroderma, Lung cancer, Adverse effect
서 론
Taxene 계열의 두 항암제인 paclitaxel과 docetaxel은 현재 비소세포폐암에 대한 항암화학 요법의 1차 선택제로서 가 장 중요한 항암제들이다. 이들 항암제를 platinum 계열의 항암제와 함께 복합요법으로 사용함으로써 비소세포폐암 환자들의 부분 관해와 생존율 향상이 있어 왔다. Taxene 계열 항암제 사용 후의 부작용들은 기존 항암제들과 마찬 가지로 흔한 구역, 구토, 탈모, 다핵구 감소증, 체액 저류, 부종 등이 있다 (1,2). 그 외에 흔하지 않은 부작용으로서
피부경화증이 있다. Taxene 계 항암제에 의한 피부경화증 은 해외에서는 사용 초기부터 다수 보고 되었으나 (3-6), 국내에서는 아직 2예 밖에 보고되지 않은 부작용이다 (7,8). 저자 등은 비소세포폐암 환자에서 docetaxel과 carbo- platin 복합요법을 시행 후 발생한 피부경화증 1예를 경험 하여 보고하고자 한다.
증 례
환 자: 64세 여자
Skin Sclerosis Associated with Docetaxel Chemotherapy 199
Figure 1. Low magnification findings show mild acnthosis and superficial perivascular Inflammatory cell infiltrate (H&E, ×40).
Figure 2. Reticular dermis show thickened collagen bundles (H&E, ×200).
Figure 3. Subcutaneous collagen is pale and eosinophilic with a few lymphocytic infiltrate & endothelial swelling (H&E, ×200).
주 소: 양측 발등에 부종, 양측 정강뼈 앞부위에 피부경화
현병력: 환자는 비소세포폐암을(상피 세포암, T2N2M1, 4 기) 진단 받은 후 docetaxel (75 mg/m2)과 carboplatin (300 mg/m2) 복합 항암 화학 요법을 받았고, 항암제 투약과 관 련된 탈모와 백혈구감소증과 간헐적인 양측 발등에 부종 이 관찰 되었으나 이뇨제 투약 후 쉽게 소실되었다. 11 cy- cle 실시 1주 뒤 양측 발등에 부종이 다시 생겼고 빠른 속 도로 정강뼈 앞부위로 퍼져 양측 무릎 아래까지 번졌다.
이뇨제 투약에 반응이 없었다. 하지 혈관의 CT 검사를 실 시 한 결과 말초 혈관 폐쇄는 없었다. 1주 후 피부가 경결 화(sclerotic changes and pigmentation) 되면서 색소 침착이 관찰되었다. 무릎 상부 및 신체 다른 부위에는 병변과 같 은 변화가 보이지 않았다.
과거력: 고혈압, 당뇨, 간염, 폐결핵, 관절염, 자가면역 질 환 등의 병력은 없었다.
가족력: 특별한 가족력은 없었다.
신체 검사 소견: 내원 당시의 혈압은 110/80 mmHg, 맥박수 80회/분, 호흡수 18회/분, 체온 36.8oC이었고, 양측 발등부 터 발목까지 색소 침착과 심한 경화가 되어 있었고, 피부 경화는 양쪽 정강뼈 및 무릎까지 이어졌으나 무릎 상부에 는 없었다. 양 하지 말단부에 레이노 현상 및 수지 경화증, 수지함요반흔, 피하석회증, 모세혈관 확장증은 관찰되지 않았다.
검사실 소견: 일반 혈액 검사와 생화학 검사에서 특별한
이상은 관찰되지 않았다. 면역 혈정 검사에서 CRP 0.15 mg/dL, 류마티스인자 음성, 항핵항체는 음성, anti-cen- tromere antibody, anti-topoisomerase I antibody, 그리고 an- ti-Sm/RNP antibody는 모두 음성이었다.
방사선 소견: 하지 심부 정맥 혈관 조영 CT에서 피하 부종
은 보였으나 양측 하지 심부 정맥에 혈전이나 폐쇄는 보이 지 않았다. 단순 방사선 촬영에서 양측 폐야에 망상 결절 등의 이상 소견은 발견되지 않았고 골격계의 이상소견 또 한 보이지 않았다.
피부 조직 검사 소견: 표피에 전반적으로 림프구 침윤이 동
반된 두꺼워진 교원질 더미가 군데 군데 관찰되었다 (Figure 1∼3).
