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책임저자 : 윤현조, 전북 전주시 덕진구 금암동 634-18
561-712, 전북대학교 의학전문대학원 외과학교실 Tel: 063-250-2389, Fax: 063-271-6197
E-mail: yhj0903@jbnu.ac.kr 게재승인일：2010년 2월 23일
하시모토 갑상선염이 유두상 갑상선암의 예후 인자인가?
전북대학교 의학전문대학원 외과학교실 이민주ㆍ이병길ㆍ윤현조ㆍ정성후
Is Hashimoto's Thyroiditis Associated with the Prognostic Factors of Papillary Thyroid Carcino- ma?
Min Joo Lee, M.D., Byoung Kil Lee, M.D., Hyun Jo Youn, M.D. and Sung Hoo Jung, M.D.
Purpose: In recent studies, the presence of lymphocytic in-
filtration in patients with papillary thyroid carcinoma (PTC) was reported to be associated with a favorable prognosis.The prognostic significance of Hashimoto’s thyroiditis (HT) in patients with PTC remains unclear. The aim of our study was to determine the frequency and prognostic significance of HT in patients with PTC.
Methods: From January 2005 to December 2007, 367 pa-
tients who underwent thyroid surgery for PTC were included in this study. They were divided into two groups: Group A (n=71; 19.4%) included the patients diagnosed as having PTC with HT and Group B (n=296; 80.6%) included the patients who had PTC without HT. The clinicopathologic features between Groups A and B were retrospectively re- viewed via the medical records.Results: Lymph node metastasis was less frequent in
Group A than that in Group B (25.5% versus 41.0%, re- spectively, P=0.033). However, both groups had similar clin- icopathologic features in terms of age, gender, the tumor size, multifocality, extrathyroidal invasion, the TNM stage and the AMES and MACIS scores. Also, the operative method did not differ significantly between the two groups.Conclusion: These results suggest that the presence of HT
is not associated with the prognostic factors of PTC. (Kore-an J Endocrine Surg 2010;10:29-33)
Key Words: Papillary thyroid carcinoma, Hashimoto's thyroi-
ditis, Prognostic factor중심 단어:유두상 갑상선암, 하시모토 갑상선염, 예후 인자
Department of Surgery, Chonbuk National University College of Medicine, Jeonju, Korea
서 론
하시모토 갑상선염은 1912년 Hawkin Hashimoto에 의해 처음 기술되었으며 갑상선 자가 면역 질환으로 갑상선 기 능저하증의 가장 흔한 원인 중 하나이다.(1) 하시모토 갑상 선염과 유두상 갑상선암과의 관계는 Dailey 등(2)에 의해 처 음 기술된 이후 두 질환이 동반된 경우는 여러 문헌에서 0.5∼36.4%까지 다양하게 보고 되고 있다.(3-5) Loh 등(6)과 심 등(7)은 하시모토 갑상선염 동반 시 유두상 갑상선암의 좋은 예후와 관련이 있다고 보고 하였으나 이와는 반대로 Del Rio 등(8)은 하시모토 갑상선염이 유두상 갑상선암의 예후에 영향을 미치지 않는다고 보고하는 등 유두상 갑상 선암의 예후 인자로 하시모토 갑상선염을 고려할 수 있는 지에 대해서는 아직까지 논란의 여지가 있다.
이에 본 연구는 하시모토 갑상선염이 유두상 갑상선암과 동반되는 빈도와 유두상 갑상선암에 미치는 예후 인자로서 의 중요성에 대하여 분석하였고 또한 갑상선암 환자의 수 술 전 표준 검사법인 갑상선 초음파의 하시모토 갑상선염 에 대한 진단적 정확성을 분석해 보고자 하였다.
