박 선 희

ANCA-연관 혈관염에 동반되는 신장질환의 이해

경북대학교 의학전문대학원 내과학교실

박 선 희

서 론

ANCA (Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody, 항호중구 세 포질항체)-연관 혈관염이란 전신성 혈관염 중, 세동맥, 모세 혈관, 세정맥 등을 침범하며, 혈중 ANCA가 증가되는 혈관 염을 통칭한다. 주로 폐, 신장을 침범하며, 임상양상, 검사실 또는 병리소견에 따라 현미경적 다발성동맥염 (microscopic polyangitis, 이하 MPA), Wegener 육아종증(Wegener’s granulo- matosis, 이하 WG), 그리고 알레르기성 육아종성 혈관염 (Allergic granulomatous angitis 또는 Churg-Strauss syndrome, 이하 CSS) 등으로 구분되며 그 외 전신증세 없이 신장침범 만 있는, 신장 제한형 혈관염(renal-limited vasculitis)으로 나 눌 수 있다. ANCA-연관 혈관염으로 통칭되는 MPA, WG, CSS에서 신장침범이 나타나는 빈도는 각각 90%, 80%, 45%

에 이른다¹⁾. 이에 저자는 ANCA-연관 혈관염에 의한 신장침 범으로 투석을 시행한 한 증례를 소개하고, 신장 침범시의 예후 및 치료, 그리고 ANCA-연관 신장염에 의한 말기신부 전의 치료로 투석과 이식에 대해 알아보고자 한다.

증 례 심○○, M/40

주소: 객혈

현병력: 평소 간헐적인 노작성 호흡곤란이 있어오던 환자 로, 내원 1달전 전신쇠약감 및 소량의 객혈이 발생하였으나 증상이 호전되어 특별한 검사 없이 지냄.

내원 4일전부터 기침이 심해지면서 객혈이 소량씩 지속 되고 전신쇠약감과 오심이 악화되어 내원함.

과거력: 25년전 폐결핵으로 치료함.

당뇨 및 고혈압 없음 가족력: 특이소견 없음

이학적 소견: 혈압 130/70 mmHg 맥박 108/분 호흡수 20/

분 체온 36.5℃

만성병색이며 결막이 창백함. 경부 임파절은 촉지되지 않음 심음은 정상이나 폐음은 우측 폐야에 수포음이 관찰됨

복부는 특이소견 없으며 하지 부종은 없고 기타 피부병 변은 관찰되지 않음.

검사실 소견: 말초혈액검사상 혈색소치 4 g/dL, 헤마토크 릿 12%, 백혈구 8,140/µL, 혈소판 290,000/µL, 적혈구 침강속 도 121 mm/hr였다. 소변검사는 요 비중이 1.020, 요 알부민 (2+), 잠혈반응 (3+), 현미경 고배율시야에서 적혈구 20-30개, 백혈구 0-1개였다. 생화학검사에서 BUN 113.3 mg/dL, 크레 아티닌 13.3 mg/dL, 혈청 총 단백질 5.9 g/dL, 알부민 2.8 g/dL, 칼슘 8.7 mg/dL, 인 7.5 mg/dL, 요산 9.1 mg/dL, GOT 8 U/L, GPT 7 U/L, GGT 7 U/L, Na 134 mmol/L, K 6.3 mmol/L, Cl 105 mmol/L, glucose 97 mg/dL , CRP 11.8 mg/dL, Ferritin 186 ng/dL, Transferrin sat. 23.3 % 이었다. 24시간 요검사상 요단백 630 mg/day, 크레아티닌 청소율은 분당 4.4 ml이었 다. 그 외 혈청검사로 시행한 HBsAg (-), HCV(-), VDRL (-), anti-HIV (-), C3/C4 97.1/36.9 mg/dl, ASO 159 IU/mL, IgG/IgA/IgM 940/256/26mg/dL, Anti GBM Ab (-) Cryoglobulin (-), Rheumatoid factor 20 IU/L, ANA (-), ANCA: P-ANCA (4+), anti-MPO Ab 734 AAU (0-150) 이었다.

방사선 소견: 흉부 X-선 (그림 1A), CT (1B) 및 기관지 내 시경 (1C)상 미만성 폐출혈 및 좌상엽의 과거 결핵병소가 의심됨.

조직소견: 형광현미경상 IgG, IgM, IgA, C3, fibrinogen 모 두 음성. 광학현미경상(그림 2) 35개의 사구체 중 28개에서 사구체경화가 관찰되고, 8개 사구체에서 반월상(crescent) 형 성됨, 간질의 섬유화는 심하지 않으며 간질내 염증세포가 다수 침윤됨

치료 및 경과: 내원 당시 요독증상과 대사성 산증이 동반 되어 경정맥내 이중도관 삽입 후 혈액투석을 시작함.