임상경과 및 치료: Docetaxel에 의한 피부 독성 반응으로 생 각하고 항암 화학 요법을 중지하였다. D-penicillamine (250 mg/d)과 prednisolone 20 mg을 서서히 감량하면서 약 10주 간 투여하였고, 피부 경화는 항암제 중단 3개월 후부터 무 릎부터 서서히 풀려 발목 쪽으로 피부가 부드러워 지면서 호전 되었으나, 발등의 경화된 피부는 현재까지도 일부 남 아있다. 항암제 부작용으로 생각되어 gemcitabine, vinor- ebine 항암요법으로 변경 뒤에 현재 6차례 치료하였다.
고 찰
Taxene 계열 항암제로 인한 피부경화증은 해외에서는 개 발 초기부터 현재까지 약 10예 정도의 보고들이 있으나 여
200 남재형 외
전히 흔한 부작용은 아니다. 국내에서는 아직까지 2예의 보고 밖에 없다 (7,8). 모두 paclitaxel에 의해 유발된 경우였 고 docetaxel에 의한 피부경화증은 국내에서는 이번 보고가 처음이다. 해외 보고들을 보면 docetaxel로 발생한 보고가 약간 더 많은 것으로 보이나, 약리적 차이인지 각각의 악성 질환에 대한 1차 선택제의 차이인지는 알 수 없다. 본 증례 는 비소세포페암 환자에서 항암치료 도중 피부경화 소견 을 보인 경우로 기존에 발생한 적이 없던 피부 병변이 항암 제 투여 후에 발생하였기 때문에 항암제에 의한 피부경화 증을 의심 하고, 현재까지 carboplatin 단독 투여 후에 피부 경화증의 발생은 보고된 적이 없었다. 원인 규명을 위하여 각각 약제를 재투약하여 확인 하는 방법이 있으나, 항암 치 료 특성상 환자의 잔존 생존을 고려하여야 하고, 피부경화 증의 호전에 시간이 오래 걸려 재투약을 통한 확인은 실시 하지 않았다. 현재까지 carboplatin 단독 투여 후에 피부경 화증 발생은 찾아보기 어렵다. 난소암으로 치료 도중 급성 신부전으로 사망한 환자의 부검에서 전신피부경화증과 출 혈성 요독 증후군을 의심되는 보고가 있었다 (9). 환자가 너무 악화된 상태라서 인과 관계를 명확히 파악하기는 어 렵지만, carboplatin에 의한 전신피부경화증의 가능성이 배 제 되지 않아 본 증례도 carboplatin에 의한 피부경화증의 가능성이 완전히 배제되지 않는다. 그러나 여러 기존 증례 들에 따라 검토 하였을 때 저자들은 carboplatin 보다는 do- cetaxel에 의한 피부경화증으로 판단하였다.
Taxene 계열의 항암제와 관련된 피부경화는 그 기능과 관련된 것으로 발생 된 것으로 여겨지고 있는데, paclitaxel 과 docetaxel은 기본적으로 같은 기능을 하여 항암화학 효 과를 나타낸다. 마이크로튜블(microtubules)들을 모아 집단 화 및 안정화 시켜 단량체로 분해(depolization) 되는 것을 막고, 그 결과 세포들의 자기 복제(replication)가 불가능하 게 만든다 (1,2). 두 taxene계 항암제들은 같은 구조와 작용 메커니즘을 가지고 있기 때문에 약리적 기능과 임상적 효 과가 유사하지만 몇몇 관점에서 차이가 있는데, docetaxel 은 튜블린의 탈중합 차단(tubulin depolymerization inhibi- tion) 작용이 paclitaxel 보다 약 2배 정도 더 강하고, 반면 paclitaxel은 docetaxel에는 없는, 단기 사용보다는 장기간 사용 할 때 더 강한 작용을 하는 효과를 보인다 (2). 이러한 차이 때문에 피부 경화의 발생 빈도에서 차이를 보이는 것 인지는 불분명하다.
Taxene계열 항암제를 사용한 후에 생긴 피부경화증이라 하여 taxene계 항암제를 항상 원인으로 지목하는 것에 유 보적인 시각도 있다. 이런 일부 유보적 견해를 보이는 학 자들은, 항암화학 요법은 대부분 taxene계 항암제 단독으 로 실행 되지 않았고 topotecan이나 platinum 계열 등의 항 암제와 복합 요법으로 사용되어 단지 공통적으로 taxene계 항암제가 사용되었다는 이유로 단순히 원인으로 지목하는 것에 의문을 제기 하였다 (5). 이들은 피부경화가 약제에 의한 것이라기 보다는 자가면역 기전에 의한 것이나 부신
생물 증후군(paraneoplastic syndrome)의 가능성을 생각하 고 있다. 대부분의 해외 증례들을 보면 많은 자가 항체를 측정하였으나 거의 모두 음성을 보였고, 양성이었던 경우 도 겨우 항핵항체(ANA)만 약양성을(또는 낮은 역가를) 보 이는 정도여서, 자가 항체 매개로 생겼다는 증거로 보기는 어렵다는 것이 사실이다. 또한 자가면역성 질환에 중요한 증상 중 하나인, 미세혈관(micorvascular) 손상에 의해 출현 하는, Raynaud 현상도 일부에서만 관찰 되었고 대부분 증 례들에서는 없었다 (5). 그런 이유에서 아직까지는 이들 증 례들에서 나타난 피부경화증은 taxene계 항암제에 의한 것 으로 받아들여지고 있다.