방 법
2005년 1월부터 2007년 12월까지 수술을 시행 받고 유두 상 갑상선암으로 진단 받은 367명의 환자를 대상으로 하였 다. Group A는 수술 후 조직학적 소견 상 유두상 갑상선암 과 하시모토 갑상선염이 동반된 군으로 71명(19.4%)이었고, Group B는 하시모토 갑상선염이 동반되지 않은 군으로 296 명(80.6%)이었다. 갑상선 전절제술 미만의 수술(엽절제술, 아전절제술 등) 후 잔여 갑상선 조직에서의 재발이 아닌 경 부 림프절 전이로 완결 갑상선절제술(completion thyroi- dectomy)을 시행 받은 환자는 본 연구에서 제외하였으며 의
Group A (%) Group B (%) P value
Age (years) 23∼71 16∼87 0.520
Mean 45.7 46.7
Gender 0.384
Female 66 (93.0) 265 (89.5)
Male 5 (7.0) 31 (10.5)
Operative method 0.428
Lobectomy 24 (33.8) 91 (30.7) Sub or near total 6 (8.5) 20 (6.8) thyroidectomy
Total thyroidectomy 41 (57.7) 179 (60.5) Completion thyroidectomy 0 (0) 6 (2.0)
Lymph node dissection 0.274
Central LND* 46 (64.8) 166 (56.1) Lateral LND* 5 (7.0) 22 (7.4)
No 20 (28.2) 108 (36.5)
Size (cm) 0.231
Mean 1.03 1.19
≤1.0 45 (63.4) 164 (55.4)
1.1∼2.0 22 (31.0) 101 (34.1)
2.1∼3.0 2 (2.8) 21 (7.1)
3.1≤ 2 (2.8) 10 (3.4)
Multifocality 0.176
(−) 62 (87.3) 240 (81.1)
(＋) 9 (12.7) 56 (18.9)
Extrathyroidal invasion 0.647
(−) 63 (88.7) 268 (90.5)
(＋) 8 (11.3) 28 (9.5)
Lymph node metastasis 0.033
(−) 38 (74.5) 111 (59.0)
(＋) 13 (25.5) 77 (41.0)
TNM stage 0.128
I 43 (84.3) 139 (73.9)
II 0 (0) 8 (4.3)
III 8 (15.7) 37 (19.7)
IV 0 (0) 4 (2.1)
MACIS 0.111
Low 69 (97.2) 276 (93.2)
High 2 (2.8) 20 (6.8)
AMES 0.846
Low 63 (88.7) 265 (89.5)
High 8 (11.3) 31 (10.5)
*LND = lymph node dissection.
Table 1. Clinicopathologic characteristics 무기록 열람을 통한 후향적 연구로 두 군간의 임상병리학
적 인자들(나이, 성별, 수술 방법, 종양 크기, 다발성, 갑상선 외 침범, 림프절 전이, TNM stage, MACIS, AMES)을 비교 분석하였다. 수술 중 육안적으로 판단한 하시모토 갑상선 염의 존재 여부가 수술 방법의 선택에 영향을 주지는 않았 으며, 갑상선 전절제술 미만의 수술은 종양의 크기가 1 cm 이하인 미세 유두상 갑상선암이면서 갑상선외 침범이 없고 수술 전 시행한 영상학적 검사 상 림프절 전이 소견을 보이 지 않는 경우에 시행하였다. MACIS score는 전이 (metastasis), 나이(age at presentation), 수술의 완결성(com- pleteness of surgical resection), 침윤(invasion), 크기(size)의 항목에 각각 점수를 부여하여 총점 6점 이상을 high, 6점 미만을 low로 평가하였고 AMES score는 나이(age), 전이 (metastasis), 침범 정도(extent of the disease), 크기(size)에 점 수를 부여하여 총점 4점 이상을 high, 4점 미만을 low로 평 가하였다. 추적 관찰 중 두 군의 재발 및 사망 예를 조사하 였고 이와 함께 수술 전 시행한 갑상선 초음파의 하시모토 갑상선염에 대한 진단적 정확성을 분석하였다. 갑상선 초 음파상 갑상선이 커져있거나 내부에 경계가 불분명한 다양 한 크기의 저에코(hypoechoic) 부위가 비균질한 형태로 국 소 혹은 전반에 걸쳐 있는 경우, 또는 고에코(hyperechoic)의 섬유 격막에 의해 저에코 부위가 분리되어 보이는 경우에 하시모토 갑상선염으로 진단하였다.
통계학적 분석은 Windows용 SPSS 14.0의 independent- sample t-test와 Chi-square test를 이용하였으며, P값이 0.05미 만인 경우 통계적으로 유의한 차이가 있다고 해석하였다.