현미경적 다발성 동맥염으로 진단되어 스테로이드 충격 요법 및 혈장교환술 시행함. 이후 객혈은 호전되었으나, 신 기능은 회복되지 않아 유지 투석요법으로 복막투석을 시작 함. 이후 복막투석 도관기능 부전으로 혈액투석 전환 후 현 재까지 혈액투석을 시행하고 있음.

Figure 1. Chest X-ray (A), Chest CT (B) and bronchoscopic findings (C) at initial presentation showing diffuse alveolar hemorrhage. Chest CT shows air bronchogram and consolidative density in right upper lobe with sparing subpleural space. Ground-glass opacity and consolidative density with peribroncheal distribution is noted in right lower lobe. Cavitary lesions in left upper lobe, probably is associated with old tuberculosis. Bronchoscopic examination shows fresh blood at carina.

Figure 2. Periodic Acid Schiff staining, ×200

Light microscopy of kidney showing crescents with infiltra- tion of interstitial inflammatory cells.

ANCA-연관 혈관염의 신장침범시의 예후

ANCA연관 혈관염의 5년 환자 생존율은 WG, MPA, CSS 에서 각각 69～91%, 45～76% 60～97%에 이른다²⁾. 생존에 영향을 미치는 인자로 진단 당시의 투석 의존도, 혈관염에 의한 조직손상정도(Vasculitis damage index, VDI), 진단시 신 기능 순서로 높은 사망위험도를 나타내었다(표 1). ANCA-연 관 혈관염에서 신장침범은 흔한 소견이며 이는 말기신부전 의 중요한 원인이다. 영국의 보고에 의하면 ANCA-연관 혈 관염은 말기신부전에 이르는 원인의 4%를 차지한다.

ANCA-연관 혈관염이 신장을 침범할 경우, 흔히 급속진 행성 사구체신염으로 발병하며 조직학적으로는 형광현미경 에서 음성을 보이는 반월상 사구체신염(pauci-immune cre- scentic glomerulonephritis)이 특징적이다. 그러나 병리학적 소견은 경한 국소성 분절성 사구체외 세포 증식에서부터 사 구체 전반에 걸친 괴사성 사구체신염 등으로 다양하게 나타

A C

B

Risk Factors Risk of death (95% CI) Level of evidence Dialysis dependence at diagnosis

VDI ≥ 1 at diagnosis

Impaired renal function at diagnosis Serum albumin level ≤ 3.0g/l at diagnosis Age >52

HR 8.2 (2.03-33.11), p=0.003 HR 5.54 (1.28-24.05), p=0.022 HR 5.10 (1.59-10.16)

HR 4.5 (1.3-16)

HR 3.4 (1.03-11.21), p=0.04

3 3 3 3 3 Modified from Mukhtyar et al (2); VDI, vasculitis damage index

Table 1. Factors affecting survival in ANCA-associated systemic vasculitis

날 수 있다. 그러나 ANCA-연관 혈관염의 각 아형에서 신장 침범의 차이나 그에 따른 예후의 차이 등을 보고한 논문은 드물다. 유럽혈관연구회(European Vasculitis Study Group, 이 하 EUVAS) 에서 시행한 CYCAZAREM과 MEPEX 연구로부 터 얻은 173예의 신조직 소견을 분석한 보고에 의하면³⁾ MPA에 의한 경우가, WG에 의한 경우보다 병리학적으로 만 성손상이 더 심하였다.

ANCA-연관 신장염의 예후에 대해 보고한 연구들은 많으 나^4-7), 이 연구들은 대상환자, 조직학적 손상의 분류방법, 치 료방법, 일차변수 등이 달라 서로 비교하기가 어렵다.