암으로 인해 경피증이 발생하는 가능성을 고려해 보면, 기전이 확실하지는 않으나 면역계의 불균형으로 면역감시 기능이 감소되면 암이 발생하고, 이와 함께 전반적으로 장 기나 조직의 이상이 생기면서 피부경화증이 발생할 수 있 다고 생각된다. 지금까지 알려진 대부분의 부종양 증후군 으로 나타나는 피부경화증은 전신피부경화증으로 나타났 지만 본 증례의 경우는 국소성 피부경화증의 양상으로 발 현했기 때문에 부종양 증후군에 의한 피부경화증으로 보 이지는 않는다 (6).
Taxene계 항암제에 의해 발생된 피부경화증이 생긴 부위 는 주로 손등, 손가락, 팔, 발등, 발목, 다리 등이 많았고 몸통과 목도 침범 된다. 상지나 하지에 따로 생긴 경우도 있었으나 사지 모두에서 생긴 예도 있었다. 대체로 부종이 흔히 동반되어 있었고, 피부 착색도 흔했다. taxene계 항암 제를 사용 했을 때 부종과 체액 저류는 종종 동반되기 때 문에 손등, 발등에 부종이 생긴 것이 피부경화증과 관련이 있다고 단정하기는 어렵다 (2).
Taxene계 항암제에 의한 피부경화증에 특별히 효과적인 치료 방법이나 탁월한 약제는 아직 없다. 일반적으로 전신 경화증(systemic sclerosis)의 경우에서 생기는 섬유화 과정 을 보면, 특정 원인이 자가 면역 기능을 자극하여 결체조 직 내 과도한 섬유화 물질, 특히 교원질(collagen)이 많이 축적되게 된다 (1). 따라서 항섬유화 치료제 중 일부는 주 로 교원물질 생성 억제를 하는 D-penicillamine, colchicine 등의 약제 사용을 시도하거나, TGFβ, IL-4, IL-6, interferon gamma 같은 pro-fibrotic cytokine 대한 중화항체 및 수용체 길항제가 치료에 시도되고 있다 (10).
국내에서 보고된 2예는 모두 paclitaxel 사용을 중지하고 다른 항암제를 사용하였으나 피부경화증 자체에는 특별한 치료를 하지 않았다 (7,8). 외국 증례들도 역시 taxene계 항 암제 중지, 다른 항암제를 교체 투약과 함께 부종 감소를 위해 이뇨제 투약, 피부경화증 완화를 위해서는 피리독신, 국소 스테로이드 제제, 경구 스테로이드 제제, D-penicill- amine 등을 사용하였다 (4). 항암제 중단 후에 대체로 피부 경화증이 호전되기는 하지만 완전히 사라지지는 않고 대 체로 남아있는 경우가 많았고 (5), 추가 약제를 사용한 경 우에도 일부 남는 결과를 보였다 (4). 본 증례의 경우는 do-
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cetaxel 투여 중지와 함께 prednisolone과 D-penicillamine을 투약하였다 (3,4). 발등에서 시작하여 무릎으로 퍼져 나가 던 피부 경화현상은 항암제 사용 중지 후 약 6개월 간에 걸쳐 무릎부터 서서히 풀려 발목 쪽으로 피부가 부드러워 지면서 호전 되었으나, 발등의 경화된 피부는 현재까지도 남아있다. 아직까지 taxene 계 항암제 사용 후 발생된 피부 경화증의 완벽한 치료가 없기 때문에 부종이 심하면 피부 가 경화되는지 세심히 살피고, 발견 즉시 항암제를 투여를 중지하는 것이 가장 효과적이라 생각된다.
요 약
Taxene 계열 항암제에 의한 피부경화는 그 항암제의 사 용 빈도에 비하여 흔한 부작용은 아니다. 그러나 국내에 폐암 환자와 항암치료 환자수가 계속 지속적으로 늘고 있 는 현실에서 항암제에 의한 부작용이 발생하는지 항상 세 심한 주의가 필요하겠다. 우리는 폐암 환자에서 docetaxel 투여 후 발생한 피부경화증 양상의 피부변화를 1예를 경 험 하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
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