아스피린 및 비스테로이드성 항염증제 약물 과민반응의 임상적 접근

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접수: 2018년 5월 18일, 승인: 2018년 8월 22일

연락처: 이상민, 21565, 인천시 남동구 남동대로 774번길 21 가천대학교 길병원 내과

Tel: (032) 460-2634, Fax: (032) 469-4320 E-mail: [email protected]

Correspondence to: Sang Min Lee, MD, PhD

Division of Pulmonology and Allergy, Department of Internal Medicine, Gachon University Gil Medical Center, 21 Namdong- daero 774beon-gil, Namdong-gu, Incheon 21565, Korea

Tel: +82-32-460-2634, Fax: +82-32-469-4320 E-mail: [email protected]

아스피린 및 비스테로이드성 항염증제 약물 과민반응의 임상적 접근

가천대학교 길병원 내과

강성윤ㆍ이상표ㆍ이상민

Approaches to the Diagnosis and Management of Hypersensitivity Reactions to Aspirin and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs

Sung-Yoon Kang, MD, Sang Pyo Lee, MD, PhD and Sang Min Lee, MD, PhD

Division of Pulmonology and Allergy, Department of Internal Medicine, Gachon University Gil Medical Center, Incheon, Korea

Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most widely used due to their antipyretic, an- algesic, and anti-inflammatory effects. However, both aspirin and NSAIDs cause adverse reaction with an array of symptoms from mild cutaneous and gastrointestinal irritation to life-threatening anaphylaxis. NSAIDs-induced hypersensitivity reactions may be related to immunologic and non-immunological mechanisms. Although the roles of blood and skin tests are limited, the diagnosis can be established by obtaining a careful history and physical examination. Further evaluation including in oral or bronchial provocation test may be necessary to perform under the control of a skilled physician and a well-equipped facility. Given severe NSAIDs-induced hypersensitivity reactions, avoidance of the causative NSAIDs and all cross-reactive NSAIDs is the cornerstone of management.

However, when treatment with aspirin or NSAIDs is necessary, desensitization can be performed. (JPERM

2018;10:49-53)

Key Words: Aspirin; Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; Adverse reaction; Hypersensitivity reaction; Desensiti-

zation

서 론

각종 통증과 발열은 일상생활 중에 쉽게 나타날 수 있는 증상이며 해열 진통 소염제를 투여함으로써 증상을 조절하 게 되는 경우가 있다. 아스피린을 포함한 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 의 료기관에서 많이 처방될 뿐만 아니라 일반의약품으로 약국 이나 편의점 등에서 어렵지 않게 접할 수 있다. 약제의 구입 과 접근이 어렵지 않다 보니 해열진통소염제의 사용도 매년

늘어나면서 약물 사용에 따른 약물 유해반응도 증가하는 추 세이며, 국내외 약물 유해반응을 일으키는 가장 흔한 원인 약제 중 하나로 알려져 있다.^1-4) 아스피린과 NSAIDs에 의한 약물 유해반응은 경미한 피부 및 위장관계 증상에서부터 생 명을 위협하는 아나필락시스까지 다양한 형태의 임상 양상 을 보일 수 있으므로 환자의 적절한 진단과 평가 및 그에 따른 치료와 예방이 필요하다고 볼 수 있겠다. 아스피린과 NSAIDs에 의한 약물 유해반응은 발생기전과 예측가능성에 따라 약물의 고유한 약리 작용 자체 혹은 약물 간의 상호작

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Non-selective COX (cyclooxygenase) inhibitors

Acetylsalicylic acid

Indomethacin

Diclofenac Naproxen Aceclofenac Naproxen sodium Fenoprofen Mefanamic acid Ibuprofen Oxaprozin Loxoprofen Piroxicam Ketoprofen Sulindac Etodolac Tolmetin Ketorolac