Weidner 등은 신조직검사에서 ANCA-연관 신장염이 진단된 80명 환자를 후향적으로 분석하여 WG에서 사망률이 더 높 고, Proteinase-3 (PR3)-양성 ANCA를 보인 군이 Myelo- peroxidase (MPO)-양성 ANCA를 보인 환자군에 비해 사망률 이 높다고 보고하였다⁸⁾. Booth등은 246명의 ANCA-연관 신 장염 환자를 대상으로 한 5년간의 후향적 분석에서 ANCA- 연관 신장염의 1년, 5년 환자 생존율은 각각 82%, 76% 이었 고 사망률은 나이, 말기신부전으로의 진행, 내원시 혈청 크 레아티닌, 폐혈증과 관련됨을 보고하였다⁹⁾. 또한 전체 환자 의 28%가 말기신부전으로 진행하였다⁹⁾. 그러나 이 연구들 은 후향적 분석이라는 한계가 있으며 표준화된 전향적 연구 에서 나온 결과를 살펴보겠다. EUVAS에서 치료를 표준화 하고, 신장 손상의 정도를 같은 기준으로 점수화하여 시행 한 전향적 연구 중의 하나인 CYCAZAREM연구에서 96례의 신조직 검사를 분석하여 임상적, 조직학적 예후인자를 조사 하였다¹⁰⁾. 18개월째의 사구체여과율은 기저 사구체여과율, 신조직 검사상 섬유소성 괴사 및 분절성 반월상 비율에 따 라 결정되었다. 그러나 조직학적 소견은 재발이나 사망을 예측하지는 못하였다. 또한 MEPEX연구의 심한 신장침범을 보인 100례의 환자에서 12개월째의 사구체 여과율을 예측 하는 예후인자는 나이, 정상 사구체 비율, 세관위축, 상피세 포내 세포침윤 및 기저 사구체여과율 등이었다¹¹⁾. 섬유성 반

월상은 진단시 투석시작과 관계되었으며 정상사구체 비율, 치료군 등은 12개월째의 투석과 관계가 있었다.

따라서 ANCA-연관 신장염의 예후는 신기능 및 환자의 나이와 밀접하게 관계되므로, 신장침범을 조기에 발견하여 일찍 치료를 시작하는 것이 중요하다고 하겠다.

ANCA-연관 혈관염의 신장침범시의 치료 ANCA-연관 혈관염의 초기 사망 원인은 치료와 관련된 부작용에 의한 경우가 많으므로¹²⁾, 활동성 혈관염을 조절하 면서 동시에 치료에 따른 부작용을 최소화할 수 있는 적절 한 치료가 중요하다고 하겠다. 특히 신장침범으로 사구체여 과율이 저하되고 환자가 고령인 경우, 부작용 위험이 더욱 증가할 수 있으므로 약물의 용량조절 및 세심한 추적관찰이 중요할 것으로 생각된다. 치료는 크게 진단 및 평가 단계로 시작하여, 관해 유도요법, 관해 유지요법 그리고 추적 관찰 기 등으로 나눌 수 있다.

ANCA-연관 혈관염의 치료지침으로는 유럽의 EULAR (The European League Against Rheumatism)¹³⁾, 영국의 BSR and BHPR (British Society of Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology)¹⁴⁾, 호주의 CARI (Caring for Australasians with Renal Impairment)¹⁵⁾ 지침 그리고 일본 후 생성의 혈관염 연구 그룹¹⁶⁾ 등이 제안한 지침 등이 있다. 혈 관염의 침범 정도에 따라 국소성(localized), 초기 전신성 (early systemic), 전신성(generalized), 심한(severe), 또는 불응 성(refractory) 혈관염으로 구분할 수 있다. ‘심한 혈관염’은 신장 또는 다른 주요 장기의 기능장애가 있을 때를 의미하 며, 보통 혈청 크레아티닌 500 μmol/l (5.6 mg/dl) 이상인 경 우가 이에 해당한다. 이 지침들을 근거로 치료방법을 요약 하면 아래와 같다.

1. 관해 유도요법

1) Cyclophosphamide (CYC)

Creatinine (μmol/l) Age, years

<60 60-70

>70

< 300 15 mg/kg/pulse 12.5 mg/kg/pulse

10 mg/kg/pulse

300-500 12.5 mg/kg/pulse

10 mg/kg/pulse 7.5 mg/kg/pulse Adapted from Mukhtyar et al¹³⁾

Table 2. Dose modification of pulsed cyclophosphamide for renal function and age (as used in randomized controlled trial)

신장침범을 포함한 전신성 혈관염의 경우, 경구(2 mg/

kg/day, 하루 최대용량 200 mg) 또는 정맥내 CYC와 스테로 이드 병합치료를 시행한다. EUVAS의 경우, CYC 15mg/kg 매 2주마다 3번 정맥내 투여하고, 매 3주마다 3～6 번 투여 하였다. 부작용을 줄이기 위해 환자의 나이나 신기능의 저 하에 따라 감량을 하는 것이 중요하며 용량 감소는 <표 2>

과 같다. 또 투석을 시행중인 환자의 경우는 투석을 통한 약 물 제거를 고려하여야 한다¹⁷⁾. 또한 CYC 대사체에 의한 독 성을 방지하기 위해 충분한 수분공급과 2-mercaptoethan- esulfonate sodium (Mesna) 등의 투여가 필요하며, CYC투여 이후 백혈구 감소 등의 부작용에 대한 감시가 필수적이다.