결 과
Group A의 평균 연령은 45.7세(23∼71세)였고, Group B는 46.7세(16∼87세)로 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않 았으며 두 군 간의 성별과 수술 방법에서도 의미 있는 차이 를 보이지 않았다(Table 1). Group A가 Group B에 비해 종양 의 크기가 1 cm 이하인 미세 유두상 갑상선암의 비율이 상 대적으로 높았으나 통계학적으로 의미 있는 차이는 보이지 않았으며(P=0.231), 종양의 다발성 및 갑상선외 침범도 두 군 간에 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 또한 TNM stage 와 MACIS, AMES score도 두 군 간에 의미 있는 차이를 보 이지 않았다. 경부 림프절 절제술은 Group A에서 51명 (71.8%), Group B에서는 188명(63.5%)이 시행 받았는데, 이 중 Group A에서 46명(90.2%)은 중앙 경부 림프절 절제술을 시행 받았고 5명(9.8%)은 선택적 측경부 림프절 절제술을 시행 받았으며 Group B에서는 166명(88.3%)이 중앙 경부 림프절 절제술을 시행 받았고 22명(11.7%)은 선택적 측경 부 림프절 절제술을 시행 받았다. 림프절 전이 여부를 살펴 본 결과 Group A에서 통계학적으로 의미 있게 림프절 전이 가 더 적은 빈도로 나타났다(25.5% vs. 41.0%; P=0.033). 평
균 38개월(26∼50개월)의 추적 관찰 중 6명의 환자가 재발 하였는데 재발 환자는 모두 Group B였으며 한 예는 좌엽에 1.2 cm 크기의 유두상 갑상선암으로 좌엽 절제술 및 좌측 중앙 경부 림프절 절제술을 시행 받은 후 우측 중앙 경부 림프절에 재발 소견이 보여 완결 갑상선절제술을 시행 받 았으며, 나머지 5예는 갑상선 전절제술 후 원발 부위 쪽의 측경부 림프절 전이가 발견되어 변형 근치적 경부 림프절
Hashimoto's thyroiditis
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Total
(＋) (−)
Ultrasound
(＋) 12 5 17
(−) 59 291 350
Total 71 296 367
Sensitivity = 16.9% (12/71); Specificity = 98.3% (291/296); False positive rate = 1.7% (5/296); False negative rate = 83.1% (59/71);
Diagnostic accuracy = 76.5% (303/367).
Table 2. Diagnostic efficacy for Hashimoto's thyroiditis of thyroid ultrasound
절제술을 시행 받았다. 재발 환자 수가 적어 선택 오차 (selection bias)가 있을 수 있지만 재발에 대한 두 군 간의 통계학적으로 의미 있는 차이는 보이지 않았다(P=0.867).
추적 관찰 중 두 군 모두 유두상 갑상선암에 따른 질환 관 련 사망은 없었다.
하시모토 갑상선염에 대한 갑상선 초음파의 진단적 정확 성을 분석하였을 때 민감도는 16.9%, 특이도는 98.3%이었 고 위양성률은 1.7%, 위음성률은 83.1%이었으며, 진단적 정 확도는 76.5%이었다(Table 2).
고 찰
유두상 갑상선암은 전체 갑상선암의 약 80∼90%를 차지 하고 서서히 진행되며 원격 전이가 늦게 나타나 10년 생존 율이 90% 이상으로 보고 되는 등 비교적 예후가 좋은 암으 로 흔히 결절성 과증식증(nodular hyperplasia) 또는 하시모 토 갑상선염 등의 양성 질환과도 동반되는 특징을 가지고 있다.(9)
하시모토 갑상선염은 자가 면역성 질환으로 주로 중년 여성에서 많이 발생하고 림프구의 침윤 및 섬유화로 인해 갑상선 실질의 위축을 야기하는 질환이며 염증성 갑상선 질환 중 가장 흔한 것으로 알려져 있다.(1) 또한 갑상선 종 대의 주요 원인이고 초기에는 갑상선 기능항진증을 보이다 가 시간이 경과함에 따라 기능저하증의 소견을 보이며 여 자에서 남자에 비해 10∼20배 정도 호발한다.(10) 하시모토 갑상선염 환자에서 유두상 갑상선암이 동반되 는 경우와 이 둘의 상관관계에 대해서는 아직까지 논쟁의 여지가 많다. 하시모토 갑상선염과 유두상 갑상선암이 동 반되는 경우는 0.5∼36.4%까지 다양하게 보고 되고 있으 며,(3-5) 본 연구에서도 19.4%에서 동반되어 기존의 보고와 유사한 결과를 보였다. 이렇게 서로 다른 두 질환이 동반되 는 이유로는 하시모토 갑상선염에서 자가 면역 기전에 의 한 림프구 침착의 자극이 유두상 갑상선암의 원인이라는 가설과(11) 하시모토 갑상선염과 유두상 갑상선암에서 en-
dothelin-1과 endothelin-1 mitogenic receptor가 동시에 증가된 점을 근거로 endothelin-1에 의한 발암설이 알려져 있다.(12) 또한 p63 단백질이 하시모토 갑상선염과 유두상 갑상선암 에서 동시에 증가되어 있는 것을 근거로 p63 단백질과 유두 상 갑상선암이 관련이 있다는 보고도 있다.(13) Repplinger 등(14)은 하시모토 갑상선염이 있는 환자에서 유두상 갑상 선암의 발생률이 높고 특히 여성의 경우에 이러한 경향이 높다고 보고 하였으며 이에 하시모토 갑상선염은 유두상 갑상선암의 위험 요소가 될 수 있기 때문에 하시모토 갑상 선염이 있는 여성의 경우 더욱 철저한 감시가 필요하다고 하였다.