More COX-2 inhibitors Cross-reactive at high concentrations Meloxicam

Nimesulide Nabumeton Weakly selective COX-1

inhibitors

Cross-reactive at high concentrations Acetaminophen (doses ≥1,000 mg) Diflunisal

Salsalate

Choline magnesium trisalicylate Selective COX-2 inhibitor Celecoxib

Etoricoxib Lumiracoxib Parecoxib

Table 1. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs based on

COX-selectivity

용으로 발생되는 A형 반응과 약리학적 작용과 무관하게 투 여 용량에 관계 없이 환자 개인적 특성에 의해 발생되는 B 형 반응으로 분류될 수 있으며 B형 반응을 아스피린과 NSAIDs 과민반응으로 부르기도 한다.⁵⁾ 이에 본 논문은 아 스피린과 NSAIDs에 의한 약물 과민반응과 관련된 기전과 진단, 그리고 관리에 대하여 간단히 살펴보고자 한다.

본 론

1. 아스피린 및 NSAIDs 유해반응 분류와 발생기전

아스피린 및 NSAIDs에 의한 약물 유해반응 중, Type B형 반응은 약물 노출 후 반응이 나타나는 시간, 기전과 영향을 받는 신체 부위에 따라 다양한 형태로 과민반응을 일으킬 수 있다. 약물 노출 후 증상이 발생되는 시간에 따라 노출 후 대개 1-2시간 이내에서 길게는 24시간 이내에 발생되는 즉시형 반응과 투여 24시간 이후에 발생하는 지연형 반응으 로 나누며 과민반응을 일으키는 기전에 따라 비면역학적/면 역학적 기전으로 나누기도 한다.⁶⁾ 비면역학적 기전에 의한 반응은 가성 알레르기(pseudo-allergy) 혹은 특이 반응(Idio- syncrasy)으로도 명명되고 있으며 정확한 기전은 알려져 있 지 않지만 cyclooxygenase (COX) 기능억제와 관련이 있을 것으로 보인다. 즉 아스피린 및 NSAIDs는 세포막 인지질 대사에 중요한 cyclooxygenase (COX) 기능을 억제함으로써 다양한 작용을 나타내는데, 특히 정상 세포의 항상성을 유 지하는 데 관여하는 COX-1이 차단될 경우에 상대적으로 5-Lipoxyganase 활성이 증가되고 그 결과로 Cysteinyl leukotrienes 생성이 증가되어 두드러기, 혈관부종, 기관지 수 축 등 증상들을 일으키게 된다.^7,8) 이처럼 비면역학적 기전 에 의한 반응은 여러 NSAIDs에 대하여 교차반응을 보일 수 있으며, 교차반응의 정도는 COX에 대한 선택적 억제 정도 에 따라 다른데, 대부분의 NSAIDs는 COX-1에 대한 억제효 과가 큰 비선택적 COX 차단제이므로 교차반응을 보인다 (표 1).

비면역학적 기전에 의한 반응은 크게 호흡기 질환 (NSAID-exacerbated respiratory disease, NERD) 및 피부질환 (NSAID-exacerbated cutaneous disease, NECD, 혹은 NSAID- induced urticaria/angioedema, NIUA) 형태로 나타날 수 있다.

NERD는 만성 비부비동염, 비용종 및 천식을 가지고 있는 환자군에서 아스피린 및 NSAIDs 투여 시 증상이 악화되는 경우를 말하며 과거에는 비부비동염이나 비용종, 천식, 아 스피린 과민반응 세 가지가 모두 있는 경우 샘터의 세 증후 (Samter’s triad)라고 불리기도 했다.⁹⁾ 최근 메타 분석결과에 따르면 천식환자의 7%가 아스피린 과민반응을 가지고 있으 며 중증천식은 15%의 유병률을 보였다. 아울러 비용종이나 비부비동염을 가지고 있는 환자에서 아스피린 과민성의 빈