폐포자충 감염에 의한 폐렴을 예방하기 위한 예방적 Trime- thoprim/Sulfamethoxazole (800/160mg 격일복용 또는 400/80 mg 매일복용)의 투여가 필요하다.

2) Methotrexate (MTX)

치명적이지 않은 혈관염의 경우나 신장침범이 없는 경우 는, 부작용이 적은 MTX (20-25 mg/week 경구 또는 비경구) 와 Glucocorticoid 병합치료를 시행할 수 있다. 그러나 관해 유도를 위해서 CYC보다 오랜기간 복용하여야 한다.

3) 스테로이드

스테로이드는 다른 면역억제제와 함께 쓰이며 predniso- lone 1 mg/kg/day로 시작하여 한 달간 사용 후 첫 3개월에 15 mg이하로 감량한다. 관해가 오면 유지기 동안 10 mg이 하로 유지한다. 골다공증의 예방을 위해 칼슘, 비타민 D치 료를 함께 시행한다.

4) 혈장교환술

혈장교환술은 심한 신장침범(혈청 크레아티닌 500 μmol/l 또는 5.65 mg/dl)시, 경구 CYC 및 스테로이드와 함께 시행 될 경우 신 생존율을 향상시킨다¹⁸⁾. 그러나 환자 생존율을 향상시키는지 또는 신장 이외 다른 기관 침범시는 그 치료

적 효과가 확실하지 않다.

2. 관해 유지요법

관해가 유도되면 재발을 방지하기 위해 저용량의 스테로 이드와 Azathiopurine (AZA, 2 mg/kg/day) 또는 MTX (20-25 mg/kg/week), leflunomide (20-30 mg/day)를 병합할 수 있다.

최근 Mycophenolate mofetil도 관해 유도 또는 유지요법으로 사용되고 있으나 전향적 연구결과가 부족하다. 그 외 Etanercept는 관해 유도와 유지에서 표준치료와 비교시 효과 가 없는 것으로 보고되었다¹⁹⁾. 관해 유지요법을 지속하는 기 간에 관한 정설은 없으나, 적어도 18개월 (특히 WG의 경우) 까지 유지해야 재발을 줄일 수 있다. 관해 유지요법에 Trimethoprim/Sulfamethoxazole을 추가하는 것이 WG의 재발 방지에 도움이 된다²⁰⁾. ANCA의 정량적 검사가 재발을 예측 할 수 있는지는 불분명하며 이에 관한 상충되는 임상결과가 보고되므로 추적시 ANCA 농도와 함께 임상적 재발의 징후 를 함께 추적하는 것이 중요하다^21-23).

재발 또는 불응성 혈관염에 사용할 수 있는 기타 면역조 절제로는 면역글로불린(2 g/kg for 5 days)²⁴⁾, 15-Deoxyspergua- lin (0.5 mg/kg/day for six cycles)²⁵⁾, Anti-thymocyte globulin (2.5 mg/kg/day for 10 days)²⁶⁾, Infliximab (3~5 mg/kg/infusion every 1-2 month)²⁷⁾, Mycophenolate mofetil (2 g/day)²⁸⁾, Rituxi- mab (375 mg/m² BSA weekly for 4 weeks)²⁹⁾ 등이 있다.

투석과 이식 1. 투석

ANCA-연관 신장염의 치료에도 불구하고 약 20%의 환자 에서 말기신부전으로 진행하여 신대체요법이 필요하게 된 다³⁰⁾. ANCA-연관 신장염에 의해 투석을 시작한 환자의 사 망률은 비당뇨성 신질환에 의한 투석환자의 사망율과 큰 차 이가 없다³¹⁾. 또한 투석 중인 환자는 일반적으로 혈관염의

활동성이 낮아진다고 보고되나 종종 재발을 경험하기도 한 다. 그러나 투석중인 환자의 경우, 재발에 의한 증상이 투석 중 생기는 합병증과의 감별이 어려운 경우가 있어(예, 소화 기 혈관염 증상과 복막투석 환자의 복막염, 폐출혈과 혈액 투석 중인 환자의 폐부종 등) 진단이 늦어져 치명적인 경우 가 있다. Lionaki 등은 ANCA-연관 신장염에 의해 투석을 시 작한 환자를 대상으로 말기신부전으로 진행한 환자와 신기 능이 회복되어 투석을 중단한 환자, 투석 전 단계의 만성신 부전으로 진행한 환자를 비교해 보았다³²⁾. 전체 말기신부전 환자의 원인 중 ANCA연관 신염이 처음 발생한 경우가 51%, 재발한 경우가 6%, 활동성 혈관염의 소견 없이 신질환 이 서서히 진행한 경우가 43%에 이르렀다. 또한 투석중인 환자는 ANCA-연관 신장염의 재발은 적으나 감염의 위험은 2배 이상 높았다. 또 다른 연구에서는 이전의 ANCA-연관 신장염의 원인이나 투석막의 종류 등은 재발에 영향을 미치 지 않았다³³⁾.