하시모토 갑상선염은 초음파에서 갑상선이 전반적으로 커져있고 균일하지 않으며 저에코 음영의 양상으로 관찰되 고, 하시모토 갑상선염에 결절이 동반되었을 때의 초음파 는 고에코 음영의 경계가 불분명한 양상으로 보여 결절의 악성 여부 감별에 어려움을 겪는 경우가 많다. 또한 조직학 적으로 하시모토 갑상선염은 림프구가 모이면서 갑상선 여 포의 위축과 섬유화를 가져오는 단계로 진행이 되기 때문 에 병의 진행 단계와 정도에 따라서 초음파에서 관찰되는 양상도 매우 다양하다. 일부의 하시모토 갑상선염에서는 석회화가 관찰되기도 하는데 이는 장기간 병변이 지속 되 었음을 의미하기도 하고, 조 등(15)은 석회화 병소가 갑상 선암 위험도 예측에 도움을 줄 수 있다고 보고하였다. 이에 갑상선암이 하시모토 갑상선염과 동반 시 수술 전 시행하 는 초음파에서 좀 더 세밀한 관찰이 필수적으로 요구되는 데 본 연구에서 초음파의 하시모토 갑상선염에 대한 진단 적 정확성을 수술 후 조직 검사 결과와 비교 분석한 결과 민감도는 16.9%이었고 특이도는 98.3%이었으며 진단적 정 확도는 76.5%이었다. 본 연구 결과에서 알 수 있듯이 초음 파를 이용한 하시모토 갑상선염의 진단적 정확성이 낮기 때문에 갑상선 질환으로 내원하는 환자는 자가 면역 항체 등을 기본적으로 검사하여 하시모토 갑상선염이 의심되는 경우 초음파를 좀 더 세심하게 시행하여 결절의 동반 여부 를 살피는 것이 필요하겠다.
하시모토 갑상선염이 있을 경우 세침 흡인 세포 검사의 위양성률이 높아질 수 있는데 Mazzaaferri 등(16)의 보고에 의하면 세침 흡인 세포 검사 결과 전체 위양성 진단의 절반 정도가 하시모토 갑상선염 때문이라고 하였고, Yang 등(17) 은 세침 흡인 세포 검사에서 비전형 세포 양상을 보이는 환자의 26.9%, 악성 병변이 의심되었던 환자의 3.8%에서 하 시모토 갑상선염이 동반되었다고 하였다. 이와 같이 갑상 선 결절이 있는 환자에서 하시모토 갑상선염이 동반된 경 우 세침 흡인 세포 검사 결과 위양성률이 높은 이유는 세침 흡인 세포 검사에서 여포성 종양이나 허틀 세포 종양 (Hurthle cell tumor) 등 악성을 의심할 수 있는 불규칙한 세 포막이나 비전형적인 핵, 증식성 여포세포 등이 보일 수 있 으며 유두암에서 보이는 핵내 봉합체(intranuclear inclusion)
나 세포질구(cytoplasmic groove) 역시 관찰될 수 있기 때문 이다.(18) 본 연구에서 세침 흡인 세포 검사 상 미결정(inde- terminate)을 양성으로 판단하였을 때 하시모토 갑상선염의 존재 여부에 따라 갑상선암에 대한 세침 흡인 세포 검사의 정확도에 차이를 보이지는 않았지만(95.7% vs. 97.6%;
P=0.823), 세침 흡인 세포 검사 상 하시모토 갑상선염이 의 심될 경우에는 유두상 갑상선암의 동반 여부를 감별하기 위해 좀 더 세심한 주의가 필요하다고 할 수 있겠다.