도는 9% 내외로 보고되었다.¹⁰⁾ 약제 복용 후 약 30분에서 길게는 2시간 이내 비 충혈감, 콧물, 코막힘에 이어 호흡곤 란까지 동반되는 양상을 보이며, 이외에도 얼굴 주변 홍조, 두드러기, 혈관부종, 구역/구토 및 설사 등의 증상도 같이 동반되어 나타날 수 있다. 아스피린 및 NSAIDs 투여 용량 과 COX-1에 대한 선택적 억제 효과에 비례하여 증상이 발 현될 수 있으므로 중증 천식환자이거나 비용종을 동반한 천 식환자에게서 아스피린이나 NSAIDs를 투여할 때에는 주의 를 요한다.¹¹⁾

NECD와 NIUA는 아스피린 및 NSAIDs 투여에 따른 피부 증상인 두드러기 및 혈관부종이 나타날 수 있으며 이 중에 NECD는 기존에 만성 두드러기나 혈관부종을 가지고 있는 환자의 1/3 정도에서 약제 복용 30분에서 길게는 6시간 이 내 피부 증상이 악화되어 나타나 24시간에서 48시간까지 유 지되기도 하며 경우에 따라 호흡기 증상도 동반되는 특징을 가지고 있다.¹²⁾ NIUA는 NECD와 달리 만성 두드러기나 혈 관부종이 없는 일반인에서 약제 복용 후 두드러기나 혈관부 종으로 나타날 수 있으며 약제 복용 1시간에서 6시간 이내 증상이 나타난다. 눈이나 안면부에 국한된 혈관부종으로 나 타나는 게 특징이며, 전신 두드러기가 동반되거나 두드러기 만 나타날 수도 있다. NIUA 환자의 60% 정도는 비염이나

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반응 종류 임상 양상 반응 시간 (약물 노출 이후)

동반 알레르기

질환

교차

반응성 발생 기전

NERD

(NSAID-exacerbated respiratory disease)

비염, 천식증상 즉시형 (24시간이내, 대개 1-2시간 내)

천식 비부비동염 비폴립

예 비면역학적

COX-1 inhibition

NECD

(NSAID-exacerbated cutaneous disease)

두드러기, 혈관 부종

즉시형 만성

두드러기

NIUA

(NSAID-induced urticaria/angioedema)

두드러기, 혈관 부종

즉시형

SNIUAA

(Single NSAIDs-induced urticarial/angioedema or anaphylaxis)

두드러기, 혈관 부종, 아나필락시스

즉시형 아니오 면역학적

IgE mediated

SNIDR

(Single-NSAIDs-induced delayed reaction)

피부 증상, 발열, 전신 장기 침범

지연형 (24시간 이후)

T cell mediated

NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Table 2. Classification of hypersensitivity reaction to aspirin and NSAIDs

천식을 가지고 있는 것으로 보고되고 있으며, 전체 환자의

1/3에서 만성 두드러기로 진행된다는 보고도 있다.^12,13) 면역학적 기전은 COX의 기능 억제 작용이 아니라 특정 약물이 항원으로 작용하여 아스피린 및 NSAIDs에 대한 특 이 immunoglobulin E (IgE)나 CD4+ 혹은 CD8+ T세포 반응 이 나타날 수 있으며, 이는 여러 NSAIDs에 교차반응을 보 이지 않고 특정 약물 또는 구조적으로 유사한 NSAIDs에만 반응을 보이는 특징을 가지고 있다. IgE에 의한 반응(Single NSAIDs-induced urticarial/angioedema or anaphylaxis, SNIU- AA)은 급성으로 피부 반응이나 아나필락시스 반응을 일으 킬 수 있으며 여러 NSAIDs 약제 중에 ibuprofen, diclofenac, paracetamol 및 pyrazolone계 NSAIDs가 자주 발생하는 것으 로 보고되고 있다.^14-16) T세포 활성에 따른 지연성 반응 (SNIDR, single-NSAIDs-induced delayed reaction)으로 반점구 진상 발진, 고정약진, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) 증후군, 스티븐스-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome, SJS), 독성 표피 괴사 융해(toxic epidermal necrolysis, TEN)의 중증 피부 유해반응이 나타날 수 있다.¹⁷⁾ 이외에도 아스피린 및 NSAIDs 투여 후 피부증상 과 호흡기 증상이 혼재되어 나타나는 경우나 여러 특정 NSAIDs에만 반응을 보이거나 특정 NSAIDs 투여시 호흡기 증상만 나타나는 경우도 있다(표 2).⁶⁾