투석 중인 환자에서 ANCA연관 혈관염이 재발한 경우의 치료는 처음 치료와 크게 다르지 않으나 감염의 위험이 높으 므로, 치료로 인한 부작용과 혈관염의 활동성을 모두 고려하 여 치료 방침을 결정하여야 한다. 투석 중인 환자를 대상으 로 한 전향적인 연구는 거의 없으므로 관해 유도 치료 이후 언제까지 유지요법을 시행해야 할지 구체적인 지침을 찾기 는 어렵다. 그러나 소규모 후향적 연구에서 스테로이드를 장 기간 투여하는 투석환자는 영양상태가 더 나쁘다고 보고되 므로 유지요법 중 이러한 부작용에 대한 감시가 요구된다.

2. 이식

ANCA-연관 신장염에서도 다른 원인질환에서와 마찬가 지로 신이식을 하는 것이 투석에 비해 환자 생존율이 높다.

그러나 성공적인 신이식을 위해서는 관해 후 언제 이식을 할지, 또한 이식 이후의 재발 위험이나 이식 후의 면역억제 제가 혈관염에 미치는 영향 등을 충분히 고려하여야 한다.

신이식 후 지속적인 면역억제제의 복용에도 불구하고 환 자당 년간(per patient per year) 0.02～0.1의 재발이 보고된다.

주로 급성신부전 또는 급성진행성 사구체신염으로 발병한 다. Nachman등의 보고에 의하면, 신이식 후 재발한 60% 의 환자는 사구체신염으로 재발하였으나, 40% 는 신장 외 증상 으로만 재발하였다³⁴⁾. 신이식 이후 재발에 영향을 미칠 수 있는 인자로는 이식 전 투석기간, 이식 당시 ANCA유무, 이 식 후 면역억제제의 종류 등이 있다.

먼저 ANCA연관 신장염에 의한 말기신부전시 이식을 위

해 어느 정도 기다려야 하는지에 관한 정확한 답은 없다. 그 러나 이식 전 투석기간이 길었던 경우와 짧았던 경우 재발 에 큰 차이가 없었던 것으로 보아³⁴⁾, 일단 관해가 왔다면 이 식을 위해 오래 기다리는 것이 재발 방지에 도움이 되지는 않는다. 두 번째 이식 전 ANCA양성이면 이식을 할 수 없는 가? 항기저막 항체질환에 의한 이식과 달리, ANCA가 양성 이라도 임상적으로 관해에 도달했다면 신이식을 시행할 수 있다. 셋째, 면역억제제는 어떤 것을 선택하는 것이 재발방 지에 도움이 되는가? 초기 보고에 따르면 cyclosporine을 포 함한 면역억제제가 azathiopurine을 포함한 약제보다 재발률 을 낮다고 하였으나³⁵⁾, 최근 연구에서는 별 차이가 없다고 보고된다. 또한 Mycophenolate mofetil (MMF)은 관해 유지에 도 사용되나, 이식 후 MMF를 사용한다고 재발을 막을 수 있는 것은 아니다. 이식 후 재발이 생긴 경우 역시 CYC와 스테로이드로 치료할 수 있다. 그러나 이식 환자에서 재발 한 경우, 세포독성이 적은 치료제의 사용으로 치료에 따른 합병증 발생을 최소화할 수 있는 임상연구가 필요할 것으로 생각된다.

요 약

ANCA-연관 혈관염에 의한 신장침범은 환자의 사망률을 높이는 주된 원인이며, 급속진행성 사구체신염으로 발병하여 조기에 치료하지 않으면 말기신부전으로 진행한다. 환자의 나이와 진단시 신기능이 예후에 중요하므로 조기에 진단하여 빨리 치료를 시작하는 것이 중요하다. 그러나 신장침범으로 사구체여과율이 감소된 경우, 치료 약제의 감량이 필요하다.

말기신부전으로 진행시 투석 또는 이식을 시행할 수 있으며, 재발 위험은 투석 전 환자군에 비해 낮으나 감염의 위험이 증가되므로 치료방침 결정에 세심한 주의가 요구된다.

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