본 연구에서 하시모토 갑상선염의 동반 여부와 유두상 갑상선암의 다발성과 관련하여 의미 있는 차이는 보이지 않았지만 Kurukahvecioglu 등(19)은 하시모토 갑상선염과 유두상 갑상선암이 동반하는 경우에 유두상 갑상선암의 다 발성과 잠재성 암의 가능성이 높다고 하였고 따라서 이러 한 경우 엽절제술보다는 갑상선 전절제술을 시행해야 한다 고 보고하였다. 또한 유두상 갑상선암 환자 중 하시모토 갑 상선염이 같이 존재하는 군에서 40세 이하 젊은 여성의 비 율이 높았고 종양의 크기가 더 작았으며 혈청 갑상선글로 불린(thyroglobulin) 수치가 낮았다고 보고하였는데 본 연구 에서는 나이, 성별과 종양의 크기 면에서 두 군 간의 의미 있는 차이를 보이지 않았다.
Del Rio 등(8)은 유두상 갑상선암에서 하시모토 갑상선염 이 동반된 군과 동반되지 않은 군의 종양 크기와 혈관 침윤, 갑상선 피막 침윤, 다발성, 림프절 전이 여부 등을 비교 분 석하였는데 두 군 간에 의미 있는 차이를 보이지 않아 하시 모토 갑상선염이 유두상 갑상선암의 예후에 영향을 미치지 않는다고 보고하였다. 그러나 심 등(7)은 하시모토 갑상선 염이 동반된 유두상 갑상선암에서 동반되지 않은 군에 비 해 나이, 종양 크기와 수술의 범위는 차이가 없었으나 여성 에서 더 많이 동반되고 TNM stage, MACIS, AMES score상 저 위험군의 소견을 보여 하시모토 갑상선염이 동반될 경 우 유두상 갑상선암의 예후가 더 좋을 것이라고 보고 하였 으며, Loh 등(6)은 하시모토 갑상선염이 동반될 경우 갑상 선외 침범과 림프절 전이, 원격 전이의 비율이 더 적었고 또한 재발률과 사망률도 의미 있게 낮았다고 보고하였는데 이러한 결과의 이유로는 유두상 갑상선암의 성장과 확산이 림프구에 의한 면역 작용에 의해 억제되어 더 좋은 예후를 보인다고 예측하였다. 또한 Matsubayashi 등(20)도 하시모토 갑상선염이 있을 경우 림프구의 침윤에 의해 유두상 갑상 선암의 좋은 예후와 관련이 있다고 보고하였으며 특히 갑 상선외 침범이 있거나 경부 림프절 전이가 있는 군에서 하 시모토 갑상선염이 동반되었을 때 더 재발률이 감소한다고 보고하였다. 본 연구에서는 수술 범위, 갑상선외 침범과 함 께 갑상선암의 예후를 나타내는 TNM stage, MACIS, AMES score에서는 두 군 간에 차이가 없었고, 림프절 전이에서만 의미 있는 차이가 나타났는데 일반적으로 림프절 전이 여 부는 유두상 갑상선암 환자의 생존율과는 관련이 없고 국 소 재발에 영향을 미치는 인자로 알려져 있어,(21-24) 하시
모토 갑상선염이 유두상 갑상선암의 예후에 영향을 미치는 인자로 보기는 어렵다.
본 연구의 제한점으로는 추적 관찰 기간이 짧아 대상군 의 질환 관련 사망이 없어 생존율과 이와 관련된 예후 인자 로서의 중요성을 분석하지 못하였으며 추적 관찰 중 Group B에서 6예의 재발이 있었지만 그 수가 너무 적어 통계학적 인 의미를 찾기가 어렵다는 점을 들 수 있겠다. 따라서 하시 모토 갑상선염이 유두상 갑상선암의 예후 인자로서 고려될 수 있는지에 관한 정확한 결론을 내리기 위해서는 향후 유 두상 갑상선암의 재발률과 생존율을 포함한 예후와 관련된 인자와 하시모토 갑상선염과의 연관성에 관한 추가적인 연 구가 필요하겠다.
결 론
본 연구에서 유두상 갑상선암의 하시모토 갑상선염을 동 반한 군과 동반하지 않은 군의 임상병리학적 인자들을 비 교 분석한 결과 림프절 전이 여부 외에 통계학적으로 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 따라서 하시모토 갑상선염은 유두상 갑상선암의 예후 인자와 관련이 없으며 향후 장기 적인 추적 관찰을 통한 두 군 간의 재발률 및 생존율 등의 추가적인 비교 분석 연구가 좀 더 필요할 것으로 생각한다.
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