2. 아스피린 및 NSAIDs 과민반응의 진단적 접근 아스피린 및 NSAIDs에 의한 과민반응을 진단하기 위해서

과거 천식, 비부비동염, 만성 두드러기 등 기저 질환 확인과 함께 약제 투여와의 시간적 인과 관계를 바탕으로 하여 약 물 복용시간, 약물 투여 후 증상 및 징후의 형태, 이전에 아 스피린을 포함한 동일한 혹은 다른 NSAIDs 약제 투여 이후 에 증상 여부 등의 자세한 병력 청취가 매우 중요하다.^5,18) 약제 투여시간에 따라 투여직후 24시간 이후에 발생되는 반 응인 경우에는 지연형 과민반응의 가능성이 높으나 투여 후 6시간 이내 증상이 나타나는 경우, 증상이 발생되는 시간만 으로 어느 형태의 과민반응인지 확인하기 어렵다. 또한 환 자가 불편감을 호소하는 신체 부위 이외에도 코, 안구, 후 두, 기도나 소화기, 순환기 증상의 여부도 확인하는 것이 필 요하다. 아울러 이전에 아스피린을 포함한 동일한 약제나 다른 NSAIDs 복용 이후에 증상이 동반되었다면 비면역학 적 기전에 의한 과민반응의 가능성이 높으며 반대로 특정 약제에 국한되어 나타나거나 다른 NSAIDs 복용에도 증상 이 없다면 면역학적 기전에 의한 과민반응의 가능성이 높다 고 추측해 볼 수 있다.⁶⁾ 이와 같이 자세한 병력 청취상에서 아스피린 및 NSAIDs 유해반응을 진단할 수 있지만 병력 청 취만으로 원인약물이 불명확한 경우에는 피부반응시험(피 부단자, 피내시험 및 피부첩포 검사)이나 specific IgE test, basophil activation test 및 lymphocyte transformation test를 시 행해 볼 수 있으나 표준화된 방법이 정립되어 있지 않으며 연구자 보고에 따라 서로 다른 결과로 인하여 아직까지는 진단적인 가치에 대한 제한점을 가지고 있다. 따라서 원인 약물을 확인하거나 투여하고자 하는 NSAIDs의 안전성을

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확인하기 위해서는 약물 유발시험을 고려해야 한다. 약물유 발시험은 일반적으로 아스피린을 사용하여 표준 검사를 시 행하지만 특정 약물에 의한 면역학적 반응인 경우에는 원인 약제만으로 검사를 진행하기도 한다. NERD 진단을 위한 비 강 유발검사, 기관지 유발검사 그리고 호흡기 증상과 호흡 기 외 증상을 모두 보기 위한 경구 유발검사로 나누어 진행 할 수 있으며 약물 유발검사는 기관지수축 및 아나필락시스 등과 같은 심한 전신반응의 위험성이 있을 수 있으므로, 많 은 경험과 적절한 시설과 장비를 갖춘 상태에서 진행해야 하며, 중증 지연형 반응인 경우 경구 유발 시험은 가급적 시 행하지 않는 것이 좋다.

3. 아스피린 및 NSAIDs 과민 반응의 치료와 예방

아스피린 및 NSAIDs 과민반응으로 진단되는 경우 원인 약제를 포함하여 교차 반응성이 높은 약제 투여는 피해야 한다. 비면역학적 기전에 의한 과민반응인 경우 COX-1 억 제효과가 있는 비선택적 COX 차단제인 대부분의 NSAIDs 사이는 교차반응을 보이므로 사용을 피해야 하며, 반면 COX-1 억제효과가 미미한 acetaminophen이나 선택적으로 COX-2 억제효과가 우세한 약제(nimesulide, meloxicam)와 선 택적 COX-2 차단제(celecoxib, etoricoxib)는 비교적 안전하게 사용해 볼 수 있겠다.^18,19) 하지만 이들 약제도 일부 환자에 서는 교차반응이 있어 투여 시 증상을 일으킬 수 있으므로 주의를 요하며, NSAIDs 치료가 필요한 경우 투여하고자 하 는 약제를 소량에서부터 치료 용량에 까지 경구 유발검사를 통하여 안전성을 확인 한 후 투약하는 것이 좋겠다. 면역학 적 기전에 의한 과민반응인 경우 원인약제나 구조가 비슷한 NSAIDs는 피해야 하며, 이외의 약제는 투여해 볼 수 있으 나 경구 유발 시험을 통하여 교차반응이 없는 것을 확인하 는 과정이 필요하다.

지속적으로 아스피린 및 NASIDs 사용이 필요한 질환(심 혈관계 및 근골격계 질환)을 가지고 있는 경우 탈감작 요법 을 시행해 볼 수 있으며, 아스피린 및 NASIDs 과민성 천식, 비부비동염 환자들 중 기존의 약물 치료에 충분히 반응하지 않고 증상 조절을 위해 빈번하게 전신 스테로이드 투여가 필요한 경우 및 반복되는 비용종이 있을 경우에도 원인 약 제에 대한 탈감작 요법을 시행함으로써 환자의 치료에 도움 이 될 수 있다.^1,20)탈감작 요법은 소량의 원인약제 투여를 통해 인체의 면역반응을 변화시켜 일시적인 면역관용을 유 도하는 과정으로 점점 약제의 용량을 늘려 결국 치료용량의 약물을 사용할 수 있게 하는 방법이다. 현재까지 비면역학 적 기전에 의한 과민반응 중 NERD인 경우 탈감작에 의한 효과가 있는 반면에 NECD 또는 NIUA 환자에서의 탈감작 요법에 대한 효과는 아직 이견이 많으며 근거가 충분하지

않다.^20,21)면역학적 기전에 의한 과민반응인 경우에는 탈감

작요법을 권장하지 않는다.²²⁾ 탈감작 요법의 효과를 유지하 기 위해서는 목표 용량을 지속적으로 복용해야 하며 중단하 게 되면 중단 2-5일 후에 과민반응이 다시 나타날 수 있 다.²³⁾

결 론

아스피린 및 NSAIDs는 약물 유해반응의 원인 약물 중 가 장 흔한 원인으로서 경증에서부터 중증에 이르기까지 신체 의 여러 다양한 모습과 다양한 기전을 통해서 나타날 수 있 다. 아스피린 및 NSAIDs에 의한 과민반응이 있을 경우 반 응 기전을 이해하고 자세하게 병력을 청취하였을 때 약물유 해 반응과 그 유형을 진단할 수 있으며, 이러한 병력 청취만 으로 진단이 애매한 경우에는 확진을 위한 약물유발시험을 시행한다. 진단 이후 반응 유형에 따라서 해당 약제의 투여 중지 혹은 감량 투여, 다른 약제로의 대체, 나아가 탈감작요 법을 통해서 치료 혹은 예방할 수 있다. 이외에도 아스피린 및 NSAIDs 과민반응에 대하여 다른 의료인과의 정보를 공 유하고, 환자 교육 및 약물 정보 카드 등의 안전장치를 제공 함으로써 약물 과민반응을 예방할 수 있다.

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